упаковка

Фармацевтические разработки
Семинар-тренинг
Фармацевтическая разработка с особым
вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
Отель Tallink City
Таллинн, Эстония
Дата: 15 - 19 октября 2007 г.
1|
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Фармацевтические разработки
Фармацевтическая упаковка
Докладчик: Саймон Миллс
Email:
2|
Simon.n.mills@gsk.com
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Введение
• Выбор наиболее подходящей первичной упаковки
• Блистерные упаковки
• Контейнеры & крышки
• Общий обзор
• Флаконы
• Блистерные упаковки
• Продукты для ингаляции / интраназального введения
• Регулирование
• США, ЕС, Фармакопейное
• Экстрагируемые / вымываемые
• Соображения по разработке упаковки – вплоть до запуска
препарата
3|
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки
ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ
Защита
Коммерческие
– Условия испытаний на стабильность
характеристик
– имидж
– рыночные требования/тенденции
– дозировка/соблюдение пациентом
схемы лечения
– данные о
безопасности/фальсификации
– производство
– экономика - COG
Совместимость
Регуляторные
Законодательные
– Например, Директива ЕС об упаковке и
отходах упаковки
4|
Корпоративные
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
– Глобальная Политика Качества
УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДВИЖУЩИЕ ФАКТОРЫ И БУДУЩИЕ ВЫЗОВЫ :
 Влагочувствительные препараты, повышающие барьерные требования
 Новейшие системы доставки вещества
 Акцент на скорость при сбыте
 Контроль расходов/ ресурсов сферы исследований & разработок – необходимы
многочисленные исследования стабильности
 Глобальные – региональные – местные упаковки
 Борьба с фальсификатами, незаконной международной торговлей
 Фармакогеномика – индивидуализированные препараты
 Демографические изменения – стареющее население
5|
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки
Некоторые факторы обладают территориальной специфичностью, например:
 Представление
– Например, для твердых
лекарственных форм
• США предпочитают флаконы
• ЕС/RoW предпочитают блистерные
упаковки
Требования относительно
защищенности от детей
– США
• Окружающая среда
– Директива ЕС об упаковке и отходах
упаковки
– США – прямой эквивалент отсутствует
6|
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
• Юридическое требование с несколькими
исключениями
– ЕС/RoW
• Юридическое требование только в 4 странахчленах ЕС и для очень ограниченного перечня
продуктов
Упаковка: СПВП
 Скорость прохождения водяных паров (СПВП) сквозь стенку контейнера
определяется:
– Толщиной стенки контейнера
– Проницаемостью материала упаковки
– Разницей в относительной влажности во внешней и внутренней среде
• Движущая сила для проникновения паров воды внутрь сквозь стенку контейнера
 Была определена теоретическая скорость проникновения паров воды сквозь
стенку стандартного 60-cc флакона из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП)
при хранении при температуре 40C/относительной влажности 75%:
– Она равнялась поглощению 1 мг воды в сутки.
– Поэтому, даже если продукт упакован в условиях низкого содержания водяных паров, относительная
влажность внутри контейнера вернется к равновесию на уровне 50% в течение 1 суток.
7|
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Упаковка: Влагопоглотители
 Влагопоглотители использовались для контроля контакта продуктов с проходящей
внутрь влагой.
 Влагопоглотители отличаются по поглотительной способности и скорости
поглощения/впитывания прошедшей внутрь влаги.
– Силикагель очень эффективен в поглощении влаги при высокой относительной влажности, но
сравнительно малоэффективен при низкой.
– Влагопоглотители на основе «молекулярного сита» (цеолита) – преобладает противоположный
сценарий.
– Как следствие, при высокой относительной влажности нужно больше поглотителя типа
«молекулярного сита», и тем выше требования к условиям для процесса упаковки.
– Поглотители типа «молекулярного сита» одобрены в ЕС для фармацевтических средств, но не FDA
в США.
– На основании расчетной СПВП известных компонентов контейнера и скорости впитывания влаги
поглотителями, можно определить количество поглотителя, необходимое для поддержания
определенной относительной влажности на весь срок годности продукта.
8|
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки
Барьерные свойства (типовая скорость проникновения
паров жидкости (СППЖ) г/м2/сут 38°C/90%ОВ)
«Холодный» алюминий
0.00
Aclar ® 33C
0.08
Aclar ® UltRx2000
0.11 - 0.12
Aclar ® 22C
0.22
Aclar ® SupRx 900
0.23 - 0.26
Aclar ® 22A
0.31 - 0.34
ПВХ/80г ПВДХ
0.31
Aclar ® Rx160
0.39 - 0.42
Aclar ® 33C
0.42
ПВХ/60г ПВДХ
0.47 - 0.6
ПВХ/40г ПВДХ
0.7 - 0.75
ПП
0.7 - 1.47
ПВХ
2.4 – 4
Aclar ® - зарегистрированная торговая марка Allied Signal
9|
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Упаковка: СПК
Упаковка
 Подобные соображения имеют
значение при защите продуктов,
лабильных по отношению к
окислительной дегидратации.
Проницаемость пластиковых
контейнеров для
проникновения
кислорода была также оценена
(СПК), итоги чего приведены
здесь.
10 |
СППК
(г. мм/(м2. сут))
ПЭНП
241
ПЭВП
102
Полистирол
127
Поликарбонат
114
Полипропилен
89
ПВХ
4
ПЭТ
2
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Разработка упаковки
 Была определена теоретическая скорость проникновения кислорода сквозь
стенки стандартного 30-cc флакона из ПЭВП при хранении его в плотно
запечатанном контейнере :
– Она равнялась поглощению 0.2 mMol кислорода в год
 В дополнение к проникновению сквозь стенки контейнера, ключевой
уязвимой точкой любой системы, включающей контейнер с крышкой,
является крышка.

При завинчивающихся крышках утечка может быть значительной.
 Таким образом, для лекарственных форм, лабильных к окислению, необходима
кислородонепроницаемая герметизация, и индукционно запечатанные
теплоизолированные контейнеры при этом особенно полезны.
 Уровень кислорода в свободном пространстве под крышкой над продуктом
может быть значительным, и упаковка в инертной атмосфере, хотя и выполнима,
является проблематичной.
11 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Упаковка: Первоначальное Намерение
 В чем состоит Первоначальное Намерение?
– Для новых продуктов используется предпочтительный ряд вариантов упаковки /
материалов
– Согласовано между R&D и заводом
– Материалы идентичны во всем мире
– Полностью соответствует стратегиям закупок и поставок
– Безопасные/защищенные поставки
– Минимальное использование ресурсов R&D
– Поддерживается перенос поставок в пределах завода (идентичное на идентичное)
12 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Упаковка: Первоначальное намерение – Блистерная
база
 МАТЕРИАЛЫ (иерархия выбора на основании стабильности продукта)
1. ПВХ 250m
2. ПВХ/ПВДХ 250m/60gsm
3. «Холодный» 25 OPA/45 Al/ 60 ПВХ
4. ПВХ/Aclar® UltRx 2000
– Материал предпочтителен непрозрачный белого цвета, при отсутствии конкретного рыночного требования о
прозрачности (например, в США, Японии)
– Использование Aclar® следует ограничить теми заявками, где «холодный» материал технически или коммерчески
неприемлем в связи с размером продукта или упаковки, например, если продукт крупного объема (дальнейшее
руководство будет сформулировано)
Aclar® - зарегистрированная торговая марка Honeywell Inc
13 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Первоначальное Намерение:
Флаконы и крышки - преимущества
В настоящее время
• Снижение сложности
• Стандартизация и рационализация
компонентов
• Меньшее количество смен моделей на
заводах
• Снижение потребности в ресурсах
• R&D, Отделы разработки упаковки,
Отделы Закупок, Заводы применяют
решение «типового» подхода для
большинства продуктов
• Гибкость между заводами без усиления
регуляторной деятельности
• Уменьшение риска
• Рост прибыли без увеличения затрат
Будущие
Снижение сложности
при сохранении гибкости
14 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Упаковка:
Флаконы
Флакон
Стеклянный
– тип III (для твердых материалов)
– тип I (для ингаляционных растворов)
Пластиковый
– Полиэтилен низкой плотности (ПЭНП)
– Полиэтилен высокой плотности
(ПЭВП)
– Полипропилен ПП
– Полиэстер ПЭТ, ПЭТГ
– Циклоолефина кополимер (ЦОК)
15 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Упаковка:
Крышки
 Пластиковые – без подкладки или подложенные, ЗД (защищенные от
детей), НР (непрерывная резьба), закрытие щелчком
 Металлические - завинчивающиеся, ROПП
 Подкладка – пробка, поделочный картон, пенополиэтилен; сформирована
в уплотнитель
– Продукт содержит материалы/покрытия: ПВДХ, Saran, Saranex, Melinex, пенополиэтилен,
Винил, пеноПВХ
 Индукционная тепловая герметизация
16 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Упаковка: Твердые лекарственные формы –
Блистерная упаковка
- Внешний лак
 ТЕРМОФОРМНЫЕ БЛИСТЕРЫ
– Пластиковое основание
– Блистер формируется с помощью
нагревания
– Барьер «от высокого к низкому»
- Печать
- Алюминий
- Праймер
- Теплоизоляционный
лак
Фольга покрытия – обычно Al 20 микрон
Пленка - ПВХ, ПВХ/ПВДХ, ПВХ/ПЭ/ПВДХ, ПВХ/Aclar®
- ПВХ
- ПВДХ или Aclar®
Контактные слои продукта : Для ПВХ или ПВХ/Aclar® = ПВХ
Для ПВХ/ПВДХ
= ПВДХ
Для фольги покрытия = Теплоизоляционный лак
17 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Упаковка: Твердые лекарственные формы –
Блистерная упаковка
 БЛИСТЕРЫ, СФОРМИРОВАННЫЕ «ВХОЛОДНУЮ»
– Блистер формируется механически (без
нагрева)
– Высокий барьер
Фольга покрытия
Фольга-ламинат – например,
OPA/фольга/ПВХ, или
OPA/фольга/ПП
- ПленкаOPA
- Праймер/Адгезив
- Al фольга
- Праймер/Адгезив
- ПВХ (м.б. ПП)
Контактные слои продукта :
Для основы = ПВХ (или ПП)
Для фольги покрытия = теплоизоляционный лак
18 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Упаковка: Твердые лекарственные формы –
Блистерная упаковка
 ТРОПИКАЛИЗОВАННЫЙ БЛИСТЕР
– Термоформный блистер плюс «холодный» лоток
– При открытии лотка, срок употребления
определяется первичным термоформным
блистером
– Высокий барьер перед употреблением
Фольга покрытия
Пленка – например, ПВХ, ПВХ/ПВДХ
Фольга-ламинат –– например, OPA/фольга/ПВХ
Контактные слои продукта:
Для ПВХ = ПВХ
Для ПВХ/ПВДХ = ПВДХ
Для фольги покрытия = теплоизоляционный лак
19 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Упаковка: Продукты для ингаляционного и
интраназального введения
Порошковые ингаляторы
Ингалятор с дозированной
подачей препарата
Суспензия препарата в
пропелленте
Алюминиевый
резервуар
Прокладка
Стержень
клапана
Клапан-дозатор
Распылитель
Корпусактиватор
Небулы
20 |
Наконечник
Интраназальные
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Упаковка:
Основные регуляторные требования - США
Руководство для индустрии, Контейнерные
системы для упаковки препаратов для
применения у людей и биопрепаратов
21 |
Руководство для индустрии,
Изменения к одобренным полным и
сокращенным заявкам на
утверждение нового ЛС
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Упаковка:
Основные регуляторные требования - ЕС
CPMP/QWP/4359/03 – Руководство по
пластиковым материалам
непосредственной упаковки – только для
пластиков
Руководство по требованием к файлу для
заявок типа 1A и 1B
ВАЖНО :
ЕС НЕ имеет консолидированного
руководства по
контейнерам/крышкам (сравн. FDA)
22 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Упаковка:
Одобрение по контакту с пищей - Значимость
 Регулируется FDA и CPMP (CHMP)
 Исходное заявление о безопасности
– Определяет:
• приемлемое исходное сырье
• приемлемые вспомогательные вещества и технологические добавки
• ограничения по остаткам
• ограничения по вымываемым веществам (например, конкретный лимит миграции)
– Основывается на:
• Приемлемом или переносимом суточном приеме в ПИЩЕ
ВАЖНО: США и ЕС не используют одинаковые методы расчета
23 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
ЭКСТРАГИРУЕМЫЕ И ВЫМЫВАЕМЫЕ ВЕЩЕСТВА:
ТЕОРИЯ
 Много ссылок на рекомендации FDA
 Включены в руководства CPMP 3AQ10a и
CPMP/QWP/4359
 Взаимодействие упаковки и продукта
 Миграция клеящего вещества (адгезива) этикетки
 Взаимодействие между API и экстрактивными
веществами упаковки
– получившееся соединение является примесью
24 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Разработка упаковки
 Цель
– Обеспечить своевременный и надежный отбор первичной упаковки для
клинических исследований и коммерческих поставок.
 Рекомендуемый подход:
–
Там, где это возможно, использовать ограниченный ряд стандартных, с
хорошо известными свойствами упаковочных материалов и упаковок
– Обеспечить тщательное тестирование, изучение свойств и понимание
этих отобранных упаковочных материалов и упаковок.
25 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Этап I – FTIH и Этап II - Клинические поставки
 Цель
– Отбор упаковок для клинических поставок
 Наш подход:
– Обычно используются
•
•
ограниченный ряд стандартных упаковок с хорошо известными свойствами, например,
флаконы из ПЭВП для твердых лекарственных форм
инертные упаковки - например, ламинированные фтористой смолой инъекционные
заглушки
– Хорошее понимание тех упаковок и материалов, что отобраны для обеспечения
соответствия регуляторным и фармакопейным требованиям
– Функциональные способности материала хорошо известны
– Выбор упаковки поддерживается результатами тестирования на стабильность для
каждого продукта
26 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Этап II – III, Разработка коммерческой упаковки
 Цель:
– Идентификация, разработка и тестирование вариантов коммерческой упаковки
 Подход:
1. Идентификация вариантов упаковки
2. Выбор и тестирование материала
3. Рабочее тестирование на стабильность
4. Определение контролей
5. Выбор упаковки
6. Базовое тестирование на стабильность
27 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
1. Идентификация вариантов упаковки
Идентификация вариантов упаковки проводится для достижения соответствия:
–
–
–
–
–
–
–
28 |
Свойствам продукта - например, лекарственной форме, физической и химической устойчивости
Потребностям продукта в защите - например, в зависимости от чувствительности к газам и влаге,
термостабильности, фотостабильности, химической совместимости и т.д.
Клиническим требованиям - например, схеме дозировки, титрационной дозировке, способу
применения, при потребности в дозаторе
Требованиям пациента - например, специфические требования применения, исследования
применения пациентами препаратов
Коммерческим требованиям - например, представлению на рынке, размерам упаковки,
потребностям конкретного рынка,, требования к применению пациентами
Производственным требованиям - например, мощности оборудования, критическим показателям
процесса,
Регуляторным требованиям - например, регуляторное и фармакопейное соответствие
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
2. Выбор и тестирование материала
•
Контактирующие с продуктом материалы выбраны так, чтобы соответствовать глобальным и
местным регуляторным требованиям.
•
Контактирующие с продуктом материалы - в частности, пластики, -утверждены как
соответствующие значимому регулированию по контакту с пищей - например, США, ЕС и т.д.
•
Установлено соответствие требованиям фармакопеи - например, USP, Ph Eur, JP
•
Проведено тестирование функциональной способности -, например, проницаемости для влаги
или света
•
Установлены химические свойства - например, проведены исследования экстрагируемых и
вымываемых веществ, особенно для парентеральных, офтальмологических и ингаляционных
продуктов
•
Проведена токсикологическая оценка экстрагируемых и вымываемых веществ
•
Достичь максимума знаний и понимания об упаковке и продукте и коммерческой экономической
эффективности путем применения ограниченного ряда Первоначальных намерений и
предпочтительных упаковочных материалов там, где это возможно.
29 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
3. Рабочее тестирование на стабильность
•
Рабочее тестирование на стабильность применяется для:
•
Понимания и изучения стабильности выбранного варианта упаковки
•
Прогнозирования степени долгосрочной стабильности
•
Подтверждения защищенности продукта или потребности в более защищающей
упаковке - например, потребность в:
•
•
•
•
•
•
30 |
Использовании влагопоглотителей для защиты от влаги
Более высоких барьерных свойствах блистерных пленок или потребность в слое
фольги/блистерах из фольги
Защитной внешней оболочке
Подтверждения совместимости
Идентификации и изучения взаимодействия между паковкой и продуктом
Это ключевые данные для окончательного выбора варианта упаковки.
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
4. Определение контролей
•
Данные тестирования материала и продукта используются для
определения критических свойств в отношении качества и процесса
для самой упаковки и процесса упаковывания - например,
•
•
•
•
•
•
31 |
Необходимость контроля относительной влажности в процессе упаковывания
Необходимость заполнения свободного пространства над продуктом инертным
газом
Тестирование целостности наружного слоя
Необходимость тестирования экстрагируемых веществ в качестве стандартного
контроля
Производственные контроли/спецификации для компонентов упаковки и
поставщиков - например, спецификации размерности и функциональной
способности, производственная необходимость «чистой комнаты» и т.д.
Производственные контроли для процесса упаковки
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
5. Выбор упаковки
•
Данные предыдущих этапов, вместе с клиническими
требованиями, требованиями пациента, коммерческими и
производственными требованиями используются для
определения и согласования упаковок, предназначенных для
рыночного применения.
6. Базовое тестирование на стабильность
Базовое тестирование на стабильность проводится на
отобранных для рынка упаковках, с целью:
•
•
32 |
Подтверждения совместимости и стабильности продукта
Поддержки подачи продукта на регистрацию
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Этап 3 – Запуск
 Между Этапом 3 и Запуском
– Определяется вторичная упаковка
•
Важно: Если ВУ нужна для защиты продукта, она будет определена вместе с первичной
упаковкой и включена в базовое тестирование стабильности
– Определяется формат представления на рынке, графика, информационные листки
пациента
– Определяется линия поведения, проводятся инженерные и технические испытания
компонентов упаковки и оборудования
– Проводится любая необходимая валидация процессов упаковывания
33 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Изменения упаковки?
 Рекомендуемая цель:
–
Избегать изменений упаковки между Базовым тестированием стабильности и Запуском, применяя
подход «качество за счет дизайна» к выбору упаковки и понимание стабильности и упаковки.
 Однако, изменения могут произойти и на поздней стадии - например, в связи с…
–
Непредсказуемыми результатами Базового тестирования стабильности:
• Выявление новых примесей
• Требования относительно более жестких ограничений спецификации
 Перечисленные факторы склонны вызывать необходимость в улучшении защищенности
упаковок, например,
–
–
Включение влагопоглотителя во флаконные упаковки
Необходимость более высокобарьерных (например, фольга/фольга) блистерных упаковок
 Используя упаковочные материалы и упаковки Первоначального намерения, мы
стремимся достичь детального понимания наших материалов, чтобы свести к минимуму
воздействие изменения и иметь легко доступные, с хорошо изученными свойствами
варианты упаковки.
34 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Итоги
 Выбор наиболее подходящей первичной упаковки
– Блистерные упаковки
– Контейнеры и крышки
 Общий обзор
– Флаконы
– Блистерные упаковки
– Продукты для ингаляции / интраназального введения
 Регулирование
– США, ЕС, Фармакопейное
– Экстрагируемые / вымываемые
 Соображения по разработке упаковки – вплоть до
запуска препарата
ВОПРОСЫ, ПОЖАЛУЙСТА?
35 |
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.