гормональная контрацепция и дисгормональные

block48.qxd
06.08.2013
15:20
Page 18
Клінічна лекція
4 ‘2013
ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ
И ДИСГОРМОНАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
С.Б. Чечуга,
д. мед. н.
Кафедра акушерства и гинекологии
Винницкого национального
медицинского университета
18
астопатия — это фиброзно!кистоз!
ная болезнь (ФКБ), характеризующа!
яся нарушением соотношения эпители!
ального и соединительно!тканного ком!
понентов, широким спектром пролифера!
тивных и регрессивных изменений в тка!
ни молочной железы (МЖ) (ВОЗ, 1984).
Мастопатия представляет собой груп!
пу заболеваний, имеющих сложную кли!
ническую и гистологическую картину, что
весьма затрудняет диагностику. Если по
поводу классификаций узловых образо!
ваний разногласий у специалистов не
возникает, то в отношении диффузных
форм имеются определенные сложности.
Путаница в терминологии при описании
доброкачественных процессов приводит
к низкой выявляемости пациенток с пато!
логией, а гипердиагностика — это всегда
неоправданные страхи и переживания у
женщин. Поэтому выделяют патологичес!
кие состояния и физиологические изме!
нения в МЖ.
Диффузные изменения могут быть
вариантом нормы в зависимости от то
го, в какой период жизни они возникают,
так как они являются результатом фи
зиологических превращений в МЖ на фо
не циклической секреции половых гормо
нов [Fitzgibbons P.L. et al., 1998; Смет
ник В.Н., 2009]. В зависимости от перио!
да жизни эти физиологические измене!
ния у женщин подразделяются на:
• эволюционные (формирование МЖ):
— пубертат,
— ранний репродуктивный период,
• репродукцию (циклические измене!
ния, лактация):
— менструальный цикл (12—50 лет),
— беременность (9 месяцев),
— лактация (6—18 месяцев),
• инволюцию:
— поздний репродуктивный период,
— пери! и постменопауза,
— гериатрия.
С возрастом в молочной железе не
только происходят инволюционные про!
цессы, также увеличивается процентное
соотношение в пользу жировой ткани.
Жировая ткань МЖ содержит гораздо
меньше рецепторов и является местом
локального синтеза эстрогенов, гестаге!
М
нов, андрогенов и пролактина. В данном
случае жировая ткань — один из факто!
ров увеличения числа заболеваний МЖ.
Главное, что отличает мастопатию от
функциональных изменений, — наличие
структурных изменений в молочной же
лезе. Основные изменения тканей МЖ
при мастопатии — это фиброз междоль!
ковой соединительной ткани, гиперпла!
зия протоков и долек (аденоз), кисты,
пролиферация эпителия в протоках, оча!
говая лимфо! и плазмоцитарная инфиль!
трация вокруг кист протоков [Коган И.Ю.,
2011].
Диффузная фиброзно!кистозная мас!
топатия (ФКМ) характеризуется:
• при пальпации — болезненностью,
наличием участков уплотнений в виде тя!
жей, зернистости, огрубения железистых
долек, появления выделений различного
характера (типа молозива, серозных или
зеленоватых);
• при гистологическом исследовании
ткани МЖ — фиброзной реакцией соеди!
нительной ткани, формированием жидко!
стных кист, пролиферацией эпителия, ре!
грессией альвеолярно!лобулярной тка!
ни [Maddox P.R. et al., 1999].
Среди причин пролиферации при ма!
стопатии — нарушение гормонального
соотношения эстрадиол/прогестерон и
повышение количества активных мета!
болитов эстрадиола, что приводит к ак!
тивации рецепторного аппарата в ткани
молочной железы. Протективные эффек!
ты прогестерона были показаны при ис!
следовании образцов ткани молочных
желез, полученных после лечения жен!
щин эстрадиолом и прогестероном. Было
установлено, что экзогенный прогесте!
рон тормозит in vivo пролиферацию, вы!
званную эстрадиолом. Прогестерон
уменьшает локальный уровень активных
эстрогенов, ограничивая тем самым сти!
муляцию пролиферации тканей МЖ
[Gombel A. et al., 1986].
Мастопатия нередко наблюдается у
женщин с овуляторными циклами и нена!
рушенной репродуктивной функцией. В
данном случае в возникновении патоло!
гии МЖ решающая роль отводится не аб!
солютной величине гормонов, а состоя!
Жіночий Лікар
block48.qxd
06.08.2013
15:22
Page 20
Клінічна лекція
нию и чувствительности рецепторного
аппарата тканей МЖ, который может ак!
тивироваться на фоне стрессов [La!
margue J.L., 1984].
Важным этиологическим фактором в
возникновении дисгормональной гипер!
плазии являются гинекологические забо!
левания (воспалительные процессы в ма!
лом тазу). В результате перенесенного вос!
палительного процесса происходит нару!
шение обратной связи между молочной
железой и диэнцефалогипофизарной зо!
ной. После устранения патологических
процессов в половых органах показатели
гормонального баланса в течение длитель!
ного времени остаются далекими от нор!
мы. У женщин, страдающих миомой матки,
эндометриозом, гиперплазией эндометрия,
патологические изменения по типу желе!
зисто!фиброзной мастопатии в МЖ встре!
чаются в 98% случаев [Серов В.Н. и др.,
2006] (рис. 1).
Факторы риска не всегда являются
причиной заболевания, они могут лишь
повышать вероятность развития мас
топатии. Условно их можно подразде!
лить на три группы. К низким факторам
риска относятся: диета, богатая жирами;
прерывание первой беременности; дли!
тельная гормонотерапия. К средним —
раннее менархе, поздняя менопауза, пер!
вые роды после 30 лет, бесплодие, высо!
кий социально!экономический статус,
частое употребление алкоголя. К высо!
ким факторам риска следует отнести: се!
мейный анамнез рака молочной желе!
зы (РМЖ) у родственников 1!й линии,
мутации в генах. У больных мастопатией
повышается риск развития РМЖ. Иссле!
дования показали, что важным фактором
канцерогенеза при ФКМ является на!
следственная изменчивость в гене аро!
матазы CYP19A1, так как он кодирует
преобразования андрогенов в эстрогены
в результате ароматазной реакции [Рез!
ниченко Г.И., 2013; Chu Chen et al.,
2008]. Причинами заболеваний молоч!
ной железы очень часто становятся пси!
хосоматические нарушения (табл. 1). Со
гласно современным представлениям, не
существует одного специфического
фактора риска развития мастопатии и
РМЖ, так как они являются мультифак
торными заболеваниями [Alvarado M.V.
et al.,1992].
Существует множество классифика!
ций дисгормональных дисплазий, но в
последнее время предпочтение отдают
клинико!рентгенологической — наибо!
лее удобной в использовании.
20
4 ‘2013
Рис. 1. Частота мастопатии.
Классификация мастопатии [Смет!
ник В.П., 2000]:
1. Диффузная фиброзно!кистозная
мастопатия:
— Диффузная мастопатия с преобла!
данием фиброзного компонента
— Диффузная мастопатия с преобла!
данием кистозного компонента
— Смешанная форма диффузной мас!
топатии
— Склерозирующий аденоз
2. Узловая фиброзно!кистозная мас!
топатия.
Такая классификация оправдана и с
точки зрения лечебной тактики. При
диффузной ФКМ преимущество отдают
консервативным методам лечения, при
узловой — хирургическим. Узловая фор!
ма мастопатии характеризуется наличием
более четких отграниченных уплотнений,
которые могут быть одиночными и мно!
жественными в одной или обеих МЖ.
Разновидностями узловой формы явля!
ются фиброаденома, листовидная фибро!
аденома, кисты, липогранулема. Их лече!
нием занимаются врачи!онкологи.
Ряд авторов придерживаются деления
мастопатии по степени выраженности
пролиферации. При такой классификации
удобно составлять прогноз и выбирать ме!
тоды лечения: I степень — ФКМ без про!
лиферации эпителия; II степень — ФКМ с
пролиферацией эпителия; III степень —
ФКМ с атипической пролиферацией эпите!
лия (табл. 2). Две последние формы рас!
сматриваются как предопухолевые.
Согласно Международной классифи!
кации болезней десятого пересмотра, не!
опухолевые заболевания МЖ делятся на:
N60 Доброкачественную дисплазию
молочной железы (включая ФКМ)
N60.0 Солитарная киста молочной же!
лезы
N60.1 Диффузная кистозная мастопа!
тия (исключая с эпителиальной пролифе!
рацией, N60.3)
N60.2 Фиброаденоз молочной желе!
зы (исключая фиброаденому)
N60.3 Фибросклероз молочной железы
N60.4 Эктазия протоков
N60.8 Другие доброкачественные дис!
плазии молочной железы
N60.9 Доброкачественные дисплазии
неуточненные.
N64 Другие заболевания МЖ
N64.3 Галакторея, не связанная с родами
Таблицa 1. Факторы относительного риска развития рака молочной железы
(по данным American Cancer Societe, 2004)
Жіночий Лікар
block48.qxd
06.08.2013
15:22
Page 21
4 ‘2013
Клінічна лекція
Таблицa 2. Классификация мастопатии в зависимости от степени пролифера*
ции [Eskin B.A., 1999]
N64.4 Мастодиния
N64.8 Другие уточненные болезни мо!
лочной железы: галактоцеле; субинво!
люция МЖ постлактационная
F45.4 Мастодинию психогенную.
Молочная железа — это "зеркало" ре!
продуктивной системы женщины. Гормо!
нальные воздействия на молочную желе!
зу происходят в течение всей ее жизни. С
одной стороны, это гормоны щитовидной
железы, гонадотропный рилизинг гор!
мон (ГнРГ), стероидные гормоны, пролак!
тин (ПРЛ), фолликулостимулирующий
гормон (ФСГ), лютеинизирующий гор!
мон (ЛГ). С другой, — нейромедиаторы, а
также ауто! и паракринные механизмы
регуляции (локальный синтез факторов
роста и некоторых гормонов: эстрогенов,
андрогенов, пролактина), человеческий
хориогонический гонадотропин (во вре!
мя беременности) (табл. 3).
Стимулирующая роль эстрогенов и их
метаболитов на ткань молочной железы
известна, прогестерон может оказывать
противоположные эффекты (стимулиро
вать или угнетать пролиферацию). Про!
гестерон отвечает за рост и развитие же!
лезистой ткани, увеличение числа альвеол,
рост долек. Он ограничивает действие эст!
рогенов на ткань молочной железы: пре!
дотвращает пролиферацию и активирует
дифференцировку на дольки и альвеолы,
тормозит митотическую активность эпите!
лиальных клеток, препятствует проницае!
мости капилляров, вызванной эстрогена!
ми, уменьшает отек соединительной ткани.
В период беременности прогестерон, на!
против, вызывает пролиферацию и разви!
тие молочных желез. Найдено два типа ре!
цепторов прогестерона: тип В обеспечива!
ет эффекты прогестерона на клетки, тип
А — супрессорное действие [Thomas E. et
al., 2008]. Прогестерон уменьшает локаль!
ный уровень эстрогенов за счет перехода
эстрадиола в эстрон. Под его влиянием в
лютеиновой фазе возникает отек и набуха!
ние внутридольковой стромы, происходит
реактивная трансформация эпителия и
миотелия.
В отличие от эндометрия, в молочной
железе эстрогены и прогестины осуще!
ствляют активирующее влияние на про!
лиферацию эпителия, что объясняет раз!
ный характер гиперплазии молочной же!
лезы. Гиперплазия, возникшая под влия!
нием эстрогенов, ПРЛ и ФСГ, затрагивает
молочные протоки, междольковую соеди!
нительную ткань и характеризуется сек!
реторными процессами. При гиперпла!
зии, вызванной действием прогестерона,
активируется пролиферация и диффе!
ренциация клеток, преимущественно,
альвеолярного аппарата. Это может со!
провождаться увеличением размеров и
количества частиц паренхимы молочной
железы [Thomas E. et al., 2008].
Особый (двойственный) эффект про
гестерона зависит от дозы, количества
рецепторов к прогестерону и эстрогенам,
продолжительности действия, колебаний
концентрации, периода беременности,
опосредованного влияния на факторы
роста, которые имеют разнонаправлен
ные эффекты на ткань молочной железы.
Все вышеперечисленные факторы
можно наблюдать в каждом менструаль!
Таблицa 3. Воздействие гормонов на развитие молочных желез [Eskin B.A., 1999]
Жіночий Лікар
ном цикле у женщин. В течение каждого
менструального цикла в МЖ происходят
последовательные гормонозависимые
изменения. Циклы пролиферации, секре!
ции в МЖ и эндометрии не совпадают во
времени. Прогестерон ингибирует рост
эндометрия, но стимулирует рост эпите!
лия молочных желез. В лютеиновую фазу
в МЖ, как и в эндометрии, наблюдается
пик секреции, которая началась в МЖ
еще в первую фазу менструального цик!
ла (просветы желез становятся широки!
ми, в них появляются слущенные клетки
цилиндрического эпителия, слизь). В
междольковой соединительной ткани от!
мечается отечность различной степени
выраженности. В отличие от эндометрия,
в МЖ во 2 фазе менструального цикла от!
мечается пик митотической активности.
Железистые дольки увеличены в резуль!
тате пролиферации и секреции, которая
началась раньше — в первую фазу мен!
струального цикла. В МЖ только в конце
лютеиновой фазы митозы сменяются
апоптозом. Функциональные изменения
не происходят одновременно во всех
дольках, именно поэтому при неблаго!
приятных обстоятельствах чаще возника!
ют диффузные изменения в МЖ.
Эффекты прогестерона во 2 фазе мен!
струального цикла зависят от полноцен!
ной 1 фазы, так как рецепторы к прогес!
терону образуются только при опреде!
ленной концентрации эстрогенов в пер!
вой фазе менструального цикла. Поэтому
характер менструальной функции опре!
деляет степень гиперплазии ткани МЖ.
Наиболее выраженные изменения в МЖ
наблюдаются как при овуляторных (отме!
чается высокое содержание эстрогенов и
прогестерона), так и при ановуляторных
циклах (возникает относительная гипер!
эстрогения). При недостаточности люте!
иновой фазы чаще встречаются умерен!
ные проявления мастопатии ввиду того,
что возникает дефицит прогестеро!
на [Филиппов О.С. и др., 2007].
Иными словами, молочная железа —
это орган!мишень для действия половых
стероидных гормонов, а также орган, ак!
тивно продуцирующий половые стероиды,
особенно в постменопаузальный период,
так как в её тканях содержатся 2 типа эст!
рогеновых рецепторов (альфа и бета), 2
типа рецепторов к прогестерону (А и В),
рецепторы к андрогенам и к пролакти!
ну [Сергиенко М.Ю., 2008].
Морфофункциональной единицей мо!
лочной железы является терминальная
дольково!протоковая система, состоящая
21
block48.qxd
06.08.2013
15:22
Page 22
Клінічна лекція
из терминального протока, образующего
многочисленные разветвления (ацинусы),
окруженные рыхлой соединительной тка!
нью. В "зрелой" МЖ находится 15—
25 долей, которые состоят из 20—40 до!
лек, образованных ветвящимися млечны!
ми протоками. В молочной железе (в до!
лях, дольках, протоках, соединительной и
железистой ткани) регулярно происходят
изменения в зависимости от фазы менст!
руального цикла, возраста, периодов бе!
ременности, родов и лактации, а также
функционального состояния других орга!
нов и систем. В зависимости от морфо!
функциональных изменений в процессе
роста и развития молочных желез вы!
деляют несколько типов долек в
МЖ (табл. 4). Дольки I типа наименее
дифференцированы ("девственные доль!
ки") — представляют незрелую женскую
грудь до возраста менархе и содержат от
6 до 11 протоков; дольки II типа развива!
ются из долек I типа, характеризуются бо!
лее комплексной морфологической кар!
тиной и содержат 47 протоков; дольки III
типа происходят из таких II типа, нахо!
дятся под влиянием гормональной стиму!
ляции во время беременности и содержат
80 протоков; дольки IV типа отмечаются
только при лактации, содержат около
120 протоков и характеризуются макси!
мальной дифференцированостью и разви!
тием МЖ. После окончания лактации доль!
ки IV типа регрессируют в дольки III типа.
Таким образом, полного развития МЖ
достигает после первых родов при доно!
шенной беременности. При применении
4 ‘2013
меченой ДНК было выявлено, что дольки
I и II типов содержат большее количест!
во митозов и растут быстрее ("активно!
пролиферирующие"), чем дольки III ти!
па (рис. 2). Чем ниже уровень диффе!
ренцировки долек молочной железы, тем
выше их чувствительность к эстрогенам.
Дольки I типа в большей степени подвер!
жены воздействию канцерогенов [Сер!
гиенко М.Ю., Рощина Г.Ф., 2008].
Эти особенности, а также наследст!
венная предрасположенность к опреде!
ленному характеру течения пролифера!
тивных процессов и объясняют возник!
новение различных патологических со!
стояний в МЖ. Злокачественные процес!
сы чаще наблюдаются в дольках I и II ти!
пов, а доброкачественные процессы чаще
встречаются в дольках III типа. Так, в
протоках долек I типа могут наблюдаться
пренеопластические изменения, подоб!
ные атипической гиперплазии, которые
могут прогрессировать в рак протока и
инвазивный РМЖ [Russo J.J. et al., 1998].
Установлено, что в дольках II типа может
развиваться дольчатая атипическая ги!
перплазия и рак, в дольках III типа могут
возникать секреторные аденомы, фибро!
аденомы, склерозирующие аденозы и
апокриновые кисты. Анализ клеточной
кинетики долек различных типов пока!
зал, что рожавшие женщины меньше под!
вержены риску развития РМЖ.
Строение МЖ у рожавших и нерожав!
ших женщин, имевших и не имевших лак!
тацию, будет различаться. У нерожавших
женщин, как правило, наблюдаются не!
Таблицa 4. Классификация и структура долек молочной железы
Рис. 2. Уровень клеточной пролиферации в различных типах долек молочной
железы под воздействием экзогенных гормонов.
22
дифференцированные структуры (дольки
I и II типов, редко — III типа), а у рожав!
ших они представлены дифференциро!
ванными дольками III типа, которые со!
ставляют 70—90% от общего числа, при
этом, по достижении 40!летнего возраста
их количество уменьшается [Рощина Г.Ф.,
2008].
После менопаузы инволюционные
процессы в МЖ происходят как у рожав!
ших, так и у нерожавших женщин. Это
проявляется увеличением количества до!
лек I и II типов. Дольки I типа у рожав!
ших отличаются от долек I типа у неро!
жавших тем, что они уже прошли процесс
дифференцировки, больше клеток нахо!
дится в фазе покоя клеточного цикла,
строма находится в состоянии регрессии.
Это связано с тем, что хорионический го!
надотропин, образующийся во время бе!
ременности, оказывает защитное влия!
ние на ткань МЖ. Подобная разница в
дольках I типа наблюдается в ткани МЖ у
женщин, принимающих комбинирован!
ные оральные контрацептивы (КОК).
Дольки I типа на фоне приема КОК будут
находиться в состоянии ”регрессии”,
так как эти препараты вызывают со
стояние псевдобеременности.
Индивидуально подобранные КОК об!
ладают лечебно!профилактическим дей!
ствием при диффузной мастопатии. Вы!
бор метода контрацепции на фоне забо!
леваний МЖ не должен ухудшать течения
и прогноз основного заболевания, подхо!
дить для длительного приема, обладать
лечебными эффектами [Овсянникова Т.В.,
2008]. По данным ВОЗ (2009), назначение
КОК женщинам с доброкачественными за!
болеваниями МЖ относится к методу пер!
вой категории. Согласно этим же критери!
ям, использование КОК женщинами, в се!
мейном анамнезе которых отмечается
РМЖ, не приводило к повышенному риску
развития РМЖ в сравнении с женщинами
с аналогичным анамнезом, не использую!
щими КОК. При наличии мутации типа
BRCA1 использование КОК может незна!
чительно повышать риск ракового забо!
левания МЖ. В когортном исследова!
нии (Канада) выявлено, что применение
КОК снижает риск развития пролифера!
тивных форм дисгормональных заболева!
ний МЖ (ДЗМЖ) без атипии и не влияет
на риск развития атипичных форм гипер!
плазии. Также было установлено, что у
женщин, которые принимали КОК, риск
госпитализации по поводу доброкачест!
венных образований МЖ был снижен [Ves!
sey M. et al., 2007].
Жіночий Лікар
block48.qxd
06.08.2013
15:22
Page 23
4 ‘2013
КОК снижают риск развития ДЗМЖ на
50—70% при применении в течение 1 го!
да. [Чайка В.К. и др., 2007]. Результаты
исследования Cancer and Steroid Hormone
в 1986 г. не выявили связи между приме!
нением оральных контрацептивов и рис!
ком развития РМЖ (относительный риск
1,0; 95% доверительный интервал 0,9—
1,1). В 2002 г. было проведено популяци!
онное исследование типа "случай!кон!
троль", обследовано 4 575 женщин, боль!
ных РМЖ, и 4 682 женщины без РМЖ в
возрасте от 35 до 64 лет. В результате ус!
тановлено, что относительный риск разви!
тия РМЖ у женщин во время применения
гормональных контрацептивов не отли!
чался от общепопуляционного 1,0 (0,8—
1,3); при применении гормональных кон!
трацептивов в анамнезе — 0,9 (0,8—1,0).
На значение риска не влиял возраст нача!
ла приема контрацептивов менее 20 лет;
длительность приема, в том числе до пер!
вой беременности, закончившейся рода!
ми, доза эстрогенного компонента (этинил!
эстрадиол, местранол), тип гестагенного
компонента (эстраны, гонаны и др.), дан!
ные семейного анамнеза, индекс массы те!
ла [Marchbanks P.A. et al., 2002]. На основа!
нии 10 когортных и 60 случай!контроль ис!
следований, включавших более 60 000 жен!
щин, можно предположить, что риск РМЖ
не коррелирует с длительностью приема,
типом и дозой препаратов, нет увеличения
риска среди женщин, использующих чис!
тые гестагены. Неоднозначен риск у жен!
щин с наследственной предрасположенно!
стью к РМЖ. Так, длительное использова!
ние КОК более благоприятно для носитель!
ниц BRСA1 (1,51) по сравнению с носи!
тельницами BRСA2 (2,27) [Brohet et al.,
2007]. В США применение КОК ежегодно
предупреждает госпитализацию с масто!
патией у 20 000 женщин. Профилактичес!
кие эффекты КОК проявляются при дли!
тельном применении (больше 12 меся!
цев). При УЗИ МЖ у каждой второй жен!
щины, которая длительно применяла КОК,
наблюдается регресс диффузных гипер!
пластических процессов [Пащенко С.М. и
др., 2011].
Существуют определенные опасения
при назначении КОК при доброкачест!
венных процессах в МЖ. Это связано с
тем, что возникают некоторые трудности
при обсуждении роли гормонов в кан!
церогенезе. С одной стороны, гиперэст!
рогения (относительная или абсолют!
ная), повышенная чувствительность эст!
рогеновых рецепторов, изменение соот!
ношения эстрогены/прогестерон, повы!
Жіночий Лікар
Клінічна лекція
шение количества "активных" метаболи!
тов эстрогенов — это возможные факто!
ры в канцерогенезе, с другой, существует
мнение, что эстрогены не являются кан!
церогенами. Все исследователи приходят
к мнению, что эстрогены как митогены
могут выполнять роль стимуляторов рос!
та в следующих случаях:
— эстрогены действуют, когда злока!
чественная трансформация уже произо!
шла в результате влияния других факто!
ров [Сметник В.П., 2000],
— циклических колебаний гормонов,
которые приводят к циклической проли!
ферации и аккумуляции генетических
ошибок [Spicer D.V. et al., 1995].
Эффекты КОК отличаются от эффек
тов, которые оказывают чистые эстро
гены на МЖ. Во!первых, КОК не вызывают
циклических колебаний эстрогенов и
прогестерона. Во!вторых, КОК не приво!
дят к гиперэстрогении, уровень эстрадио!
ла в крови постоянен и соответствует ран!
ней пролиферативной фазе. В!третьих,
КОК вызывают снижение секреции ФСГ и
ЛГ, что приводит к снижению синтеза эстро!
генов и устранению гиперэстрогенемии.
Этот же механизм действия КОК отличает
их от эффектов, которые оказывают пре!
параты прогестерона (дидрогестерон, ми!
кронизированный прогестерон, раствор
прогестерона), не обладающие контра!
цептивным действием. Так как рецепторы
к прогестерону образуются только при
определенной концентрации эстрогенов в
первой фазе менструального цикла, уст!
ранение гиперэстрогении за счет приме!
нения КОК, обладающих центральным ме!
ханизмом действия (подавление ФСГ и
ЛГ), приводит к достаточному подавле!
нию пролиферации. Поэтому назначение
КОК будет патогенетически обоснован
ным при мастопатии различной степе
ни тяжести в связи с тем, что причиной
ее развития является гормональный
дисбаланс и рецепторные наруше
ния (рис.3).
Учитывая механизм образования про!
гестероновых рецепторов, назначение
прогестерона (если не назначаются КОК)
будет оправдано на протяжении первой и
второй фазы цикла.
Во 2 фазу менструального цикла
препараты прогестерона целесообразно
назначать при невыраженных симптомах
мастопатии на фоне недостаточности лю!
теиновой фазы.
Чтобы развились патологические
процессы в МЖ, необходимо время. Со
гласно теории канцерогенеза, для разви
тия РМЖ требуются долгие годы (рис.
4). На протяжении жизни человека про!
исходит 40 млрд митозов, образуется
1016 клеток/секунду, в каждом млн мито!
зов может происходить 1 мутация. Для
развития клеток инвазивного РМЖ необ!
ходимо 6 мутаций в млн митозов, т.е. не!
сколько лет. При достижении опухолью
размера 1 мм в диаметре (приблизитель!
но 7 лет) ее можно диагностировать с по!
мощью маммографии в доклинической
стадии, когда никаких симптомов еще нет.
Опухоль размером 1—10 мм (еще допол!
нительно 3 года развития) также диагнос!
Рис. 3. Схема механизма действия комбинированных оральных контрацептивов.
23
block48.qxd
06.08.2013
15:22
Page 24
Клінічна лекція
4 ‘2013
Рис. 4. Динамика развития рака молочной железы.
тируется только с помощью маммогра!
фии. Поэтому, если КОК или другие пре!
параты были назначены, когда опухоль
была небольших размеров (до 1 мм),
нельзя с полной уверенностью говорить о
том, что именно они были причиной пато!
логического процесса.
Когда речь идет о роли гормонов в
канцерогенезе, необходимо учитывать
следующие факторы:
— не всегда сопоставимы данные,
полученные в эксперименте и в клини!
ке (так как эксперимент не учитывает все
факторы, которые воздействуют на ор!
ган),
— несовершенны порой эксперимен!
тальные модели, некоторые исследовате!
ли не учитывают воздействие других
факторов риска (курение и т.д.),
— при анализе данных попадают ис!
следования с разным дизайном (ретро!
спективные),
— разные классификации заболева!
ний МЖ в странах и разная трактовка
причинно!следственных связей.
Показания для применения КОК при
ДЗМЖ:
• надежная контрацепция, так как
аборт у данной категории женщин рас!
сматривается как гормональный стресс;
• отсутствие эффекта от негормональ!
ной терапии и терапии гестагенами;
• наличие сопутствующей гинеколо!
гической патологии, в терапии которой
могут быть использованы лечебные эф!
фекты препарата;
• наличие в анамнезе оперативных
вмешательств по поводу апоплексии яич!
ника, ретенционных кист, повторных пре!
рываний беременности;
• отсутствие эффекта от негормональ!
ной коррекции гиперандрогении;
• сочетание ДЗМЖ с проблемами ко!
жи, снижающими качество жизни паци!
ентки;
• наличие фиброаденомы МЖ до 1 см
в диаметре или с целью профилактики
рецидива после удаления фиброадено!
мы.
Контрацепция противопоказана
при наличии узлового процесса в молоч(
ной железе (лечение оперативное) или
подозрении на него, а также пациент(
кам, лечившимся по поводу РМЖ.
При диффузных неопухолевых забо(
леваниях МЖ гормональная терапия
или контрацепция не только не про(
тивопоказаны, но являются патоге(
нетически обоснованными и необходи(
мыми.
Таблицa 5. Требования к комбинированным оральным контрацептивам
24
Назначаемые КОК должны соответст!
вовать следующим требованиям: содер!
жать низкую дозу эстрогенов; иметь вы!
сокую селективность гестагенов; не ока!
зывать эстрогено! и андрогеноподобных
эффектов; обладать дополнительными
профилактическими эффектами (табл.
5). КОК должны быть монофазными, что!
бы избежать пиковых концентраций
эстрогенов, содержание этинилэстради!
ола должно быть минимальным — жела!
тельно не более 20 мкг.
При выборе КОК необходимо учитывать
вид прогестина. Прогестины по!разному
влияют на эпителиальные клетки МЖ и
ферментативные системы — гестоден, дез!
огестрел подавляют пролиферацию; лево!
норгестрел не снижает стимуляцию проли!
ферации, вызванной эстрогенами, медо!
ксипрогестерона ацетат повышает мито!
генную активность; медроксипрогестерона
ацетат и дроспиренон дозозависимо усили!
вают пролиферацию [Seeger H., 2003;
Willet W.C., 2000; Otto C. et al., 2008]. Изве!
стно, что 19!норстероиды (например, гес!
тоден) снижают риск развития РМЖ на
52% [McDonald J.A. et al., 2002]. Гестаген в
составе КОК должен угнетать эстроген!ин!
дуцированную пролиферативную актив!
ность в МЖ [Чайка В.К., 2009]. При сравни!
тельном исследовании способности раз!
личных гестагенов изменять активность
α! и β!эстрогеновых рецепторов в культуре
клеток СOS!7 обнаружено, что норэтисте!
рон, норэтинодрел стимулируют α!эстроге!
новые рецепторы, а норгестрел, левонорге!
стрел, норэтистерон и норэтинодрел — β!
эстрогеновые рецепторы. Единственный
гестаген, который не влиял на актив
ность эстрогеновых рецепторов в этих
клетках, — гестоден [Rabe T. et al., 2000].
Учитывая тот факт, что стимуля
ция эстрогенных рецепторов рассматри
вается как фактор риска РМЖ, эти дан
ные свидетельствуют о наибольшей бе
зопасности гестодена в аспекте способ
ности влиять на пролиферацию клеток
мишеней по сравнению с другими изучен
ными гестагенами [Рощина Г.Ф., 2008].
Подтверждением могут служить данные о
способности гестодена дозозависимым
образом ингибировать рост клеток РМЖ
человека [Асецкая И.Л. и др., 2001; Col!
letta A.A. et al., 1991]. У гестодена, в отли!
чие от всех других синтетических прогес!
тинов, выявлены умеренный натрий!диу!
ретический эффект и "мягкое" снижение
уровня циркулирующего ренина, что объ!
ясняет меньшую частоту таких побочных
эффектов, как головная боль, напряжение
Жіночий Лікар
block48.qxd
06.08.2013
15:22
Page 25
4 ‘2013
молочных желез, увеличение массы тела,
изменение артериального давления [Чай!
ка В.К., Сергиенко М.Ю., 2009]. Немало!
важным эффектом гестодена является
100% биодоступность и высокое сродство
к прогестероновым рецепторам. За счет
этого весь гестоден поступает в систем!
ный кровоток, что позволяет избежать как
недостатка, так и превышения оптималь!
ной дозировки и, соответственно, устра!
нить зависимость действующей концент!
рации гестагена от скорости обменных
процессов, которая определяется целым
рядом факторов.
КОК, который содержит 20 мкг эти
нилэстрадиола и 75 мкг гестодена, —
Линдинет 20 (Рихтер Гедеон, Венгрия).
Нивелируя пики концентраций гормонов,
Линдинет!20 обладает антипролифера!
тивным эффектом, необходимым для пре!
дупреждения и лечения диффузной мас!
топатии. Такое же действие Линдинет!20
оказывает и в отношении всех гормональ!
но!зависимых органов, что и доказывает
назначение Линдинета!20 с лечебной це!
лью при мастопатии и эндометриозе [Ов!
сянникова Т.В., 2008]. Для контрацепции
и для достижения сопутствующего лечеб!
ного эффекта при диффузной мастопатии
Линдинет!20 рекомендуется назначать в
пролонгированном режиме 63/7 (6—
12 месяцев), тем самым предупреждая пи!
ки концентраций эстрогенов на время пе!
рерыва в приеме КОК (рис. 5) [Рощина
Г.Ф., 2008]. В последующем для уменьше!
ния гормональной нагрузки на цикл при!
ема можно переходить на циклические ре!
жимы приема Линдинета!20 [Потапов
В.А., 2009; Кузнецова И.В., 2011]. Таким
образом, использование Линдинета!20
при диффузных мастопатиях не только не
противопоказано, но и рекомендовано
ввиду его лечебных эффектов, т.к. Линди!
нет!20 оказывает: антипролиферативное,
натрий!диуретическое, протективное
действие [Овсянникова Т.В., 2008]. Низ!
кодозированные КОК, содержащие гесто!
ден (Линдинет!20), оказывают защитный
эффект при потенциальном риске ФКМ и
терапевтический — при наличии ее диф!
фузной формы [De Lieto A. et al., 1994].
Отрицательной стороной приема не!
которых КОК может быть появление бо!
лей, напряжение, выделения из МЖ в
первый месяц приема, в дальнейшем от!
мечается самостоятельное устранение
симптомов. Субъективные ощущения в
первые месяцы приема КОК (период
адаптации) различны. Натуральные и
синтетические эстрогены могут приво!
Жіночий Лікар
Клінічна лекція
дить к болезненному нагрубанию МЖ за
счет задержки жидкости и отека стромы.
При приеме КОК, содержащих прогеста!
ген, который не обладает антиминерало!
кортикоидным действием, часто наблю!
дается эстрогензависимая задержка
жидкости в организме и мастодиния (в
первые месяцы приема КОК наблюдается
у 6—15% женщин, при наличии ДЗМЖ —
в 25—30% случаев). Если эти симптомы
возникают, они проходят самостоятельно
через 3—6 месяцев и не требуют отме!
ны КОК. Возможно симптоматическое
лечение для купирования этих симпто!
мов (венотоники, местное применение
геля прогестерона), растительные препа!
раты, верошпирон, местное или систем!
ное применение нестероидных противо!
воспалительных средств. Масталгия в
меньшем проценте случаев возникает на
фоне пролонгированного приема Линди!
нета!20 (рис. 5).
Контрацепция у женщин после ро
дов (лактирующих и не лактирующих),
которые имели в анамнезе мастопа
тию, а также у тех, которым противо
показаны эстрогены в составе КОК,
требует особого внимания.
Максимального анатомического и
функционального развития МЖ достига!
ют в конце беременности, в период лак!
тации, а подготовка идет на протяжении
всей беременности под влиянием гормо!
нов яичников и плаценты: эстрогенов,
прогестерона, хорионического гонадо!
тропина и хорионического соматотропно!
го гормона. Во время беременности про!
цессы пролиферации и митотической ак!
тивности клеток эпителия выражены осо!
бенно резко. У женщин, которые кормили
грудью, эпителиальные клетки железис!
того аппарата проходят стадию обратного
развития. У некормящих женщин процесс
обратного развития остается незавер!
шенным. Это обстоятельство увеличивает
риск развития пролиферативных процес!
сов и РМЖ у нерожавших.
У женщин с ДЗМЖ отмечаются ослож!
нения не только в период беременности
и родов, но и в период лактогенеза и лак!
топоэза [Жабченко И.А., 2013]. Грудное
вскармливание в течение 6—9 месяцев
способствует не только лучшему течению
послеродового периода, но и профилак!
тике мастопатий, опухолей МЖ, онколо!
гических заболеваний матки и яичников
в будущем. В период лактации, особенно
в первые 6 недель после родов, наблюда!
ется гиперпролактинемия, которая само!
стоятельно исчезает в течение несколь!
ких месяцев, и показатели пролактина в
крови достигают нормальных цифр. В
случае непродолжительной лактации
риск ДЗМЖ увеличивается за счет того,
что МЖ не успевает адаптироваться к
гормональным изменениям, не происхо!
дит "полноценное" циклическое разви!
тие ее долек.
Поэтому период лактации у женщин с
ДЗМЖ (которые возникли еще до бере!
менности) протекает со значительными
нарушениями в тканях МЖ, а прекраще!
ние лактации может ухудшить течение
ДЗМЖ. Выбор контрацептива с лечебно!
профилактическими свойствами для
женщин после родов (лактирующих и
нет), которые имели в анамнезе мастопа!
тию, а также тех, кому противопоказаны
эстрогены в составе КОК, — важная зада!
ча для акушера!гинеколога.
Если женщина кормит грудью, КОК с
эстрогенами противопоказаны. Эстроге!
ны, входящие в состав КОК, негативно
влияют на количество грудного молока у
кормящих женщин, уменьшают продол!
жительность лактации. Чисто прогеста!
генные контрацептивы без эстрогенного
компонента позволяют расширить воз!
Рис. 5. Результаты клинических проявлений при различных методах приема
Линдинета*20 [Рощина Г.Ф., 2008].
25
block48.qxd
06.08.2013
15:22
Page 26
Клінічна лекція
можности использования гормональной
контрацепции и назначать ее женщинам,
имеющим лактацию. К чисто прогестино!
вым гормональным контрацептивам с
дезогестрелом относится Лактинет (дезо!
гестрел в дозе 75 мкг). Клинические на!
блюдения показывают, что продолжи!
тельное, не циклическое назначение про!
гестинов обеспечивает их ингибирующее
влияние на МЖ, уменьшает количество
эстрогенных и прогестероновых рецепто!
ров (down!regulation) [Яглов В.В., 2012].
Лактинет не содержит эстрогенов, при
использовании препарата подавление
овуляции наблюдается в 99% циклов, что
объясняет высокую контрацептивную эф!
фективность препарата, сравнимую с
КОК. Другие эффекты включают увеличе!
ние вязкости цервикальной слизи. В
крупномасштабных клинических исследо!
ваниях таких препаратов было показано,
что индекс Перля составил 0,14, что соот!
ветствует таковому КОК [Korver, 1999].
В отличие от минипили при исполь
зовании Лактинета "правило пропущен
ной таблетки" составляет не 3, а 12 ч,
как при приеме КОК. Контрацептивный
эффект Лактинета сохраняется до 36 ча!
сов, при этом отсутствует необходимость
в дополнительных методах предупрежде!
ния беременности. Начинать применение
Лактинета следует с 1—5!го дня менстру!
ального цикла. В сомнительных случаях
необходимо исключить беременность.
Прием препарата осуществляется в не!
прерывном режиме.
За более чем 10летний период чисто
гестагенные пероральные гормональные
контрацептивы, содержащие дезогест
рел в дозе 75 мкг, зарегистрированы более
чем в 60 странах, в т.ч. странах Евросою
за и в России, их профиль безопасности хо
рошо изучен. Подавляющее большинство
доклинических исследований дезогестре!
ла было проведено в 70—80!х годах.
Дезогестрел имеет хорошо изученные ток!
сико!фармакологические параметры и
фармакологический профиль, характери!
зуется высоким сродством к рецепторам
прогестерона, в предлагаемой дозе и реко!
мендуемом режиме отсутствует канцеро!
генный эффект [Яглов В.В., 2012].
Лактинет снижает уровень эстрадио
ла в крови до величины, характерной для
ранней фолликулиновой фазы у женщин с
дисгормональными заболеваниями МЖ в
период лактации. Это способствует про
филактике пролиферативных процессов в
клетках МЖ и длительной лактации. Ре!
зультаты исследований показали, что ис!
26
4 ‘2013
пользование комплексных методов профи!
лактики, которые включали назначение
Лактинета, приводило к нормализации кон!
центрации эстрадиола в послеродовом пе!
риоде. В результате устранялась гиперэст!
рогенемия, которая имела место у женщин
с ФКМ в первый год после родов, что поло!
жительно влияло на ее течение [Жабченко
И.А., 2012]. По данным УЗИ, у 85,7% роже!
ниц, получивших разработанный комплекс,
была обнаружена регрессия объемных до!
брокачественных образований в МЖ.
Результаты изучения влияния Лакти!
нета на количество и состав грудного мо!
лока (уровень триглицеридов, протеина,
лактозы и т.д.), рост и развитие ребенка
до достижения возраста 2,5 года показа!
ли, что он является эффективным и без!
опасным методом контрацепции для жен!
щин в период лактации [Korver T. et al.,
2005; Killick S.R. et al., 1999].
Кроме того, Лактинет обладает ря
дом неконтрацептивных позитивных
эффектов. Подавляя активность гипота!
ламо!гипофизарно!яичниковой системы,
препарат угнетает циклическую функцию
яичников и секрецию эстрадиола. Непре!
рывный режим предотвращает повыше!
ние секреции эстрогенов, характерное
для 7!дневного перерыва при исполь!
зовании КОК в циклическом режиме.
Дезогестрел эффективно подавляет про!
лиферативные изменения в эндометрии,
вплоть до его атрофии, как минимум у
каждой третьей пациентки. Это особенно
важно, так как ДЗМЖ часто сочетаются с
патологическими процессами в эндомет!
рии или являются факторами риска пато!
логии эндометрия. В данном случае будут
осуществляться три эффекта: контрацеп!
тивный, лечебный и профилактический.
При приеме Лактинета не было зафик!
сировано случаев эктопических беремен!
ностей, а восстановление фертильности
происходит сразу после прекращения
приема препарата [Korver T. et al., 2005].
Если женщина, у которой ДЗМЖ было ди!
агностировано и не пролечено до родов,
по объективным причинам прекратила
лактацию, тогда ей оправданно назначе!
ние Линдинет!20 с контрацептивной, ле!
чебной и профилактической целью.
Перед назначением Линдинета!20 или
Лактинета необходимо обследовать жен!
щину и получить ее согласие на выбор
данного метода контрацепции с благо!
приятными неконтрацептивными эффек!
тами.
В заключение необходимо вспомнить
утвержденный протокол обследования
МЖ (используется при назначении заме!
стительной терапии в менопаузе), кото!
рый включает проведение: клинического
обследования МЖ (пальпация); билате!
ральной маммографии (перед назначе!
нием гормонотерапии, в дальнейшем —
ежегодно); УЗИ по показаниям, при на!
личии объемных образований с исполь!
зованием тонкоигольной аспирационной
биопсии. Видоизмененный "тройной
тест" для обследования МЖ у молодых
женщин [Американское онкологическое
общество, 1996 г.] включает клиничес!
кое обследование МЖ; проведение ульт!
развуковой диагностики МЖ; при нали!
чии патологии — проведение тонко!
игольной аспирационной биопсии МЖ с
цитологическим исследованием матери!
ала.
Вывод: не надо бояться гормональ!
ной контрацепции при ДЗМЖ. Она долж!
на назначаться с учетом гормонального
статуса и возраста женщины. Своевре!
менное назначение КОК женщинам с
ДЗМЖ позволяет достичь не только
контрацептивного, но также лечебного и
профилактического эффектов. Использо!
вание КОК не увеличивает риск развития
РМЖ (вне зависимости от времени нача!
ла и продолжительности приема). Дока!
зано, что продолжительное применение
Линдинета!20, Лактинета и других КОК
снижает риск развития рака яичников и
рака эндометрия.
Линдинет!20 и Лактинет предохраня!
ют от нежелательной беременности и
снижают уровень абортов, которые вы!
ступают в роли сильного гормонального
стресса для организма и являются факто!
ром риска развития патологических со!
стояний в МЖ. Назначение Линдинета!20
при диффузной форме ДЗМЖ у женщин,
которые не имеют противопоказаний к
КОК, является патогенетически обосно!
ванным. Линдинет!20 можно принимать
как в циклическом, так и в пролонгиро!
ванном режиме. Выбор режима приема
зависит от клинической ситуации. Пред!
почтение пролонгированным режимам
отдается при значительной выраженнос!
ти симптомов, особенно при усилении их
перед менструальным кровотечением.
Продолжительность пролонгированного
приема индивидуальна (как правило, не
меньше 6—9 месяцев), в последующем
возможен переход на циклический прием
с целью уменьшения гормональной на!
грузки. Лактинет показан женщинам, ко!
торые кормят грудью или имеют противо!
показания к КОК с эстрогенами.
Жіночий Лікар