От новорожденных к подросткам Калле Хоппу, Д-р мед., Д-р фил.

От новорожденных к подросткам
Калле Хоппу, Д-р мед., Д-р фил.
Директор, Информационный Центр по вопросам ядов,
Центральная больница Хельсинкского университета
Доцент, Кафедра педиатрии и клинической фармакологии, Хельсинкский
университет, Хельсинки, Финляндия
Председатель, Подкомиссия по педиатрической клинической фармакологии,
Международный Союз по вопросам базовой и клинической фармакологии
(IUPHAR), Отделение клинической фармакологии
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Исторический контекст
 Сульфаниламид
1937
 Сульфисоксазол
1954
 Хлорамфеникол
1958
 Талидомид
1961
 Диэтилстильбэстрол (ДЭС)
1971
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Silverman W, Andersen D, Blanc W, Crozier D. A difference in mortality rate and incidence of kernicterus
among premature infants allotted to two prophylactic antibacterial regimens. Pediatrics 1956;18:614-25.
Burns L, Hodgman J, Cass A. fatal circulatory collapse in premature infants receiving chloramphenicol.
New England Journal of Medicine 1959;261(26):1318-21.
Дети = маленькие взрослые
=
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Рост и развитие (Р&Р)
Рост и развитие – это
непрерывный процесс
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Основные периоды развития
 Пренатальное развитие / незрелость
 Рождение – быстрое постнатальное развитие
 Препубертатный период
 Пубертатный период
 Постпубертатный подростковый возраст
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Изменения характера пубертатных
изменений у девочек
Marshall WA, Tanner JM. Arch Dis Child 1969;44(235):291-303.
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Изменения характера пубертатных
изменений у мальчиков
Marshall WA, Tanner JM. Arch Dis Child 1970;45(239):13-23
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Воздействия роста и развития на:
 Дозировку
– Размеры тела
– Фармакокинетика – ВРМВ (Всасывание, Распределение,
Метаболизм, Выделение)
– Потребность в специальных лекарственных формах
 Побочные эффекты
 Эффективность
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Значение размеров тела для дозировки
 Меньший размер
– Более низкая абсолютная доза
 Доза по отношению к размерам тела
– мг/кг
– мг/м2
– мг/кг3/4 (аллометрическая)
 Высокий показатель соотношения
площади поверхности тела к его
массе
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Фармакокинетика - Всасывание
 Биодоступность
– Специальные лекарственные формы
– Различия в зависимости от развития?
 Воздействия пищи
 Системное всасывание препаратов местного
действия
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Источник: Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE.
Developmental pharmacology- -drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J
Med 2003;349(12):1157-67.
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Фармакокинетика – Всасывание в ЖКТ
 Физиология
– Более высокий внутрижелудочный pH у новорожденных
– Процессы опорожнения желудка и моторики кишечника
«созревают» в течение первой недели жизни
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Источник: Kearns GL et al. N Engl J Med 2003;349(12):1157-67.
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Фармакокинетика Всасывание через кожу
 Физиология
– Повышенное всасывание через кожу
 Общее соотношение площади поверхности тела к массе тела
(ППТ/МТ) больше у новорожденных и детей раннего возраста
– Системная нагрузка веществом (в мг/кг) повышена
 Примеры веществ, вызывающих общий токсический эффект
при всасывании через кожу
– Анилин, нафталин, фенол, салициловая кислота,
кортикостероиды, гексахлорофен...
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Фармакокинетика - Распределение
 Полости тела и рост и развитие
 Связывание с белками
 Сдвиг фракций билирубина
 Проницаемость гематоэнцефалического барьера
(ГЭБ)
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Источник: Kearns GL et al. N Engl J Med 2003;349(12):1157-67.
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Фармакокинетика - Выделение
 Обмен веществ
–
–
–
–
Постнатальное развитие
Определяющая точка в раннем возрасте
Замедление в пубертатном периоде
Качественные различия
 Выделение почками
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Воздействия лекарственного метаболизма
плода
В отсутствие
метаболизма
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
При наличии метаболизма
Источник: Kearns GL et al. N Engl J Med 2003;349(12):1157-67.
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Фармакокинетика – Выделение почками
 Адаптация функции после рождения
 Высокая интенсивность процессов выделения
веществ почками у детей младшего возраста
 Возвращение к уровню интенсивности,
характерному для взрослых, при пубертатном
развитии
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Источник: Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental
pharmacology- -drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003;349(12):1157-67.
Изменения в фармакокинетике
цефтриаксона, связанные с возрастом
2
)CL (мл/мин
)CL (мл/мин/м2
)CL (мл/мин/кг
15
1,5
10
1
5
0,5
0
0
1-8 дн
9 -3 0 д н
1 -1 2 м е с
1 -6 л е т
Источник: Hayton WL, Stoeckel K. Clin Pharmacokin 1986;11:76-86
Возраст
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
1 8 -4 9 л е т
5 0 -7 4
7 5 -9 2
г о д а
г о д а
CL (мл/мин; мл/мин/кг)
CL (мл/мин/м2)
20
Изменения в фармакокинетике
цефтриаксона, связанные с возрастом
20
T/2 (ч)
15
10
5
0
1-8 дн
9 -3 0 д н
1 -1 2 м е с
1 -6 л е т
Источник: Hayton WL, Stoeckel K. Clin Pharmacokin 1986;11:76-86
Возраст
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
1 8 -4 9
5 0 -7 4
7 5 -9 2
л е т
г о д а
г о д а
Изменения в фармакокинетике
 Взрослые и дети
– Изменения от индивидуума к индивидууму
• Генетические факторы, факторы окружающей среды и т.д..
– Изменения в организме одного индивидуума
• Наличие заболевания, прием сопутствующих препаратов и т.д..
 Дети
– Изменения, вызванные развитием
– Изменяющаяся скорость развития
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Клиренс теофиллина (коэффициент
очищения крови от вещества) и
пубертатное развитие
Kolski GB ym. AJDC 1987; 141: 282-7
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Эффективность фармацевтических
препаратов в педиатрической популяции
 Воздействие Р&Р на эффективность
– Ингибиторы синтеза
простагландинов и открытый
артериальный
проток (ОАП)
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Побочные эффекты, специфичные
для педиатрической популяции
 Кортикостероиды
 Тетрациклины
– Обесцвечивание зубов
 Ацетилсалициловая кислота (АСК)
– Синдром Рейе
 Хинолоны
– Нарушения роста хрящей
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Исследования безопасности у детей
 Для оценки безопасности необходимо большее число субъектов
исследования, чем для оценки эффективности
 Воздействия препаратов на рост и развитие могут быть
подтверждены только педиатрическими исследованиями
– Исследования требуют длительного последующего наблюдения
 Подтверждающие сигналы о безопасности поступают от:
– Исследований на молодых животных
– Случаев применения лекарственного средства не по утвержденным
показаниям
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Когда необходимы исследования эффективности
фармацевтических препаратов в педиатрической
популяции?
 Когда следует подозревать воздействие Р&Р на
эффективность:
– Антидепрессанты
 При чисто педиатрических заболеваниях:
– Проблемы, связанные с преждевременными родами
– Судороги, вызванные высокой температурой
 При педиатрических формах заболеваний:
– Рецидивирующий острый средний отит
– Острый лимфобластный лейкоз
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Клинические исследования, призванные
продемонстрировать эффективность/безопасность у
детей, должны :
 Быть этически приемлемыми
 Иметь дизайн, отвечающий на вопрос
– Значимые, соответствующие возрасту результаты
– Контрольное лечение
•
Текущее лечение плацебо/нелицензированное?
 Использовать для оценки воздействий валидированные методы
– валидированные для тех возрастных групп, которые будут
исследоваться
 Обладать характеристиками, нужными для ответа на вопрос
– Дизайн подходит для малых популяций?*
*CHMP Guideline On Clinical Trials In Small Populations (www.emea.eu.int)
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Этично ли
проводить
педиатрические
клинические
исследования?
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Этично ли
НЕ
проводить
педиатрические
клинические
исследования?
Характеристики клинических
испытаний/исследований у детей
 Этика
– Общие обязательства в отношении защиты несовершеннолетних
•
•
Приемлемое соотношение «риск-польза»
В дополнение: Минимальный вред
– Дети юридически не могут давать информированное согласие
– Мнение несовершеннолетнего должно учитываться
 Утверждение Этическим Комитетом
– Педиатрическая экспертиза
•
•
Внутри Комитета
С привлечением внешней советнической помощи
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007
Характеристики клинических
испытаний/исследований у детей...
 Научно достоверный дизайн
– Оценка воздействий методами, валидированными для данной
возрастной группы
– Характеристики, дающие способность ответить на вопрос
 Технические проблемы
– Ограниченные объемы выборок и т.д. проблемы, связанные с
размерами
– Способность сотрудничать и т.д., проблемы, связанные с
развитием
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
›#‹ |
педиатрии / 15 – 19 октября 2007