РЕЦЕПТОРНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И
advertisement
РЕЦЕПТОРНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ФАРМАКОТЕРАПИИ ГИПЕРАНДРОГЕННОЙ ПАТОЛОГИИ Проф. А. Г. Резников Член-корреспондент НАН и АМН Украины, Институт эндокринологии и обмена веществ им.В.П.Комиссаренко АМН Украины Ялта, 2006 Образование андрогенов в женском организме надпочечник 50% 25% 90% 100% ДЭА Асд ДЭА-С Т ДГТ 10% 50% 25% 50 % яичник ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ДОМЕНЫ В МОЛЕКУЛЕ РЕЦЕПТОРА АНДРОГЕНОВ 1 528 549 623 661 910 C N ДГТ Промотор ГРЭ ДНК ГРЭ –гормон-реагирующий элемент МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНДРОГЕНОВ Цитоплазма Ядро дгт дгт T T ДНК T T Синтез белков ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ 10 - 20% женщин Дермопатии Гинекологическая патология Повышенный риск • себорея, акне • СПКЯ • диабета типа 2 • нарушения цикла • ожирения • гирсутизм • алопеция • ановуляция, бесплодие инсулинорезистентность, гиперинсулинемия • сердечнососудистых заболеваний • рака матки, яичников Причины андрогензависимых заболеваний у женщин Увеличение уровня свободных андрогенов (Снижение уровня ГСПС) Увеличение синтеза андрогенов в яичниках и/или надпочечниках Повышенная чувствительность рецепторов сальных желез и волосяных фолликулов к андрогенам (чаще - акне) Повышение активности 5- редуктазы (чаще -гирсутизм) Лечение кортикостероидами, гипотиреоз, акромегалия, патология печени ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ГИПЕРАНДРОГЕННОЙ ПАТОЛОГИИ У ЖЕНЩИН КОРРЕКЦИЯ ГОРМОНАЛЬНОГО ПРОФИЛЯ Оральные контрацептивы, средства ЗГТ (уменьшение секреции ЛГ, повышение ГСПС, изменение соотношения Т и Е2 ) Глюкокортикоиды – только при АГС (уменьшение секреции АКТГ – надпочечниковых андрогенов) Ингибиторы 5α-редуктазы и синтеза андрогенов БЛОКАДА АНДРОГЕННЫХ ЭФФЕКТОВ Антагонисты рецепторов андрогенов СТЕРОИДНЫЕ АНТИАНДРОГЕНЫ Производные прогестерона Производные 19-нортестостерона •Ципротерона ацетат • Хлормадинона ацетат Диеногест Производные спиролактона • Дроспиренон НЕСТЕРОИДНЫЕ АНТИАНДРОГЕНЫ Флутамид (Флутафарм, Флуцином, Флутамид,Фругил) Бикалутамид (Касодекс) Нилутамид (Анандрон) Meханизм действия ЦПА на рецепторном уровне Aндрогенчувствительн ые ткани-мишени конвертируют циркулирующий тестостерон в активный ДГТ (5дигидротестостерон) ЦПА конкурентно вытесняет ДГT и блокирует рецепторы тестостерона Adapted from Neumann F. et al. Cyproterone Acetate for the Treatment of Androgenisation. 1989: Diesbach, Berlin. АНТИАНДРОГЕН Андроген Рецептор андрогена САЛЬНАЯ ЖЕЛЕЗА Гиперсекреция, ороговение протока, задержка эвакуации, бактериальная колонизация, воспаление АКНЕ, СЕБОРЕЯ ВОЛОСЯНОЙ ФОЛЛИКУЛ ГИПОТАЛАМУС ГИПОФИЗ ЯИЧНИКИ Стимуляция роста волоса ГИРСУТИЗМ, АЛОПЕЦИЯ АМЕНОРЕЯ БЕСПЛОДИЕ ФЛУТАМИД – нестероидный «чистый» антиандроген – блокатор андрогенных рецепторов 4-нитро-3-трифторметилизобутиранилид ЛС: Флутафарм (ВАТ «Фармак»), Флуцином, Флутамид, Фругил, Фукерел и др. Традиционные показания: Мужчины - Рак предстательной железы Предлагаемые новые показания: Женщины – гиперандрогенная патология (синдром поликистозных яичников, адреногенитальный синдром, бесплодие, гирсутизм, нарушения цикла) СХЕМА ЭКСПЕРИМЕНТА имплантация капсул с тестостероном 0 2 Флутафарм, 10, 5 или 2,5 мг/кг/день 4–5 6-7 нед Время от начала эксперимента ЭСТРАЛЬНЫЕ ЦИКЛЫ У КРЫС С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ овуляци я ановуляция 93,1% 6,9% Персистентный диэструс – 72,4 % Нерегулярные циклы – 6,9 % 54,0% Персистентный эструс – 20,7 % 69,0% 0,5% 85,7% 45,5% 1,4% эструс метаэструс+диэструс 12,9% 30,3% проэструс 0,7% ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПОЛОВОЙ ЦИКЛИЧНОСТИ У КРЫС ПРИ ВВЕДЕНИИ ФЛУТАМИДА ИНТАКТНЫЕ овуляция 100% ановуляция Тестостерон 93,1% ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ Флутамид 6,9% 10 мг/кг 2,5 мг/кг 5 мг/кг 5,4% 94,6% 64,3% 100% 35,7% СТРУКТУРА ЭСТРАЛЬНЫХ ЦИКЛОВ У ГИПЕРАНДРОГЕННЫХ КРЫС, ПОЛУЧАВШИХ ФЛУТАМИД ФЛУТАМИД 68,1% КОНТРОЛЬ 10 мг/кг 28,1% 3,8% 66,8% 53,5% 36,2% 5 мг/кг 29,8% 10,3% 3,4% 77,0% 2,5 мг/кг метаэструс + диэструс 21,6% эструс проэструс 1,4% а а Гістологічна будова яєчників щурів • а - контроль б б в в • б – експериментальна • гіперандрогенія • в – експериментальна • гіперандрогенія + флутафід СОДЕРЖАНИЕ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В КРОВИ ГИПЕРАНДРОГЕННЫХ САМОК КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ АНТИАНДРОГЕННОЙ ТЕРАПИИ Тестостерон, нмоль/л Эстрадиол, пмоль/л диэстру с 2 250 250 200 200 150 150 100 100 50 50 0 0 эстру с 1,5 1 0,5 0 Контроль Гиперандрогенные Флутамид, 10мг/кг Флутамид, 5мг/кг Флутамид, 2,5 мг/кг РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ФЛУТАФАРМА ПРИ СИНДРОМЕ СКЛЕРОПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ Положительный эффект в отношении: • нарушений менструального цикла • гирсутизма • морфологии яичников Перспективы: Восстановление овуляций, фертильности, повышение эффективности гормональных индукторов овуляции в схемах комбинированного лечения бесплодия Благодарность сотрудникам Носенко Н.Д. Тарасенко Л.В. Синицын П. В. Полякова Л.И. Лимарева А.А.
