антиандрогенные эффекты современных контрацептивов

АНТИАНДРОГЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ СОВРЕМЕННЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ
Л.В. Ткаченко, Н.И. Свиридова, Д.Н. Исайкин
Кафедра акушерства и гинекологии ФУВ
Волгоградского государственного медицинского университета
Несмотря на то что роли андрогенов в фи­
зиологии женского организма по сравнению с эс­
трогенами и прогестероном уделяется меньшее
внимание, их влияние на функционирование
практически всех систем организма и участие в
развитии многих патологических состояний
весьма существенно и разнообразно.
Связываясь с рецепторами лимбической сис­
темы головного мозга, андрогены формируют
либидо, инициативность в поступках, агрессив­
ность в поведении. Под действием андрогенов
происходят линейный рост и закрытие эпифизов
в трубчатых костях. В костном мозге андрогены
стимулируют митотическую активность стволо­
вых клеток, в почках - продукцию эритропоэтина, в печени - белков крови. Увеличение мышеч­
ной массы, рост волос, функционирование апо­
криновых и сальных желез являются андрогензависимыми процессами [1,3].
Яичники, надпочечники и периферические
ткани (в основном кожа и жировая ткань) вно­
сят свой вклад в продукцию андрогенов в орга­
низме женщины. Примерно 25% - в надпочечни­
ках и 50% - путем конверсии из андростендиона
в периферических тканях. В суточную продук­
цию андростендиона яичники и надпочечники
вносят примерно одинаковый вклад. В первую
фазу менструального цикла продукция андроге­
нов надпочечниками превышает таковую яични­
ков. По мере созревания фолликула основным
органом продукции андрогенов становятся яич­
ники [2, 3].
Основная часть тестостерона, циркулирую­
щего в крови (около 80%), находится в связан­
ном состоянии с секс-гормонсвязывающим гло­
булином (СГСГ), примерно 19% - в связанном
состоянии с альбумином и только 1% циркули­
рует в свободном состоянии. Биологически ак­
тивным является свободный и связанный с
альбумином тестостерон [1,3].
Гиперандрогения - одна из наиболее час­
тых причин хронической ановуляции (35%) и
как следствие - бесплодия. В дерматологии
гиперандрогения
является
этиологическим
звеном патогенеза акне, себореи и гирсутизма.
В патогенезе акне ведущее значение отводится
четырем факторам. Инициальным звеном явля­
ется наследственно обусловленная гиперандро­
гения. Это состояние может проявляться в виде
абсолютного увеличения количества гормонов
(абсолютная гиперандрогения) или в виде повы­
шенной чувствительности рецепторов к нор­
мальному или сниженному количеству андро­
генов в организме (относительная гиперан­
дрогения).
Лекарственный вестник, 8/2006
К патологическим состояниям, приводящим
к абсолютной гиперандрогении, относятся:
1. Синдром поликистозных яичников (цен­
трального или яичникового генеза).
2. Гипертекоз яичников (увеличение коли­
чества или активности текаклеток).
3. Андрогенпродуцирующие опухоли яич­
ников или надпочечников.
4. Адреногенитальный синдром (врожден­
ная гиперплазия коры надпочечников).
5. Болезнь или синдром Кушинга.
6. Нарушение жирового обмена.
7. Сахарный диабет типа 2.
8. Гиперпролактинемия.
9. Гипер- или гипотиреоз.
10. Прием препаратов, обладающих андрогенной активностью.
Наиболее часто встречаются состояния от­
носительной гиперандрогении. Основными при­
чинами относительной гиперандрогении явля­
ются:
1. Повышенная активность фермента 5α-редуктазы I типа.
2. Повышенная плотность ядерных дигидротестостерон-рецепторов.
3. Увеличение свободной фракции тесто­
стерона в крови как результат уменьшения
синтеза СГСГ в печени.
Таким образом, в патогенезе гиперандроге­
нии ведущая роль принадлежит гормональному
фактору.
Исходя из основ этиопатогенеза гиперандро­
гении, для лечения этого заболевания у женщин
адекватными и патогенетически обоснованными
должны являться вещества, оказывающие суп­
рессивное действие на состояние гиперандро­
гении, т.е. антиандрогены.
Среди препаратов, влияющих на выражен­
ность андрогенизации, наиболее широко приме­
няемыми являются комбинированные оральные
контрацептивы (КОК).
Первым КОК с антиандрогенным действием
был препарат "Диане-50", созданный на основе
синтезированного Ф. Ньюманом в 1961 г. ципротерона ацетата. В 1985 г. компанией "Schering"
(Германия) были созданы "Диане-35" и препарат
"Андрокур" (10 или 50 мг ципротеронацетата).
Благодаря уникальным свойствам ципротерон­
ацетата "Диане-35" обладает многоуровневым
антиандрогенным действием. Совместно с этинилэстрадиолом ципротеронацетат, блокируя
выброс ЛГ гипофизом, подавляет продукцию
андрогенов в яичниках. В крови ципроте­
ронацетат связывается с альбумином и не
21
вытесняет тестостерон из связи с СГСГ. Кроме
того, ципротеронацетат потенцирует действие
этинилэстрадиола, направленное на стимуляцию
синтеза СГСГ печенью (снижение уровня сво­
бодного тестерона в плазме крови). Самым
важным свойством ципротеронацетата являются
прямое антиандрогенное действие за счет бло­
кады периферических андроген-рецепторов и
препятствие связыванию с ними дигидротестерона. В органах-мишенях ципротеронацетат
подавляет активность фермента 5α-редуктазы
1-го типа (блокада образования дигидротестостерона из тестостерона). Благодаря перифе­
рическому действию "Диане-35" подавляет
активность не только андрогенов, синтези­
рованных в яичниках, но и образующихся в
надпочечниках, жировой ткани и коже.
Показаниями к назначению "Диане-35" яв­
ляются состояния как относительной, так и
абсолютной гиперандрогении (синдром поликистозных яичников, врожденная гиперплазия
коры надпочечников, синдром и болезнь Кушинга).
В 1995 г. появился новый КОК, который,
помимо 0,03 мг этинилэстрадиола, содержит
2 мг диеногеста, обладающего свойствами груп­
пы 19-норстероидов (гестагенная активность).
В России препарат зарегистрирован под назва­
нием "Жанин". Фармакологические свойства
диеногеста во многом сходны с действием
естественного прогестерона (высокая селектив­
ность при связывании с прогестероновыми ре­
цепторами, отсутствие отрицательного воздей­
ствия на метаболизм).
Основное антиандрогенное действие препа­
рата "Жанин" состоит в подавлении синтеза
андрогенов в яичниках и инактивации фермента
5α-редуктазы 1-го типа в коже.
В конце 90-х годов XX века был синтезиро­
ван новый гестаген - дроспиренон, являющийся
производным спиронолактона. Спиронолактон,
являясь препаратом с антиминералокортикоидным действием, оказывает антиандроген­
ное действие за счет блокады периферических
андроген-рецепторов (способность дроспиренона блокировать андроген-рецепторы несколько
ниже, чем у ципротеронацетата). За рубежом
спиронолактон зарегистрирован в качестве антиандрогенного препарата в суточной дозировке
200 мг у женщин старше 30 лет.
Созданный на основе 0,03 мг дроспиренона
КОК "Ярина" (в Европе - "Yasmin", Shering,
Германия) позволил достичь контрацептивного
и антиандрогенного эффектов. Антиандрогенная активность "Ярины" обусловлена ее пря­
мым (блокада дроспиреноном андроген-ре­
цепторов) и непрямым (антигонадотропная
активность, стимуляция этинилэстрадиолом и
дроспиреноном синтеза СГСГ печенью), а также
подавляющим действием на ренин-ангиотензинальдостероновую систему - блокада дроспи­
реноном альдостероновых рецепторов.
Двойные слепые рандомизированные иссле­
дования, проводимые за рубежом по выявлению
эффективности и безопасности "Ярины" в срав­
нении с другими КОК, показали, что, помимо
надежного контрацептивного эффекта, "Ярина"
оказывает антиандрогенное действие и способ­
ствует снижению массы тела (за счет антиминералокортикоидного эффекта) в среднем на
1-2 кг за 6 месяцев лечения.
Кроме того, препарат "Ярина" успешно
применяется у женщин с предменструальным
синдромом (ПМС). Нами было обследовано
76 женщин, страдающих ПМС с выраженными
болевыми
синдромами,
обусловленными
задержкой жидкости во II фазу менструального
цикла. Среди болевых синдромов выявлены:
цефалгии (100%), масталгии (71%), фибромиалгии (56%). В результате проведенной
терапии только препаратом "Ярина" лечебный
эффект получен у 86% пациенток [4].
ВЫВОДЫ:
1. КОК с антиандрогенной активностью
является препаратом выбора у женщин с симпто­
мами гиперандрогении.
2. Прием КОК не оказывает влияния на
прибавку массы тела, а терапия КОК "Ярина"
способствует выведению жидкости из организма
и как следствие - снижению массы тела и
уменьшению алгических проявлений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кузнецова И.В., Побединскии Н.М. Женское здоровье, 2Q04; 2: 11-4.
2. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Гинекология, 2004; 6 (3): 111-3.
3. Сметник В.П., Тумлович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. - М.: Медицинское информаци­
онное агентство, 1998.
4. Ткаченко Л.В., Курушина О.В. Новое в патогенезе предменструального синдрома // «Мать и дитя»: Материалы VIII
Российского форума. - М., 2006. - С. 361-362.
http://www.volgmed.ru/publishing/lv/about.php