Монотерапия антиандрогенами

ГУ РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН
Современная
гормонотерапия
распространенного рака
предстательной железы.
Роль аниандрогенов.
Бухаркин Борис Викторович
Москва, 2007
Среди всех гормонально
зависимых опухолей рак
предстательной железы является
наиболее чувствительным к
гормональным воздействиям.
Основные цели гормонотерапии
распространенного РПЖ
 Увеличение
продолжительности
жизни больных
 Улучшение
больных
качества жизни
Задачи гормонального лечения
распространенных форм РПЖ
 Уменьшение
размеров первичной
опухоли
 Уменьшение количества и размеров
метастатических опухолевых очагов
 Снижение уровня ПСА в сыворотке
Задачи гормонального лечения
распространенных форм РПЖ
 Уменьшение
симптомов обструкции
мочевыводящих путей
 Уменьшение выраженности костного
болевого синдрома
 Увеличение физической активности
 Улучшение качества жизни
Методы реализации
гормонотерапии при РПЖ
 Подавление
продукции андрогенов
 Блокирование
эффекта андрогенов
на клетки опухоли путем
конкурентного взаимодействия с
рецепторами
Методы гормонотерапии РПЖ
1. Хирургическая кастрация (двусторонняя
орхидэктомия)
2. Эстрогенотерапия
3. Медикаментозная кастрация (агонисты
ЛГРГ)
4. Монотерапия антиандрогенами
5. Максимальная (комбинированная)
андрогенная блокада
Антиандрогены в лечение рака
предстательной железы
(исторический обзор)
1941: Терапевтические подходы
- Блокада продукции тестостерона - Орхидэктомия
- Гормонотерапия
- Эсторгены
1950: Улучшенная комбинированная терапия
орхидэктомия + эстрогены
ЗНАЧИТЕЛЬНОЕ УВЕЛИЧЕНИЕ 5-ЛЕТНЕЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ
НЕДОСТАТКИ: кардио-васкулярные осложнения, снижение
либидо и потенции, гинекомастия и др.
Антиандрогены в лечение рака
предстательной железы
(исторический обзор)
1973: Антиандроген Ципротерона ацетат
Осложнения из-за стероидной структуры препарата:
- Снижение либидо
- Метаболические нарушения
- Супрессия АКТГ
- Кардиоваскулярные нарушения
1984: Антиандроген флутамид
Первый стероидный антиандроген
Увеличение выживаемости и улучшение качества жизни
больных
Антиандрогены
Стероидные:
 Ципротерона ацетат
(Андрокур)
 Мегестрола ацетат
(Мегейс)
 Хлормадинона
ацетат
Нестероидные
(чистые):
 Флутамид
(Флуцином и др.)
 Нилутамид
(Анандрон)
 Бикалутамид
(Калумид, Касодекс
Билумид)
Монотерапия антиандрогенами
(ципротерона ацетат)
Дозировка - 100 - 300 мг в сутки
 Потенция сохраняется у 30% больных,
получающих ципротерона ацетат (протокол
EORTC 30892, 1997)
 Монотерапия ципротероном достоверно
уступает двусторонней орхидэктомии по
общей и специфичной выживаемости
 При лечении ципротероном наблюдается
кардиоваскулярная токсичность

Монотерапия антиандрогенами
(флутамид)
Дозировка - 250 мг х 3 раза в сутки
 Потенция сохраняется у 30% больных,
получающих флутамид (протокол EORTC
30892, 1997)
 Лечение флутамидом более эффективно у
больных с минимальными проявлениями
болезни
 Монотерапия флутамидом показана
только при настойчивом желании больного
сохранить потенцию

Монотерапия антиандрогенами
(бикалутамид 150 мг)
Бикалутамид150 мг у больных РПЖ МО (480
больных):
 Бикалутамид 50 мг равноэффективен
кастрации в отношении выживаемости
 Бикалутамид имеет преимущество перед
кастрацией в отношении качества жизни
(поддержание сексуального интереса и
физической активности)
 Бикалутамид150 мг хорошо переносится
больными (частота отмены - 3%)
Монотерапия антиандрогенами
(бикалутамид 150 мг)
Бикалутамид150 мг у больных РПЖ М1 (805
больных):
 Бикалутамид150 мг уступает в
эффективности кастрации по показателю
выживаемости (разница - 6 недель)
 Субъективный ответ у больных с
клиническими симптомами
метастатического РПЖ при лечении
Бикалутамидом отмечается в 70%
случаев, при кастрации - в 58% случаев
Качество жизни: M0 пациенты
В пользу кастрации
В пользу Бикалутамид
150 мг
физическая активность
*
Эмоциональное благополучие
половое влечение
Энергичность
**
Социальная активность
Боль
Ограничение активности
Прикованность к постели
-2
-1
0
1
2
3
4
5
Эффект терапии и 95% 2-х сторонний ДИ
*p=0.046; **p=0.029
Iversen 1999
Качество жизни: M1 пациенты
В пользу кастрации
В пользу Бикалутамид 150 мг
Ограничение активности
Эмоциональное благополучие
Прикованность к постели
половое влечение
**
Энергичность
физическая активность
*
Боль
Сексуальная активность
-2
-1
0
1
2
3
4
5
Оценка эффекта лечения и 95% 2-х сторонний ДИ
*p=0.032
**p=0.041
Tyrrell et al 1998
Побочные эффекты антиандрогенов при
их применении в режиме монотерапии
Бикалутамид
ЦПА
Флутамид
6-13
30-60
35-60
Приливы
0
2-7
6-13
Астения
редко
редко
10-12
4-10
-
-
10
7-23
4-6
4,5
2-10
редко
6
5-19
8-10
Гинекомастия
Кардиоваскулярные
осложнения
Диарея
Нарушения
функции печени
Тошнота/рвота
Гинекомастия
 Методы



терапии
Антиэстрогены
Ингибиторы ароматазы
Облучение мж
Бикалютамид в монотерапии
Бикалютамид 50 мг по сравнению с орхэктомией
снижает выживаемость (Bales, 1996)
 Бикалютамид 150 мг по сравнению с МАБ (госерелин +
флутамид)
+ аналогичная эффективность
+ аналогичная выживаемость
+ меньше частота побочных эффектов
+ лучше качество жизни (Boccardo,1999)
 Бикалютамид 150 мг по сравнению с МАБ
+ увеличивает эффективность на 11%
+ увеличивает выживаемость на 12 недель (РОНЦ РАМН, 2003)
 Бикалютамид 150 мг по сравнению с кастрацией
+ при М0 нет различий выживаемости и времени до
прогрессирования (при среднем сроке наблюдения 6,3 года)
- при М1 – снижение продолжительности жизни на 6 недель
+ лучше сексуальная функция
+ лучше качество жизни (Tyrell, 1998)

Метаанализ Seidenfeld (2000)
8 исследований (n 2 717)
 монотерапия антиандрогенами по сравнению с
эстрогенами (ДСЭ), агонистами ЛГРГ или
хирургической кастрацией
- снижает выживаемость (на 4-6 недель)
- снижает частоту побочных эффектов
- улучшает качество жизни

Стоимость лечения
- монотерапия антиандрогенами - $ 16 100
- МАБ - $ 46 300 на 5 лет жизни
(Denis L., 2003)
Максимальная андрогенная блокада
Впервые - Labrie (1983): распространенный рак простаты
Группа
2-летняя выживаемость
леупролид + флутамид
89,2%
кастрация
40-60%
Исследование Dupont A. (1993): рак простаты T3NxM0
Результат
диферелин+флуцином
монотерапия
Прогрессирование (%)
8,8
28,4
Риск смерти от рака
простаты (%)
6,6%
22,2%
Максимальная андрогенная
блокада

4 больших двойных слепых плацебоконтролируемых исследования

МАБ обеспечивает преимущество выживаемости ~
6 –20 месяцев (1990)

2 исследования не выявили увеличения
выживаемости (1995)

Метаанализ 27 исследований (> 8 000
больных) (2000)

МАБ не влияет на выживаемость
Метаанализ PCTCG

Метаанализ 27 клинических исследований (n=8275)

Тенденция к увеличению выживаемости при использовании
МАБ относительно кастрации

Анализ компонентов МАБ показал, что результат терапии
зависит от применяемого антиандрогена:

Применение нестероидных антиандрогенов
(флутамида (2p=0.02) и нилутамида ) снизило риск
смерти на 8%

Применение стероидного антиандрогена (ЦПА)
увеличило риск смерти на 13% (2p=0.04)
PCTCG 2000
Общая выживаемость (сравнение результатов
пролонгированной МАБ и
краткоcрочной МАБ)
A. Все пациенты
(n=810)*
B. Пациенты,которые прожили
больше 2-х лет (n=544)**
100
% пациентов
выживших
>120 дней
<120 дней
80
60
40
20
0
0
365 730 1095 1480 1825 2190
Время (дни)
*HR 0.28; 95% ДИ 0.21, 0.36; p=0.0001
**HR 0.42; 95% ДИ 0.25, 0.70; p=0.0001
0
365 730 1095 1480 1825 2190
Время (дни)
Sarosdy et al 2000
Общая выживаемость (сравнение результатов
пролонгированной МАБ и
краткоcрочной МАБ)
•Показано,что продолжительная (>120дней) МАБ у
пациентов с распространенным РПЖ имеет
достоверное преимущество перед краткосрочной
МАБ (< 120 дней) в отношении
выживаемости (р=0,0001)
•Прирост медианы выживаемости у пациентов,которые
прожили более 2 лет после рандомизации, составил 35 %
Sarosdy et al 2000
Общая выживаемость (метаанализ PCTCG)
В пользу кастрации
В пользу МАБ
PCTCG: overall (n=8215)
PCTCG: нилутамид (n=1751)
PCTCG: флутамид (n=4803)
*
PCTCG: нилутамид + флутамид (n=6554)
*
*
PCTCG: CPA (n=1661)
Caubet: NSAA PCTCG (n=3732)
*
Caubet: NSAA (n=1978)
**
Caubet: NSAA (n=2357)
**
Klotz: NSAA (n=5015)
*
Debruyne: нилутамид (n=1191)
*
Bennett: флутамид (n=4128)
*
0.5
*2p<0.05; **2p<0.001
1.0
HR и 95% CI
2.0
Klotz et al, 2001
Стоимость гормональной терапии больных
раком предстательной железы в Бельгии за 5 лет
тыс. долларов США
30
LHRH + антиандрогены
- 28 000$
25
20
LHRH - 15 370$
Орхидэктомия +
антиандрогены- 14 000$
Антиандрогены - 12 670 $
15
10
5
Эстрогены - 2 370 $
Орхидэктомия - 1 330 $
0
0
1
2
3
4
5
Что же дает МАБ?
Возможное незначительное преимущество
выживаемости (~5%) у больных с хорошим
прогнозом при сроке наблюдения более 2 лет,
только при использовании нестероидных
антиандрогенов
 Существенно большая стоимость лечения
 Большее число побочных эффектов
 Более низкое качество жизни

Длительная кастрационная терапия
снижает качество жизни

Качество жизни является первостепенным вопросом, который
должен приниматься во внимание при выборе вида гормонального
лечения1

Побочные эффекты кастрации могут снижать качество жизни,
особенно, у молодых мужчин1
Снижение сексуальной
активности2
Снижение физических способностей2,3
 Снижение минеральной плотности костей
 Снижение мышечной массы
 Импотенция
 Снижение активности
 Утрата либидо
Необходимо эффективное гормональное лечение,
позволяющее сохранить качество жизни
1EAU
guidelines 2005; 2Iversen et al 2000; 3Sieber et al 2001
Показания к проведению
гормонотерапии в режиме МАБ



Первичное лечение у больных с
распространенным метастатическим процессом и
выраженным болевым синдромом (более быстрое
и эффективное купирование болевого синдрома,
улучшение общего состояния, снижение уровня
ПСА и кислой фосфатазы)
Адъювантное и неоадъювантное лечение в
комбинации с лучевой терапией у больных с
неблагоприятным прогнозом.
Прогрессирование на фоне монотерапии
антиандрогенами.
Интермиттирующий режим
Индукционная гормонотерапия
(снижение тестостерона, снижение ПСА <0,2нг/мл)
↓
Отмена лечения (повышение тестостерона, снижение частоты
побочных эффектов, восстановление потенции)
↓
Повышение ПСА (>20нг/мл)
↓
Возобновление лечения



Улучшение сексуальной функции
Снижение частоты побочных эффектов
М0, Глисон <7, ПСА после первого цикла <0,2нг/мл



не снижает выживаемость
не уменьшает время до прогрессирования
Замедление развития гормональной резистентности?
Theyer, Hamilton, 1998; EORTC, PCG
Преимущества интермиттирующей
гормонотерапии
 Улучшение качества жизни больных
 Восстановление либидо и потенции во
время перерывов лечения
 Возможное увеличение интервала до
развития гормонорефрактерности
 Снижение стоимости лечения
 Снижение лекарственной токсичности
заключение

При все эффектиности гормональной
терапии, являющеся в своей основе
паллиативной, она способна:

Остановить рост раковых клеток;
Изменить биологический потенциал опухоли;
Приостановить процессы дальнейшего
метастазирования в л/у, кости и отдаленные органы;
«снизить» стадию опухолевого процесса.





А.С.Переверзев, М.И.Коган, 2004
Спасибо за внимание