В.А. Корнева. Статины и коморбидность
advertisement
Статины и коморбидность Корнева В.А. Коморбидность в 1970 г. Alvan R. Feinstein – выдающийся американский врач, исследователь и эпидемиолог, предложил понятие «коморбидность» КОМОРБИДНОСТЬ - (лат. со – вместе, morbus – болезнь). H.C.Kraemer и M. van den Akker определили «коморбидность», как сочетание у одного больного нескольких хронических заболеваний. Распространенность зависит от возраста: 18-44 лет - 69 % 45-64 лет - 93% старше 65 лет – 98% число хронических заболеваний молодые пациенты - 2 - 3 пожилые пациенты - 6-7 Лечение дислипидемии: почему статины? Наиболее мощный гиполипидемический эффект Плейотропные эффекты (противовоспалительное, антиагрегантное действие, стабилизация бляшки) Эффективность доказана в многочисленных крупномасштабных исследованиях Первичная и вторичная профилактика Пациенты с различными уровнями ХС ЛНП, в том числе низкими Пациенты различных подгрупп (пол, возраст, АД, диабет и др.) ES C Guidelines. Europ . Heart J., 2011, 32, 1769-1818 M Новые противовоспалительные направления в терапии ХОБЛ 1. Ингибиторы фосфодиэстеразы 2. Средства, используемые по другим показаниям – статины, макролиды, 3. N-ацетилцистеин 4. Средства, механизмы действия которых связаны с патофизиологией и механизмами воспаления при ХОБЛ Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2013 г. Влияние статинов на течение ХОБЛ Снижение общей смертности Снижение смертности от ХОБЛ Уменьшение количества обострений Замедление снижения легочной функции (ЖЕЛ и ОФВ1) Уменьшение случаев госпитализации Повышение толерантности к нагрузке Young R.P. , Hopkins R. and Eaton T.E.// Eur Respir Rev 2009; 18: 114, 222–32 ЧАСТОТА ПРИЁМА СТАТИНОВ И ДОСТИЖЕНИЕ ЦЕЛЕВЫХ УРОВНЕЙ ХСЛПНП У БОЛЬНЫХ ИБС В ПОПУЛЯЦИИ ЭССЕ ПОКАЗАТЕЛЬ МУЖЧИНЫ ЖЕНЩИНЫ ВСЕ Знает уровень ХС (%) 41,3 41,9 41,8 Принимает статины 15,8 6,8 9,7 Достижение ≤ 2,5 ммоль\л 31,0 25,0 23,4 Достижение ≤ 1,8 ммоль\л 15,4 2,7 9,2 ЭССЕ РФ 2014 Характеристики синдрома непереносимости статинов Непереносимость минимум 2 статинов (одного в любой дозе и второго в минимальной стартовой суточной дозе) Симптомы непереносимости (реальные или мнимые)и/или измененные лабораторные показатели Обратимость после прекращения и возникновение при возобновлении приема статинов Исключение других известных причинтных причин Высокий уровень успеха при применении альтернативного статина Zhang (Бостон) Более 90% пациентов переносят альтернативный статин Mampuya (Кливленд) 72% пациента переносят альтернатривный статин Zhang, Ann Int Med 2013 ; Mampuya Am. Heart J. 2013 CYP2C9: амиодарон,фенофибрат. Флувоксамин, сертралин, вориканазол) Побочные эффекты статинов связаны с лекарственным взаимодействием Статины назначаются длительное время совместно с др. препаратами Аторвастатин, симвастатин, ловастатин и более 30% современных ЛС метаболизируются через систему цитохрома CYP 3A4 Из 601 случая рабдомиолиза (FDA report, 2000) 55% были связаны с терапией препаратами, влияющими на метаболизм статинов FDA настаивает о внесении изменений [ …] в инструкцию о нежелательности сочетания симвастатина с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, эритромицином, кларитромицином, телитромицином […]. При сочетании симвастатина с амиодароном, верапамилом и дилтиаземом его доза не должна превышать 10 мг/сут, а с амлодипином и ранолазином – 20 мг/сут4 Факторы, повышающие риск побочных эффектов статинов (Davidson, Robinson, 2007, adapt. by C.Escobar, 2008) Факторы Ситуации, повышающие риск Возраст ≥ 75 лет Сердечная недостаточность EF < 30% Интеркуррентные заболевания, операции, травмы Во время операций, травм, заболеваний Сопутствующая патология и терапия Множественная патология и полифармация Употребление алкоголя Чрезмерное ( > 2 «дринков» в день) Другая гиполипидемическая терапия Фибраты, особенно гемфиброзил Ингибиторы цитохрома Р450 Прием макролидных антибиотиков, системных антимикотиков, грейпфрутовый сок > 940 мл Иммуносупрессивная терапия Особенно циклоспорин Мышечная система КФК > 3 ВГН (беспричинное), мышечные заболевания Печеночные пробы Активная фаза заболеваний печени, АЛТ/АСТ > 2 ВГН Статины и когнитивная функция: статус 2014 Статины как класс не ассоциированы с нежелательными эффектами на когнитивные функции Не нужно оценивать когнитивный статус перед назначением статинов Если пациент сообщает о когнитивной дисфункции после приема статина: Оценить когнитивные функции Исключить др. влияющие факторы Оценить риск прекращения терапия статином На основании индивидуального подхода можно снизить дозу статинами или остановить прием для оценки обратимости симптомов При прекращении приема статина: рассмотреть альтернативный препарат – предпочтительно с меньшей способностью проникать в мозг (розувастатин) Диабетогенность статинов Аторва 10 мг Права 40 мг Симва 40 мг Розува 20 мг Повышение частоты развития СД на 9% ОР развития СД по исследованиям статинов. Частоты на 1000 пациенто-лет Rocco MB, Cleve Clin J Med. 2012;79(12):883-93. Prevention 8872 случая пациентов на статинах Риск развития диабета 2,2% Снижение общей смертности 32% p<0,001 Риск развития СД на фоне приема высоких и низких доз статинов Результаты мета-анализа 5 рандомизированных клинических исследований Высокая доза Низкая доза Применение высоких доз статинов по сравнению с низкими дозами приводит к статистически значимому увеличению риска развития сахарного диабета на 12% Preiss D., Seshasai S.R., Welsh P., et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011;305:2556—2564 Статины и СД Повышение риска развития СД-класс-эффект статинов и не зависит от липо/гидрофильности, влияния на цитохром Р450, периода полужизни). Риск не зависит от величины достигнутого ЛПНП, но зависит от дозы статинов Механизм: Статины подавляют синтез убихинона (коэнзима Q10)→↓ продукции АТФ→↓секреции инсулина бета-клетками ?Комбинированная терапия (пожилой возраст, низкая масса тела, повышение трансаминаз, исходно высокий уровень ЛПНП или с компонентами МС- повышение тощаковой глюкозы, ТГ, АГ, изб. ИМТ) В течение 4 лет надо применять статины у 255 пациентов, чтобы у одного развился СД, предупреждение 5,4 случаев смерти или ИМ Статины при уже имеющемся СД Необходимый компонент терапии, абсолютно показанный всем пациентам, так как способен стабилизировать атеросклеротическую бляшку и улучшать липидный профиль Статины и печень Риск повышения трансаминаз у 1-3% пациентов, принимающих статины НАЖБП- новый маркер ССЗ Механизм статин-индуцированной гепатотоксичности до конца неясен. Предполагают: увеличение активности каспазы, апоптоза, генерации свободных радикалов и снижение коэнзима Q10 (CoQ10). Статины хороши при хр.гепатите С, трансплантации печени, гепатоцеллюлярной карциноме,уменьшают репликацию вируса. Нет точки приложения при первичном билиарном циррозе печени Статины и печень. HY ‘s Law (Хайман Циммерман) Термин, используемый регуляторными органами для обозначения высокого риска развития значительного повреждения печени у пациентов: 1)с повышением АСТ/АЛТ>3 верхнего предела нормы (ВПН) и 2)общего билирубина> 2 ВПН 3)Отсутствие других причин (их более 120): холестаз, вирусные гепатиты В или С, прием некоторых лекарственных препаратов При наличии всех 3 позиций высока вероятность гепатотоксичности Harold Bays et al Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: S1-36. 122 причины для бессимптомного повышения АЛТ/АСТ 2. Кардиомиопатия 6. Гипотиреоз /гипертиреоз 8. Прием алкоголя 15. Гемахроматоз 34. Кандидоз 66. Амоксициллин 69. Статины 79. Хрящ акулы 95.Аспирин 116. Грибы Harold Bays et al Journal of Clinical Lipidology 2014; 8:S1-36. Drug-Induced Liver Injuri (DILI) Из 10 пациентов с АЛТ/АСТ >5 -<10 ВПН один будет соответствовать закону HY‘s Law HY‘s Law у одного может развиться оПеН (по критериям DILI) Из 10 пациентов по критериям Harold Bays et al Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: S1-36. Безопасность статинов, новые данные июнь 2014 Существуют ли какие-нибудь серьезные обоснования для мониторирования АЛТ/АСТ после начала терапии статинами? Нет Нужно ли проверять АЛТ/АСТ исходно до начала терапии статинами? Да Есть ли риск лекарственного взаимодействия с препаратами для Да лечения вирусных и других инфекций (гепатит В, С), требующий изменения дозы или режима антивирусной терапии? Могут ли использоваться статины у больных с пересаженной печенью Да Безопасны ли статины у больных с аутоиммунным гепатитом? Да Рутинный мониторинг печеночных ферментов в крови, считавшийся ранее стандартным, больше не требуется, Февраль 27, 2011, FDA Мониторинг ферментов печени и КФК (EAS, 2011) Как часто проверять АЛТ/АСТ у больных, получающих терапию статинами? Исходно и через 8 нед после начала лечения или повышения дозы статина Ежегодно, если уровень ферментов <3 ВПН Если ферменты повысились, но менее 3 ВПН? Продолжить лечение, повторный анализ через 4- 6 нед Если ферменты повысились более 3 ВПН? Отмена статина или снижение дозы Контроль ферментов через 4-6 нед Алгоритм при повышении трансаминаз Анамнез/физикальное исследование для выявления возможной причины ↑ ТА<3 ВГН Общий билирубин в норме 1.Начать терапию статинами 2. В случае приемапродолжить ↑ ТА≥3 ВГН Общий билирубин повышен(ранее не наблюдалось повышение билирубина, повышен прямой билирубин) 1.Терапия статинами: приостановить до выяснения причины 2. Не проводилась терапия: не начинать до выяснения причины 3. Изменить образ жизни при избыточной массе тела 4.Прекратить прием гепатотоксических препаратов Статины и миопатии. Новые данные 20142015. Консенсус EAS (SAMS) 2015 An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force 2014 Update, NLA Как диагностировать статин-индуцированную миопатию Определение: приобретенное заболевание скелетной мускулатуры с развитием слабости и болезненность проксимальных мышц Характеристики: трудность подъема из положения сидя Трудность поднятия рук выше головы Трудность при подъеме по лестнице Дебют как правило через 4-6 нед. После начала терапии статинами, но м. через годы NB!1. Пациенты, которые не переносят один из статинов, могут переносить другой. 2. Статин-ассоциированные мышечные жалобы изменяются при острой и хр.физической нагрузке Шкала NLA статиновой миалгии Клинические симптомы или усиление необъяснимых мышечных симптомов): 1. Региональное «распределение» Симметричные боли в мышцах бедер или голени Симметричные икроножные боли Симметричные боли в проксимальных мышцах верхних конечностей Неспецифические асимметричные, перемежающиеся боли 1 балл 2. Временной паттерн: Начало симптомов до 4 нед Начало симтомов 4-12 нед назад Начало симптомов более чем 12 нед назад 3. Уменьшение болей через менее 2 нед после отмены статинов Уменьшение болей через 2-4 нед после отмены Нет улучшения после отмены 4.Возникновение болей Возвращение аналогичных симптомов после начала терапии (в течение 2 недель) Возвращение аналогичных симптомов в течение 4-12 нед после начала терапии 3 балла 2 балла 2 балла 3 балла 2 балла 1 балл 2 балла 1 балл 0 баллов 3 балла 1 балл Шкала NLA статиновой миалгии Миалгия на статинах: 9-11 баллов Вероятно 7-8 баллов Маловероятно- менее 7 баллов J. Clin. Lipidology 2014; 8(35) Побочные эффекты статинов: мышечная система Миалгия – мышечные боли без повышения КФК ( 5-7%) Миопатия – миалгия, выраженные мышечные симптомы, слабость , повышение КФК более 10 ВПН. Частота: 1 на 10000 (большие дозы) Рабдомиолиз – наличие мышечных синдромов (боль и слабость в мышцах, которые сопровождаются недомоганием или лихорадкой) при увеличении КФК более чем в 40 раз и повышении уровня сывороточного креатинина; потемнение мочи, появление в моче миоглобина – может привести к развитию почечной недостаточности 1 случай на 1млн. Чел Мышечные симптомы без миопатии – не могут быть причиной отмены терапии Рабдомиолиз По данным J. Staffa, за всю историю статинов частота рабодомиолиза составила 0,15 на 1 млн назначений Для сравнения на 1 млн назначений аспирина во всем мире приходится 1000 желудочнокишечных кровотечений, в том числе и смертельных 38% случаев рабдомиолиза связаны с сопутствующей терапией фибратами Частота фатального рабдомиолиза при использовании различных статинов Число случаев Лова- Права- Симва- Флува- Аторва- Церива- Розува - 19 3 14 0 6 31 0 0.19 0.04 0.12 0 0.04 3.16 0 Число случаев на 1 миллион назначений Adapted from: Steffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346:539-540. Brewer H.B. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K Как получить рабдомиолиз Женщина старше 65 лет Су Субтильная Почечная недостаточность Печеночная недостаточность Гипотироидизм Полипрагмазия Назначаем липофильный статин с высокой биодоступностью и метаболизмом через CYP 450 3A4. Из 601 случая рабдомиолиза (FDA report, 2000) 55% были связаны с терапией препаратами, влияющими на метаболизм статинов ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ МИОПАТИИ 1. Гипотеза: повреждение миоцитов носит аутоиммунный характер, т.е. статины инициируют аутоиммунный процесс [1]. 2. Внутриклеточное истощение необходимых метаболитов и дестабилизацию клеточных мембран Мевалоновая кислота статин Коэнзим Q изопреноид G протеин (апоптоз) 3. Нарушение процесса окисления жирных кислот, холестерин уменьшение содержания кофермента Q10 (CoQ10) и усиление деградации белка в миоцитах путём изменения активности атрогина-1 и убиквитина. Статины могут вызвать митохондриальную дисфункцию, нестабильность мембран, нарушают экспрессию генов, отвечающих за апоптоз (происходит индукция апоптоза миоцитов) и деградацию белка [1-3]. 4. Гипотеза : причиной развития миопатии является снижение внутримышечного 1. P. Toth et al. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Aug;6(7):955-69. содержания CoQ10 [3]. 2. K.A. Sewright et al. Curr Atheroscler Rep. 2007 Nov;9(5):389-96. 3. L. Christopher-Stine. Curr Opin Rheumatol. 2006 Nov;18(6):647-53. Всегда ли боли в мышцах следствие терапии статинами? Новый консенсус EAS (18.02.2015) Симптомы КФК Комментарий Мышечные симптомы (+) В норме Обычно это миалгия. М.б. связана с приемом статинов, но причинно-следственную связь установить сложно Мышечные симптомы (+) КФК>1 <4 ВГН КФК> 4 < 10 ВГН Чаще всего связана с физ. активностью, повышен риск более тяжелых миопатий Мышечные симптомы (+) КФК>10 ВГН Миозит или миопатии. Частота 1: 10 000 в год Мышечная слабость и скованность в проксимальных мышечных группах Мышечные симптомы (+) КФК>40 ВГН Рабдомиолиз с нарушением функции почек и/или миоглобинурией ВГН- верхняя граница нормы Тактика контроля КФК Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, 2012 Определение КФК – до начала лечения Контроль КФК – необязателен, только при наличии симптомов миалгии При КФК ≤ 4 ВГН – продолжить лечение, при отсутствии симптомов, контроль через 4 – 6 недель При КФК > 4 ВГН – прекратить терапию, проверить функцию почек, контроль КФК каждые 2 недели, при сохранении уточнение причины, назначение эзетимиба Новый консенсус EAS (18.02.2015) Симптомы КФК Комментарий Симптомов нет КФК>1 <4 ВГН Возможно есть связь с терапией статинами Возможна связь с физической нагрузкой Проверь функцию щитовидной железы Симптомов нет КФК>4 ВГН Необходимо перепроверить Если повторно воспроизводится повышение КФК, клиническое значение не известно Вторичные причины повышения КФК: Гипотиреоз ИМ, миокардит, ХСН столбняк алкогольный делирий заболевания цнс - шизофрения, эпилепсия, ЧМТ Злокачественные опухоли Хирургические вмешательства на сердце Прием ЛС-КС, барбитураты, наркотики Предикторы миопатий Возраст старше 80 лет, женский пол, недостаточная масса тела, азиатское происхождение Диета с низким содержанием белка, избыточное потребление сока гейпфрута или клюквы Обширная травма или хирургическая операция, острая инфекция, трансплантация органов, травмы, ВИЧ, СД Гипотиреоз Дефицит витамина Д Избыточное потребление алкоголя Хронические заболевания печени и почек Назначение статинов сразу в высокой дозе Полиморфизм изоферментов цитохрома Р450 или белков-переносчиков лекарств Воспалительные или наследственные нервно-мышечные заболевания Указание на повышение КФК в анамнезе или необъяснимые боли в мышцах , миопатии при приеме др.липидснижающей терапии Stroes E. et al Eur. Heart J. 2015; 36:1012-1022 Особые меры : У лиц пожилого возраста, с гипотиреозом СД 2 типа субтильным телосложением ХПН получающих комбинированную терапию статинов с фибратами Определение КФК рекомендуется повторять через каждые 3 месяца в течение первого года терапии Проинформировать о риске появления жалоб со стороны мышц и необходимости сообщить об этом врачу Проинформировать о риске появления жалоб со стороны мышц и необходимости сообщить об этом врачу ? Коэнзим Q10 Пациент А., 65 лет (В анамнезе ПИКС, ГЛП, АГ, микоз стоп ) Не фоне терапии генериком Аторвастатина 20 мг/сут + микозолол Появились мышечные боли, ↑КФК 530 Е/л Отмена аторвастатина, назначен розувастатин 10 мг/сут: АЛТ- 25, АСТ- 45 Е/л, КФК- 203 Е/Л Ген транспортера органических анионов SLCO1B1 и переносимость статинов Полиморфизм 1B1 (*1,*5) : замена тимина на Генотип *1*5 - риск развития миопатии при цитозин, приводящая к замене валина на аланин приеме статинов органических увеличен в 4,5анионов, раза, в белке-переносчике Генотип *5*5 – риск развития миопатиитранспорт при приеме осуществляющего трансмембранный статинов увеличенщитовидной в 17 раз ! желчных кислот, гормонов железы и статинов Частота встречаемости мутации: 12-15% Тип наследования: аутосомно-доминантный Молекулярные эффекты мутации: При наличии аллеля *5 продуцируется переносчик с пониженной активностью. Clin Pharmacol Ther. 2013 Dec;94(6):695-701 При проведении комбинированной терапии статинами и фибратами следует учитывать Во избежание возникновеняи тяжелых побочных эффектов (миопатии, рабдомиолиз) не рекомендовано сочетание гемфиброзила со статинами, метаболизирующимися через систему цитохрома Р450 3А4 (ловастатин, симвастатин, аторвастатин). Препараты выбора для комбинированной терапии: Из статинов: Розувастатин Правастатин Ловастатин Из фибратов: Безафибрат Фенофибрат Статины и ХБП Титрация доз гиполипидемических препаратов при ХБП Препараты (мг/сут) Нет ХБП/ХБП 1-2 ст ХБП 3 ст ХБП 4-5 ст Почечный трансплан тант Аторвастатин 10-80 10-80 10-80 10-20 Розувастатин 5-40 5-20 5-10 5 Симвастатин 5-40 5-40 5-20 5-20 Эзетимиб 10 10 10 Не известно Розувастатин снижает риск контраст-индуцированной нефропатии у пациентов с СД и ХБП N=2998, СД и ХБП 2-3 ст, Розувастатин 5-10 мг за 2 дня до процедуры и 3 дня после процедуры vs стандартная тактика Han Y. et al J. Am. Col. Cardiol 2014 Статины в Китае: снижение риска 3 видов рака -57% рак матки -74% рак желудочно-кишечного тракта -56% рак печени Henry Leung Exp. Opinion Drug Safety, 2013 Статины у пожилых «treatment-risk paradox» Возрастание СС риска 65 лет+ Снижение назначения статинов Ретроспективное исследование в Канаде 19% пожилых пациентов с ИБС получали терапию статинами Вероятность назначения статинов (-6,4%) с каждым следующим годом у пожилых , при этом СС риск (+1 ) Особые популяции: пожилые, ESC (2011) Принципы лечения статинами у пожилых пациентов с заболеваниями, обусловленными атеросклерозом, такие же, как у молодых людей У пожилых изменена фармакокинетика, старт с малых доз, титрация доз для достижения ЦУ ХС ЛПНП У пожилых пациентов без ИБС можно рассмотреть терапию статинами, если присутствует хотя бы один фактор риска помимо возраста. ESC Guidelines. Europ. Heart J., 2011, 32, 1769-1818 M Статины и ИБС Применение розувастатина при вторичной профилактике (Saturn- стабильная ИБС, Lunar (ОКС), TNT(остаточный риск) Исследование STELLAR (n=2268) Розувастатин вызывает значительное снижение ХС ЛНП в стартовой дозе 0 –10 –20 –30 –40 –50 20 мг Снижение ХС ЛНП (%) 10 мг 10 мг 20 мг 10 мг 10 мг 20 мг 20 мг 40 мг 40 гм 40 мг 80 мг 80 мг –60 40 мг Розувастатин Аторвастатин Симвастатин Правастатин Розувастатин 10 мг (–46%) Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160 M Крестор снижает ЛПНП эффективнее, чем стартовые дозы Аторва и Симвастатина Крестор Доза (мг) 0 5 n=41 Аторвастатин 10 20 n=3373 n=1076 40 n=768 10 20 n=2286 n=1465 40 Симвастатин 80 10 20 40 80 n=602 n=14 n=827 n=173 n=32 % изменение LSM по сравнению с исходным (СО) n=356 -10 -20 -30 -40 -50 * † -60 †† # ‡ Метаанализ VOYAGER N=32258 *p≤0,001 розувастатин 10 мг по сравнению с аторвастатином 10 мг и 20 мг; симвастатином 10 мг, 20 мг и 40 мг; †p≤0,003 розувастатин 20 мг по сравнению с аторвастатином 20 мг и 40 мг; симвастатином 20 мг и 40 мг; ‡p≤0,001 розувастатин 40 мг по сравнению с аторвастатином 40 мг и 80 мг; симвастатином 40 мг; ††p<0,003 аторвастатин 80 мг по сравнению с розувастатином 5 мг, 10 мг; #p=0,027 симвастатин 80 мг по сравнению с розувастатином 5 мг M Nicholls S et al. Atheroscler Suppl 2009; 10: 965 (краткий обзор) Розувастатин (Крестор) Наиболее выраженный эффект на липидный обмен1 вызывает значительное снижение ХС ЛНП уже в стартовой дозе У 8 из 10 пациентов достижение ЦУ ЛПНП в стартовой дозе Более значимо повышает ХС ЛВП и снижает ТГ, как ни один статин ни в одной дозировке По безопасности сопоставим с другими статинами2 Низкий риск взаимодействия3 Всеобъемлющая программа клинических исследований 4 (более 65000 пациентов в 55 странах) Доказанное снижение общей смертности в первичной профилактике, в отличие от аторва- и симвастатина5 1- M Безопасность статинов: влияние на печень – соотношение польза/риск Частота повышения АЛТ >3×ВГН (%) Частота повышения АЛТ >3 × ВГН Розувастатин (10, 20, 40 мг) Аторвастатин (10, 20, 40, 80 мг) Симвастатин (40, 80 мг) Ловастатин (20, 40, 80 мг) Флувастатин (20, 40, 80 мг) 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 20 30 40 50 снижение ХС ЛПНП (%) ВГН – верхняя граница нормы; АЛТ – алани наминотрансфераза Стойкое повышение АЛТ - повышение >3 x ВГН при 2 последовательных измерениях 1. Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K 2. Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557 60 70 Оригинальный Розувастатин (Крестор) или дженерик? Эффективность и безопасность оригинального Розувастатина доказана в крупных клинических исследованиях у ПАЦИЕНТОВ с дислипидемией , а биоэквивалентность дженериков проводят на ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦАХ! Риск замены Крестора на дженерик связан с низкой изученностью дженериков у БОЛЬНЫХ! Два дополнительных показания: «Первичная профилактика СС событий» и «Замедление прогрессирования атеросклероза» Срок годности Крестора – 3 года 1.US FDA Aproves new indication for Crstor ( Rosuvastatin Calcium)//Медицинский портал InvasiveCardiology.com (электронный ресурс), 26.07.2011 US-FDA-Aproves-new indicationCrestor-Ropsuvastatin Calcium 2. Инструкция по медицинскому применению препарата Крестор. Рег.удостоверение №015644/01 ОТ 19.02.2010 S Риск замены Крестора на дженерик связан с низкой изученностью дженериков у БОЛЬНЫХ! Инструкция по мед. применению препарата Крестор. Регистрационное удостоверение N 015644/01 от 19.02.2010 Инструкция по медицинскому применению препарата Мертенил РегНомер ЛСР-000278/10 от 01.2010 S КРЕСТОР® обеспечивает увеличение продолжительности жизни у пациентов высокого СС риска при длительном и регулярном приеме 1 1. Д.Ю.Белоусов «Качественная Клиническая практика», №1, 2011, с.97 M Стоимость лечения одного пациента до достижения цели при использовании статинов в эквиэффективных дозах* Руб. в год 30000 25000 20000 «Наиболее затратно – 27 692 968 эффективным в25достижении цели терапии является препарат Крестор®» 17 914 Д.Ю. Белоусов, 2011г3 Крестор® Аторис® Вазилип® 10 мг 20 + 10 мг 40 + 40 мг * Эквиэфективные дозы розува- 10 мг : аторва30 мг : симва- 80 мг 2 15000 10000 5000 0 1. A comparative pharmacoeconomic analysis of statins in Russia// Value in health,2007,V.10,№6,P.A428-429 2 - Pharmaceutical Benefits Advisory Committee. July 2006 Positive recommendations. Canberra: Australian Government Department of Health and Ageing, 2006 (accessed 27 September 2006). 3 - Д.Ю.Белоусов «Качественная Клиническая практика», №1, 2011, с.97 M Ограничения в терапии статинами • Повышение дозы в 2 раза приводит к увеличению гиполипидемического эффекта только на 6% Ингибитор абсорбции холестерина Эзетимиб (эзетрол) Действие местное на уровне тонкого кишечника – ингибирование абсорбции пищевого ХС и ХС желчи в щеточной кайме ворсинок тонкого кишечника Эзетимиб оказывает ингибирующее действие на белок, подобный белку Ниманна-Пика С1 типа 1 (NPC1L1), который: –находится преимущественно на поверхности клеток ворсинчатого эпителия ЖКТ –приводит к снижению всасывания холестерина Снижение поступления ХС в печень Повышен клиренс ХС из плазмы Таблетки 10 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи Эзетимиб 5 мг в сутки снижает уровень ХС-ЛНП на 15,7% 10 мг в сутки – на 18,5% снижает уровень ТГ 6-8% повышает уровень ХС-ЛВП на 2-4%. Эзетемиб можно комбинировать с любым из статинов во всем диапазоне доз В комбинации со статином приводит к дополнительному снижению ХС-ЛПНП на ~25-50%, что сопоставимо с высокодозовой терапией статинами Инеджи (Эзетимиб+ симвастатин ) Эзетимиб в комбинации с Симвастатином: действие на ХС ЛПНП Эзетимиб 10 мг + симвастатин 10 мг Симвастатин 10 мг 20 мг 40 мг –37* –38* 80 мг n=668 12 недель Средний % изменений уровня ЛПНП к 12 неделе 0 –10 –20 –27* –30 –40 –45 –46 –50 –60 Комбинация эзетимиба с симвастатином существенно улучшает эффективность снижения ХС ЛПНП (46%) *p<0.01 combination therapy vs. statin alone По данным Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134. ACTE: Добавление эзетимиба к розувастатину 5 или 10 мг привело к значительному улучшению достижения целевых уровней ЛПНП по сравнению с удвоением дозы розувастатина Пациенты, достигшие ЦУ ХСЛПНП на терапии статинами Эзетимиб +розува5/10(n=219) Достигли 59% не достигли Розува 10/20 (n=217) 31% Достигли не достигли Клинические исследования со статинами и эзетимибом Исследования Популяции Первичная конечная точка Лечебный режим Результаты ENCHANCE Семейная ГЛП Динамика ТКИМ Эзетимиб 10 мг/симва 80 мгvs симва 80 Нет достов.разн. По КТ SEAS Аортальный стеноз Большие СС события Эзетимиб/симваст 10/40 мгvs плацебо Нет достов.разн. По КТ SHARP ХПН Большие СС события Эзетимиб/симваст 10/40 мгvs плацебо vsсимва снижение риска больших ССС на 17% SANDS Больные СД2 го типа ТКИМ Статиныvs статины+эзетимиб Нет разницы в ТКИМ IMPROVE-IT ОКС Большие СС события Эзетимиб/симваст 10/40 мгvs симва40+плацебо Снижение риска ССС IMPROVE-IT: снижение частоты развития сердечно- сосудистых событий- международное исследование эффективности препарата Инеджи (эзетимиб/симвастатин) Многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование клинической эффективности и безопасности применения препарата Инеджи (эзетимиб/симвастатин в таблетках) по сравнению с монотерапией симвастатином у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) Цели: IMPROVE-IT: первое крупное международное двойное слепое многоцентровое рандомизированное исследование по оценке клинической эффективности комбинации эзетимиб/симвастатин (Эзе/Симва) по сравнению с монотерапией симвастатином (Симва) Ключевые вопросы исследования: ➢Приведет ли дополнительное назначение эзетимиба к статину к дополнительному снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений ? ➢“Чем ниже, тем лучше?” (средний уровень ХС-ЛПНП ~50 vs. 65 мг/дл) ➢Безопасность эзетимиба Популяция пациентов Критерии включения: ➢Госпитализация по поводу ОКС с подъемом сегмента ST/ ОКС без подъема сегмента ST/ нестабильной стенокардии (НС) < 10 дней с момента поступления в стационар ➢Возраст ≥ 50 лет и ≥ 1 признак высокого риска: –Новые изменения сегмента ST, + тропонин, СД, ИМ в анамнезе, поражения периферических артерий, сердечно-сосудистые заболевания, АКШ > 3 лет в анамнезе, ИБС с множественным поражением коронарных сосудов ➢ХС-ЛПНП 50-125 мг/дл (50–100 мг/дл при терапии по снижению уровня липидов в анамнезе) Основные критерии исключения: ➢АКШ по поводу установленного ОКС ➢Текущая терапия статинами в дозах, которые при расчете эквивалентности доз статинов, превышают симв 40 мг ➢Клиренс креатинина < 30 мл/мин, активное заболевание печени IMPROVE-IT первое исследование, в котором было показано, что добавление гиполипидемического препарата не-статиновой природы (эзетимиба) к терапии статинами приводит к дополнительным клиническим преимуществам: Да: Снижение ХС-ЛПНП, обусловленное эффектом эзетимиба, приводит к уменьшению частоты сердечно-сосудистых событий Да: «Чем ниже, тем лучше» (достигнут средний уровень ХП-ЛПНП 53 vs. 70 мг/дл за 1 год) Да: Подтвержден профиль безопасности эзетимиба Получено еще одно подтверждение гипотезы о роли ХС-ЛПНП (снижение уровня ХС-ЛНПН снижает риск сердечно-сосудистых событий) Результаты исследования могут приниматься во внимание при обновлении клинических руководств по дислипидемии и ИБС Комбинация эзетимиба со статинами (показания) Невозможность достичь целевых уровней показателей липидного спектра на фоне максимальных доз статинов Если отмечается плохая переносимость высоких доз статинов Ведение пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ХБП (Исследование SHARP) Семейная гиперхолестеринемия ИБС, СД Спасибо за внимание! Вкусы у меня простые: я предпочитаю все самое лучшее! (У. Чечилль) И в нужных дозах…(Мареев В.Ю.)
