Роль комбинированной терапии в лечении распространенного рака предстательной железы Профессор Шуляк А.В.
advertisement
Роль комбинированной терапии в лечении распространенного рака предстательной железы Профессор Шуляк А.В. Обоснование комбинированной терапии Андрогены АКТГ надпочечники ЛГРГ Гипоталамус Другие органымишени Гипофиз ДГТ Андрогеновый рецептор ДГТ Яичко Клетка предстательной железы ЛГ Циркулирующий тестостерон Отрицательная обратная связь Обоснование комбинированной терапии Андрогены Касодекс (бикалутамид) АКТГ Надпочечники ЛГРГ Гипоталамус Золадекс (госерелин) Гипофиз Другие Органымишени ДГТ ДГТ X Андрогеновый рецептор Яичко ЛГ Клетка предстательной железы Циркулирующий тестостерон Отрицательная обратная связь Комбинированная терапия Кастрация плюс антиандроген • Первое клиническое исследование, выявившее преимущество комбинированной терапии опубликовано в 1989 году • 603 мужчин с метастатическим раком предстательной железы • Исследовались леупролид и комбинация леупролида с флутамидом • Значительное улучшение показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования • Более благоприятные результаты на ранней стадии • Комбинированная терапия снижает вероятность быстрого прогрессирования Crawford et al 1989 Комбинированная терапия Кастрация плюс антиандроген • EORTC 308531 и Dijkman et al2 опубликовали данные о статистически значимом повышении продолжительности жизни • NCI-INT 01053 представили противоречивые данные: • В исследование включено 1387 пациентов • В показателях общей выживаемости нет существенных различий (отношение рисков [ОР] 0.91, 90% доверительный интервал [ДИ] 0.81, 1.01; p=0.14) • В показателях выживаемости без прогрессирования нет существенных различий EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer- Европейская организация по исследованию и лечению рака NCI, National Cancer Institute – Национальный Институт рака 1Denis et al 1993 2Dijkman et al 1997 3Eisenberger 1998 Комбинированная терапия Мета-анализ PCTCG • Мета-анализ PCTCG по сравнению монотерапии и комбинированной терапии • 27 клинических исследований: 8275 мужчин • Более высокая общая пятилетняя выживаемость при комбинированной терапии (25.4% и 23.6% соответственно) • Повышение пятилетней выживаемости на 1,8% PCTCG, Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group PCTCG 2000 PCTCG мета-анализ • • Исход не зависит от вида кастрации (хирургической или медикаментозной) Исход зависит от выбора антиандрогена • Нестероидные антиандрогены (флутамид и нилутамид) • Значительное (8%) снижение риска смерти – ОР 0.92, 95% ДИ 3, 13; p=0.005 – Более высокий показатель пятилетней выживаемости (улучшение на 2.9%; 27.6% против 24.7%) • Стероидные антиандрогены (ципротерона ацетат) • Значительное (13%) повышение риска смерти – ОР 1.13, 95% ДИ 0, 27; p=0.04 – Пятилетняя выживаемость ниже, чем при кастрации (снижение на 2.8%; 15.4% против 18.1%) ЛГРГа, Агонист лютеинизирующий гормон-релизинг гормона PCTCG 2000; Klotz 2001 Исследование Schellhammer: дизайн Касодекс (бикалутамид) и флутамид Рандомизировано (n=813) Касодекс 50 мг + Золадекс (n=268) Касодекс 50 мг + леупролид (n=136) Касодекс 50 мг + ЛГРГа (n=404) Флутамид + Золадекс (n=272) Флутамид + леупролид (n=137) Флутамид + ЛГРГа (n=409) Schellhammer et al 1995 Общая выживаемость Средний период наблюдения 160 недель Процент 100 выживших (%) 80 60 40 Касодекс 50 мг + ЛГРГа 20 Флутамид + ЛГРГа 0 0 365 ОР 0.87; 95% ДИ 0.72, 1.05; p=0.15 730 1095 Время (дни) 1460 1825 Schellhammer et al 1997 Исследование Schellhammer Результаты • Комбинация Касодекс в дозе 50 мг + ЛГРГа по меньшей мере так же эффективна, как комбинация флутамид + ЛГРГа • Общая выживаемость (риск смерти ниже на 13%; ) • Средняя продолжительность жизни от начала исследования (180 недель и 148 соответственно) • Касодекс в дозе 50 мг лучше переносится Schellhammer et al 1997 Данные PCTCG и Schellhammer 100 ОР 0.92 (95% ДИ 0.86, 0.98) ОР 0.87 (95% ДИ 0.72, 1.05) ? 80 Одна кастрация Флутамид +_ кастрация 60 Касодекс 50 мг + ЛГРГа. 40 20 0 PCTCG 2000 Касодекс 50 мг + кастрация = 92% Schellhammer et al 1997 из 87% = 80% PCTCG 2000 Schellhammer et al 1997 За период, в который умирает 100 пациентов с распространенным раком предстательной железы, перенесших только кастрацию... ...умирает 92 пациента, получавших в дополнение к кастрации флутамид (PCTCG), и... ...Из упомянутых 92% могло бы умереть только 87%, если бы в комбинированной терапии использовался Касодекс За период , в который умирает 100 пациентов, перенесших одну лишь кастрацию, могло бы умереть только 80 пациентов, получавшие Касодекс в комбинации с кастрацией Касодекс в дозе 50 + кастрация по сравнению с одной кастрацией • Если предположения верны, • С вероятностью 98.5% можно утверждать, что Касодекс в дозе 50 мг при комбинированной терапии имеет значительное преимущество перед кастрацией • ОР 0.80, 95% ДИ 0.66, 0.98 • Касодекс в дозе 50 мг при комбинированной терапии снижает риск смерти на 20% по сравнению с одной кастрацией Касодекс в дозе 50 мг в комбинации с ЛГРГа хорошо переносится Встречаемость диареи (%) Отмена препарата из-за диареи (%) 30 7 25 6 5 20 4 15 p<0.001 10 3 2 5 1 0 0 Касодекс 50 мг + ЛГРГа (n=401) Флутамид + ЛГРГа (n=407) Schellhammer et al 1997 Касодекс в дозе 50 мг в комбинации с ЛГРГа снижает риск развития «гипертестостеронемии» • Встречаемость гипертестостеронемии при использовании Касодекса в дозе 50 мг в комбинации с ЛГРГа ниже, чем в комбинации флутамид+ЛГРГа • 0.2% и 1.2%, соответственно Schellhammer et al 1995 Выводы • • • • Касодекс в дозе 50 мг как часть комбинированной терапии является эффективным средством в лечении распространенного рака предстательной железы Касодекс в дозе 50 мг как часть комбинированной терапии снижает риск смерти на 20% по сравнению с одной кастрацией (ОР 0.8; 95% ДИ 0.66, 0.98) Касодекс в дозе 50 мг как часть комбинированной терапии улучшает показатели выживаемости по сравнению с одной кастрацией (вероятность 98.5%) Касодекс в дозе 50 мг в комбинации с ЛГРГа хорошо переносится с значительно низкой встречаемостью диареи чем при лечении комбинацией флутамид+ЛГРГа Касодекс в сравнении с флутамидом Медиана общей выживаемости 180 нед.(Касодекс) vs. 148 нед.(флутамид) (Schellhammer P, Sharifi R, Block N Urology 1995 ) Медиана безрецидивной выживаемости 97 нед. ( Касодекс ) vs. 77 нед. (флутамид) (Schellhammer P, Sharifi R, Block N Urology 19995 ) Лучшая переносимость лечения : - отсутствие гепатотоксичности ( FDA Report, Wydowski and Fourcroy 1996 ) - частота развития диареи на флутамиде выше ( 6,1 % ) vs. ( 0,5 % ) на Касодексе (Schellhammer P, Sharifi R, Block N Urology 1995 ) Касодекс – единственный атиандроген, который принимается 1 раз в день Преимущества Касодекса в сравнении с ципротерона ацетатом : Препарат Характеристика Касодекс ЦПА - + - + + Бесплодие - Повышение массы тела - + + 1 раз в день 2 раза в день Гепато-токсичность Кардио-токсичность Нарушения ЦНС Кратность приёма Ссылки: ( Casodex International Prescribing Information ) ( Androcur, International Prescribing Information ) Супрессия тестостерона Золадексом Концентрация тестостерона (нмоль/л) Золадекс 3,6 мг (n=42) Золадекс 10,8 мг (n=38) 18 16 14 12 10 8 6 4 Upper castrate limit 2 0 0 4 8 12 16 20 24 26 28 32 36 40 44 Время (недели) Dijkman et al 1995 Не все агонисты ГНРГ одинаковы • Золадекс • Показан при всех стадиях гормоночувсвительного РПЖ • Доказанное увеличение выживаемости при адъювантном лечении и распространённом процессе • Улучшает качество жизни в сравнении с орхидэктомией • Лекарственная форма, готовая к немедленному применению Золадекс: единственный ГнРГ агонист с доказанным клиническим преимуществом в качестве паллиативного лечения распространенного РПЖ Золадекс: данные о переносимости • Хорошая переносимость • системная • местная • Минимальный объём инъекции среди агонистов ГнРГ • Позволяет избежать возможные осложнения, характерные для хирургической кастрации Jackson et al 1987; Milsted 1989; Messing et al 1999; Sarosdy et al 1998 Вывод (1) Золадекс: единственный агонист ГнРГ, который… • Показан для применения при всех стадиях РПЖ, чувствительного к гормональному лечению • Доказал преимущества в отношении выживаемости в адъювантном режиме терапии РПЖ, чувствительного к гормональному лечению. По крайней мере также эффективен, как и: • орхидэктомия • ДЭС • ЦПА Вывод (3) Золадекс: единственный агонист ГнРГ, который… • Готов к применению • Не требует предварительного смешивания • Представлен в виде Системы безопасного введения Золадекс в лечении РПЖ (ключевые сообщения) 1. Золадекс равно эффективен хирургической кастрации в отношении частоты ответа и выживаемости 2. Золадекс превосходит хирургическую кастрацию по качеству жизни. 3. Золадекс достоверно превосходит эстрогены и Андрокур в отношении эффективности и переносимости Стадирование/терапия РПЖ Гормоночувствительный 1.Локализованный вялотекущий 2.Локализованный агрессивный Наблюдение Криохирургия Лучевая терапия Простатэктомия 3.Местнораспространённый 4.Метастатический Лучевая терапия Простатэктомия Орхидэктомия Орхидэктомия ЛТ + Золадекс ПЭ + Золадекс Гормонорезис-тентный ХТ + преднизолон Золадекс - монотерапия Золадекс + Касодекс 50мг Продолжительность жизни пациента с РПЖ в случае ранней диагностики 15-17 лет
