Качество при разработке

Нормативные аспекты
разработки лекарственных средств
Процессы МКГ Q8, Q9, Q10
Семинар-тренинг
Фармацевтическая разработка
с особым вниманием к лекарственным
формам для педиатрии
Таллинн, Эстония
15 – 19 октября 2007
Султан Гани,
Директор
Бюро фармацевтических наук
Директорат терапевтических средств
Министерства здравоохранения Канады
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
1 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Тема презентации
 Процесс МКГ
 МКГ Q8, Q9, Q10
 Фармразработка
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
2 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Международная конференция по
гармонизации (МКГ)
ОСНОВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
 МКГ была основана в 1990 г. как совместный промышленнонормативный проект по усовершенствованию
эффективности процесса разработки и регистрации новых
лекарственных средств путем гармонизации
 В рамках Четвертой международной конференции по
гармонизации (МКГ 4), состоявшейся в Брюсселе в 1997 г.,
было отмечено завершение первого этапа гармонизации.
 Была оговорена необходимость продолжения реализации
второго этапа гармонизации с целью обеспечения
деятельности МКГ в будущем.
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
3 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
МКГ
БУДУЩЕЕ МКГ
 Продолжение гармонизации
– Деятельность/механизм, направленные на гармонизацию
новых технических требований
– Процесс обновления и дополнения действующих
основополагающих принципов и рекомендаций МКГ
– Предотвращение возникновения дисгармонии в будущем
путем своевременного сотрудничества и обмена
информацией
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
4 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
МКГ
СТРУКТУРА МКГ
 Основатели:
– Европа
• Европейская Комиссия (ЕК)
• Европейская федерация ассоциации фармацевтической
промышленности (EFPIA)
– Япония
• Министерство здравоохранения и социального обеспечения (МЗСО)
• Ассоциация производителей фармацевтической продукции Японии
(JPMA)
– США
• Управление по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами
США (FDA)
• Фармацевтические исследования и производители Америки (PhRMA)
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
5 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
МКГ
СТРУКТУРА МКГ (продолжение)
 Другие члены:
– Наблюдатели
• Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)
• Программа по разработке терапевтических лекарственных средств (TPP)
• Европейская ассоциация свободной торговли (ЕАСТ)
– Члены расширенной рабочей группы
• Органы фармакопеи
• Общая промышленная ассоциация
• Фармацевтическая промышленность, выпускающая
безрецептурные лекарственные средства
– Секретариат
• Международная федерация ассоциации фармацевтических
предприятий (IFPMA)
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
6 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Пять шагов процесса МКГ по
гармонизации технических вопросов
Шаг 5: Реализация в трех регионах
МКГ
Шаг 4: Соглашение о гармонизированных
рекомендациях МКГ, принятое Регуляторами
Шаг 3:
Консультации по нормативным вопросам
в трех регионах. Сводные комментарии
Шаг 2:Согласие Наблюдательного комитета на распространение
проекта документа по консенсусу для расширенных консультаций
Шаг 1: Достижение научного консенсуса в совместных экспертных
рабочих группах по нормативно-промышленным вопросам
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
7 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Новая эра новых задач
Концепция и принципы
МКГ, основанные на
оценке рисков
Источник: МКГ
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
8 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Способы фармразработки
Q8 еще не завершен МКГ
Q8
Качество при
разработке
Традиционная
фармразработка
Основное
МЭ
Валидация
процесса
МЭ
Факторный
эксперимент
МЭ
Многофакторный
анализ
Анализ характера
и последствий
сбоев
Пространство проектных параметров
для постоянного
усовершенствования
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
9 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Видение будущего МКГ
Традиционный подход
Подход «качество при разрабоке»
Широкая
концепция
Решения по качеству отделены от
науки и оценки рисков.
Приверженность к принятию
обязательств
Решения по качеству и принятие обязательств
основываются на процессе понимания рисков
и управления рисками. Концепция
пространства проектных параметров.
Качество
Отбор проб готовой продукции и
испытание качества.
Валидация процесса.
Управление изменчивостью
Контроль процесса с акцентом на основных
свойствах.
Постоянный контроль качества.
Системы
Системы, призванные
препятствовать изменениям и
минимизировать производственные
риски.. Препятствуют
усовершенствованию и
инновациям.
Управление изменениями в рамках системы
управления качеством на предприятии.
Целесообразен выпуск серий в реальном
времени. Повышенная надежность /доверие
/ знание систем.
Нормативна Соответствие требованиям.
Для внедрения изменения
я база
требуется предварительное
разрешение.
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
10 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Регулятивный контроль сводится до уровня
понимания процесса. Допускается
дальнейшее усовершенствование в рамках
пространства
проектных параметров.
Adapted from EFPIA, PAT Topic Group, 2005
КпР – широко известная концепция 50-х
Источник: Out of Crisis (1986): W. Edwards Deming
 Зависимость от проверки напоминает лечение симптомов, в то
время как болезнь убивает человека. Необходимость в
проверке возникает в результате излишней изменчивости
процесса. Изменчивость – это и есть болезнь. Устранение
зависимости от проверок означает, что вы должны понимать и
знать свои процессы настолько хорошо, чтобы
предугадывать качество выпущенной продукции на основе
последовательных видов деятельности и измерений. Чтобы
справиться с этой задачей, необходимо иметь полное
представление об источниках изменчивости в ваших
процессах, и работать над снижением этой изменчивости.
Устранение зависимости от проверок заставит вас снизить
уровень изменчивости.
Ref: http://deming.eng.clemson.edu/pub/den/files/varman.txt
http://deming.eng.clemson.edu/pub/den/files/varman.txt
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
11 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Традиционная система разработки лекарства
в сравнении с подходом «качество при
разработке»
 Традиционная разработка лекарственного средства:
– Ограниченность разработки и масштаба работ
– Заключительное подтверждение получается путем валидации 3 серий.
– Предполагается, что учтены даже ‘наихудшие возможные' сценарии
• Снятие продукции с продажи и неполное использование производственных мощностей
свидетельствуют о том, что данный подход имеет ограниченный успех.
 Качество при разработке:
– Полное видение процесса и мониторинг всех основных шагов. Корректирующие
мероприятия проводятся с целью предотвращения «провала» продукта.
– Обеспечивается приемлемое качество лекарственного средства:
• Нет рекламаций
• Поощряются инновации
• Максимально используются производственные мощности
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
12 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке
Традиционно
Валидация процесса
 Формирование документально оформленных
доказательств, обеспечивающих высокую степень
уверенности в том, что в результате конкретного
процесса будет последовательно изготовлен продукт,
полностью отвечающий установленным техническим
условиям (спецификации) для этого продукта
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
13 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке
Традиционно
Валидация процесса (продолжение)
 Протокол валидации процесса
 Три серии
 Расширенный и частый отбор проб
 Дополнительные испытания помимо стандартных
 Установленная однородность в рамках одной серии
 Последовательное качество лекарственных средств в
трех сериях
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
14 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке
Традиционно
Валидация процесса (продолжение)
 Надлежащим образом документально оформленные
Протокол и Отчет
 Хорошо подготовленная демонстрация того, что
лекарственное средство может производиться три раза
 Разложение всех отклонений
 Отчет об исследовании с обоснованием
 Ознакомление и утверждение
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
15 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке
Традиционно
Разработка лекарственного средства. . .
Комплексная многомерная физио-химическая система
 Обрабатывается как одномерная система (один фактор
за один раз)
 Материалы не очень хорошо характеризуются
 Факторы процесса недостаточно понятны
 Нехватка времени
 Невосприимчивость к изменениям после утверждения
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
16 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке
Традиционно
Создание лекарственного средства
Спецификация
 Нормативный (по большей мере)
 Основной параметр процесса
 Может иметь отношение к безопасности и
эффективности лекарственного средства в
соответствии с клиническими испытаниями
 Основывается на возможностях процесса
 Литература
 Опыт
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
17 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Пространство проектных параметров
Внутренняя цель
Спецификация
Контрольное
пространство
Design Space
Постоянное усовершенствование
без регулятивного утверждения
Пространство
проектных
параметров
Пространство знаний
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
18 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке
Будущее
МКГ - Q8
Разработка
процесса
Наука
МЭ
Статистика
МКГ - Q9
Оценка
рисков
Составление карты процесса
Соотношение
Разработка
лекарственного
средства
ТАП
Реальное время
ОКХ
ПСА
ОПП
Исследование
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
19 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
МКГ - Q6
Спецификация
Качество при разработке
Определение
Моделирование эксперимента (МЭ)
 «Механическое понимание того, каким образом
факторы разработки рецептуры и процесса влияют
на характеристики и качество лекарственного
средства».
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
20 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке
Определение
Технология аналитических процессов (ТАП)
«Система моделирования, анализа и контроля
производства путем своевременного измерения (в
процессе обработки) основных показателей
качества материалов и процессов, используемых
при изготовлении продукции, с целью обеспечения
надлежащего качества конечного продукта в каждой
партии лекарственных средств».
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
21 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке
Определение
Управление рисками
 «Систематический процесс идентификации, оценки и
контроля риска, связанного с качеством
фармацевтического средства в процессе жизненного
цикла лекарственного средства»
 Анализ характера и последствий сбоев
«Структурированный процесс выявления путей,
которые могут привести к получению
некачественного продукта или процесса”
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
22 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке
Определение
Основные качественные характеристики (ОКХ)
 “Характеристика материала, продукта или результата
процесса, которая является ключевой для показателей
процесса”
Основные параметры процесса (ОПП)
 “Параметр процесса, например, температура, время, скорость
при их изменчивости могут повлиять на ОКХ продукта или
процесса”
Причинно-следственный анализ (ПСА)
 “Инструмент исследования, позволяющий выявить и измерить
в количественном выражении причину и следствие отношений
в случае, если продукт или процесс потерпел неудачу”
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
23 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке
Для качественного моделирования эксперимента (МЭ)
необходимо
 Научное понимание того, каким образом факторы
разработки рецептуры и процессов влияют на
свойства продукта
 Понимание и определение ОПП и их воздействия на
ОКХ
 Эксперимент, основанный на принципах статистики
 Определение и исследование воздействия и
взаимодействия продукта и переменных процесса
 Использование анализа многомерных данных
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
24 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке
Оценка рисков
 Процесс оценки рисков с целью их снижения
 Определение основных причин неудачной реализации
процесса
 Помощь в предотвращении возможных проблем
 Количественная приоритезация возможных сбоев
 Повышенное качество и надежность продукта
 Документально оформленное доказательство действий,
предпринятых для снижения и устранения рисков
 Основная вводная информация при оценке рисков
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
25 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке
Традиционно
 Оперативный контроль (Проверка обеспечения
качества)
–
Статистический контроль и управление производственным
процессом, применяемые на этапе производства
(усиленная работа после проверки)
В будущем
 Автономный контроль (качество при разработке)
–
Применение статистической и технологической разработки
процесса на этапе моделирования продукта
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
26 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке (КпР)
Создание лекарственного средства
Спецификация
 Обеспечение гарантий качества продукта
 Спецификация для подтверждения качества сравнительно с
определением характеристик лекарственного средства
 Связано с технологическим процессом
 Отчет о стабильности
 Связано с доклиническими и клиническими исследованиями
 Связано с аналитическими процедурами
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
27 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке
Результат
 Достижение лучшего понимания фармацевтической и
технологической науки закладывает основу для гибкого
регулятивного подхода
 Создание достоверной спецификации лекарственного
средства (Q6) и применение подхода, основанного на оценке
рисков, может обеспечить гибкость, необходимую для
постоянного дальнейшего усовершенствования (например,
внесения изменений после утверждения) без необходимости
получать предварительное разрешение
 Промышленность может оказать содействие контролерам
химического состава, производства и системы контроля и
ревизорам надлежащей производственной практики путем
предоставления необязательной информации в ОТД
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
28 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке
Результат (продолжение)
 Предоставляет промышленности возможность с помощью
гармонизированных стандартов полностью реализовать свой
потенциал в рамках Q8 с использованием Q9;
 Стимулирует и поощряет Промышленность
усовершенствовать и оптимизировать процессы,
оборудование, технические средства, системы и процедуры;
 Вселяет в Регуляторов уверенность в том, что
Промышленность может нести ответственность за усиленное
самоуправление усовершенствованиями и изменениями
–
–
Компании с эффективными системами управления качеством
Хорошо контролируемые процессы и продукты
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
29 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Будущее видение обусловлено МКГ Q9
 Управление рисками, сопряженными с
пациентом, основываясь на научном подходе:
– Продукт, процесс и техническое средство
– Надежность системы управления качеством
– Наличие соответствующих видов контроля, призванных
оценить и снизить уровень риска
– Уровень контроля, соизмеримый с уровнем риска для
пациента относительно:
– Заявки на торговую лицензию
– Обзора изменений на этапе после утверждения
– Проверки надлежащей производственной практики
Источник: МКГ
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
30 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Управления рисками, связанными с
качеством
 Качество: Степень, в которой набор свойств,
присущих продукту, системе или процессу,
удовлетворяет установленным требованиям.
 Риск: определяется как сочетание вероятности
появления ущерба и степени тяжести такого
ущерба.
 Управление: Систематический процесс оценки,
контроля, сообщения и обзора рисков для
качества лекарственного средства на протяжении
всего жизненного цикла лекарственного
средства.
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
31 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Фармразработка
 Моделирование качественного продукта и
процесса его производства с целью достижения
запланированных характеристик лекарственного
средства
 Выработка научного видения для поддержки
разработки проекта, спецификации и производства
лекарственного средства
 Исследования разработки лекарственного
средства, как основа для управления рисками
качества
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
32 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Фармразработка
 Качество не анализируется в лекарственном
препарате, а закладывается при его разработке
 Пространство проектных параметров,
предложенное заявителем, подлежит нормативной
оценке, а работа в рамках такого пространства не
считается изменением
 Выход за пределы пространства проектных
параметров считается изменением и требует
прохождения процесса внесения изменений на
этапе после утверждения
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
33 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Фармразработка
 Необходимо определить основные аспекты лекарственных
субстанций, вспомогательных веществ, системы укупорки
емкости и технологического процесса
 Существуют возможности для разработки более гибкого
нормативного (регулятивного) подхода, например:
–
Регулятивные решения принимаются на основе оценки рисков
–
Усовершенствование процесса в рамках пространства проектных
параметров происходит без дальнейшего регулятивного анализа
–
Сокращение объема подачи заявок на этапе после утверждения
–
Оперативный контроль качества, позволяющий сократить анализ
конечного продукта
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
34 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Q8: Способы фармразработки
Существующее видение в МКГ
АФИ и лекарственные формы
для малых и крупных молекул
фармразрабока
Усовершенствованный
(КпР)
Валидация процесса
Пространство проектных
параметров
Традиционный (основной)
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
35 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Доскональное понимание процесса
Качество при разработке
Резюме
 Качество лекарственных субстанций и лекарственных средств
определяется их моделированием, разработкой, активным
контролем, валидацией процесса и спецификацией, которые
применяются к ним на протяжение всего процесса разработки
и производства
 С использованием математического и статистического
подходов, МЭ подтвердит теоретические критические
контрольные точки в процессе
 Оптимальная выработка, сниженная изменчивость,
заложенная надежность лекарственного средства и процесса
требует моделирования эксперимента.
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
36 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Качество при разработке
Резюме (продолжение)
 Оптимизация лекарственного средства и показателей
производственного процесса
 Принцип цена-качество заложен в лекарственном
средстве и технологическом процессе
 Рыночная устойчивость – значительное сокращение
затрат на научные исследования и разработки и
экономия времени
 Сокращения количества жалоб, рекламаций и
несоответствий
 Научный поход к разработке спецификаций
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
37 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.
Благодарю за внимание!
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке
38 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007 г.