Е. В. Портнягина КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
advertisement
Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» (ГБОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития России) Е. В. Портнягина КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ПРОЦЕССЫ ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ Иркутск ИГМУ 2011 УДК 615. 03: 615. 22 (075. 8 ) ББК 52. 817. 13 я 73 П 60 Рецензенты: Орлова Г. М. - д-р мед. наук, профессор, зав. каф. госпитальной терапии ГОУ ВПО ИГМУ Росздрава Григорьев Е. Г. – д-р мед. наук, профессор, зав. каф. госпитальной хирургии ГОУ ВПО ИГМУ Росздрава Портнягина Е. В. Клиническая фармакология препаратов влияющих на процессы тромбообразования : учеб. пособие / Е. В. Портнягина ; ГОУ ВПО ИГМУ Росздрава. – Иркутск : ИГМУ, 2011. – 60 с. Пособие содержит основные данные по фармакодинамике, фармакокинетике, нежелательным лекарственным реакциям препаратов влияющих на тромбобразование, а также рекомендации по их рациональному применению и правила назначения. Данное учебное пособие предназначено для самостоятельной внеаудиторной работы студентов старших курсов медицинских ВУЗов. Учебное пособие рекомендовано к печати протоколом ЦКМС №1 от 22 .02.2011г. © Портнягина Е.В. 2011 © ГБОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития , 2011 2 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ– артериальная гипертензия АД – артериальное давление АДФ – аденозиндифосфат АСК – ацетилсалициловая кислота АЧТВ – активированное частично тромбопластиновое время ВР – высокого риска ЕД – международные единицы ИБС – ишемическая болезнь сердца ИИ – ишемический инсульт ИМ – инфаркт миокарда ЛПВП – липопротеиды высокой плотности ЛПНП – липопротеиды низкой плотности МАУ – микроальбуминурия МНО – международное нормализованное отношение НМГ – низкомолекулярный гепарин НФГ – нефракционированный гепарин ОЗПА – облитерирующие заболевания периферических артерий ОКС – острый коронарный синдром ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения ОХС – общий холестерин ПЦ – простоциклины ПТВ – протромбиновое время РКИ – рандомизированные клинические исследования ССО – сердечно-сосудистые осложнения ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ТИА – транзиторная ишемическая атака ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии ФП – фибрилляция предсердий ФР – факторы риска ЧКВ – чрезкожные коронарные вмешательства ЦВЗ – цереброваскулярные заболевания ЦОГ – циклооксигеназа 3 ОГЛАВЛЕНИЕ Глава 1. Введение…………………………………………………………. 5 Глава 2. Антитромбоцитарная терапия………………………………….. 9 2.1. Ацетилсалициловая кислота…………………………………… 10 2.2. Тиенопиридины…………………………………………………. 13 2.3. Дипиридамол……………………………………………………. 15 Глава 3. Антикоагулянтная терапия……………………………………... 16 3.1. Антикоагулянты прямого действия…………………………...... 17 3.1.1. Нефракционированный гепарин……………………………. 19 3.1.2. Низкомолекулярные гепарины……………………………... 30 3.1.3. Фондапаринукс……………………………………………… 37 3.1.4. Сулодексид…………………………………………………... 43 3.1.5. Гирудин……………………………………………………… 45 3.2. Антикоагулянты непрямого действия. Вафарин………………. 47 Глава 4. Заключение………………………………………………………. 56 Тестовый контроль………………………………………………………... 57 Ответы к тестовому заданию…………………………………………….. 60 Рекомендуемая литература……………………………………………….. 61 4 Глава 1. ВВЕДЕНИЕ Одной из важнейших проблем современной медицины, как в России, так и за рубежом являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). В нашей стране ССЗ в течение многих лет занимают лидирующее положение, опережая по уровню заболеваемости и смертности от этих причин все страны мира. За последние годы во многих развитых странах мира (Великобритания, США, Финляндия, Швеция), в том числе и в России, приняты государственные программы по профилактике и лечению ССЗ. Среди этих заболеваний наиболее распространенным, с высоким уровнем смертности, инвалидизации является мозговой инсульт, ишемическая болезнь сердца. Этиологической причиной ССЗ прежде всего является атеросклероз и связанное с ним формирование атеротромботических поражений. Артериальная, венозная, системная тромбоэмболия - основная причина смерти и нетрудоспособности населения индустриально развитых стран. У 45% всех умерших причиной смерти стал атеротромбоз. В России из 400 000 человек, госпитализированных ежегодно по причине инсульта, у 85% заболевание возникло по причине тромбоэмболизма из камер сердца, аорты, артерий. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является причиной 1% госпитализаций и наиболее частой предотвратимой причиной смерти госпитализированных терапевтических больных, беременных и родильниц. Тромбоз глубоких вен осложняется инвалидизирующим посттромбоэмболическим синдромом в 35-69% случаев в течение 3 лет и в 49100% случаев через 5-10 лет. Современная антиатеротромботическая терапия представлена тремя классами препаратов: тромболитиками, дезагрегантами (антитромбоцитарная терапия) и антикоагулянтами. Тромболитики оказывают прямое действие на образовавшиеся тромбы, посредством активации тромболитической системы. Дезагреганты или "антитромбоцитарные" препараты нарушают агрегационную активность тромбоцитов. Антикоагулянты осуществляют предотвращение формирования и дальнейшего увеличения уже образовавшегося сгустка. 5 Достижения медицинской науки в разработке и совершенствовании хирургического лечения, антиаггрегантной, тромболитической, антикоагулянтной терапии позволяют спасти и вернуть к активной жизни миллионы больных людей. Перед врачами все чаще возникает необходимость первичной и вторичной профилактики тромбозов. Современная фармакотерапия располагает самыми широкими возможностями активного влияния на основные ФР первичного и вторичного атеротромбоза, и как его проявления – инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт (ИИ). Основываясь на принципах доказательной медицины, мы имеем возможность выстроить индивидуальную программу наиболее рациональной фармакотерапии для конкретного больного с учетом его факторов риска развития самого ССЗ и его осложнений. В реальной врачебной практике наиболее перспективной представляется стратегия высокого риска, основанная на выявлении пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и в том числе своевременное выявление и оценка факторов риска (ФР) у конкретного больного (табл. 1.1), позволяют выстроить индивидуальную и наиболее оптимальную тактику ведения, определить рациональную лекарственную терапию. Таблица 1.1 Основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний Возраст мужчины старше 45 лет женщины старше 55 лет (или с ранней менопаузой) Курение вне зависимости от количества АГ АД ≥140/90 мм рт ст СД 2 типа Раннее начало ИБС, ЦВЗ у ближайших родственников Индекс массы тела глюкоза натощак > 6.0 ммоль/л (110мг/дл) у мужчин моложе 55 лет; у женщин моложе 65 лет ИМТ = 27 кг/м2 Категория риска должна быть определена для любого больного обратившегося к врачу по поводу ССЗ. Индивидуальный абсолютный риск 6 смерти от ССЗ по таблице SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation) > 10% считается очень высоким, в пределах 5-9% – высоким. Сосудистые заболевания, как клинические проявления атеросклероза в различных сосудистых бассейнах – острый коронарный синдром (ОКС) или ишемическая болезнь сердца (ИБС); ишемический инсульт (ИИ) и прогрессирующие ЦВЗ; больные перенесшие реконструктивные операции сосудах; облитерирующие заболевания периферических артерий (ОЗПА); СД 2 типа, СД 1 типа с микроальбуминурией (МАУ) – сразу определяют для пациента высокую категорию риска. экспертов В группах высокого риска по рекомендациям ведущих подчеркивается необходимость модификации образа жизни пациентов (курение, злоупотребление алкоголем, гиподинамия и т.п.), и что особенно важно - контроля тех корригируемых ФР, которые подвергаются медикаментозному воздействию. Лекарственная терапия в группах пациентов высокого риска должна быть более агрессивной, так как достижение целевых показателей в этих случаях более жесткие. Так, например: целевой уровень артериального давления в этих группах – 130/80 и ниже; оптимальный уровень общего холестерина (ОХС) на уровне ОХС ≤ 4,5 ммоль/л (175мг/дл) и холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) ≤ 2,5ммоль/л (100мг/дл), показатель атерогенности, дающий представление о соотношении про- и антиатерогенного холестерина в плазме крови < 4. Сосудистые поражения у пациентов групп высокого риска подразумевает системность поражения атеротромбозом. Согласно данным самого крупного международного регистра по атеротромбозу REACH (The Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) из 40 тыс. пациентов с ССЗ изолированное поражение в единственном бассейне отмечалось среди пациентов с коронарным атеросклерозом. Среди пациентов с ИБС данная нозология была единственным у 75% проявлением атеротромбоза. 18843 (27,8%) страдали ЦВЗ. Среди этих пациентов в 33–37% случаев ЦВЗ сочетались с атеросклерозом коронарных артерий, а значит с ИБС; в более чем 7% - с ОЗПА; наконец, в 9,6% случаев имелись поражения всех трех бассейнов. 7 Более генерализованный атеротромботический процесс отмечался у пациентов с поражением периферических артерий - у 60% больных с ОЗПА имелись ЦВЗ, ИБС и их сочетания. Причем частота больших ишемических событий (ИМ, ИИ, смерть от сердечнососудистых причин или госпитализация) удваивалась у пациентов с множественным поражением сосудов по сравнению с пациентами, имеющими проявления атеротромбоза, только в одном сосудистом бассейне. Многососудистые подразумевает поражения курацию у врачей пациента нескольких требуют особого внимания, специальностей, постоянно контактирующих с пациентом. В этих условиях особенно важно соблюдать преемственность рациональную и согласованность тактику действий, лекарственной определить наиболее патогенетической терапии, позволяющую выбрать наиболее эффективную и безопасную фармакотерапию, с учетом рациональной комбинации лекарственных средств. Одним из ведущих направлений лекарственной терапии является блокирование главного звена каскада тромбообразования – предупреждение активации на нестабильной бляшке тромбоцитов, предупреждение дальнейшего формирования тромба. Бляшка остается стабильной и клинически бессимптомной пока сохранены покрышка и монослой эндотелия, но процессы внутри ядра продолжается. Стабильные клинические проявления (например, стабильная стенокардия, хроническая ишемия мозга) обусловлены увеличением размеров атеросклеротической бляшки, постепенно суживающей просвет артерии (стеноз), вплоть до полного перекрытия просвета сосуда – окклюзии. Клинически на этом этапе либо разворачиваются драматические события – ИМ, атеротромботический ИИ, либо реализуется в виде стабильной стенокардии III-IV функционального класса, дисциркуляторной энцефалопатии III степени, хронической ишемии нижних конечностей тяжелой степени (симптома перемежающейся хромоты). Под влиянием повреждающих факторов – гемодинамические воздействия при колебаниях АД, психоэмоциональные и физические перегрузки – на поверхности бляшки появляются повреждения эндотелия, разрывы фиброзной 8 покрышки – с этого момента бляшка не стабильна. Разворачивается один из ведущих патогенетических механизмов атеротромбоза каскад активации тромбоцитов и тканевого фактора, запускающего каскад коагуляции. Активированный тромбоцит адгезирует (прилипает) к поврежденному участку с помощью фактора Виллебранда, специфических рецепторов GP\Ib, стремясь «прикрыть» образовавшийся дефект. Затем происходит высвобождение из уже активизированного тромбоцита и из сосудистой стенки активных веществ – индукторов агрегации – АДФ, серотонина, тромбоцитарного фактора роста, тромбоксана и т.д. Тромбоцит располагает рецепторами, через которые и осуществляется работа этих активных веществ. Агрегация с образованием тромбоцитарных «пробок» осуществляется соединенными между собой молекулами фибрина (с участием гликопротеиновых рецепторов IIb\IIIa) и фиксированные к поврежденному участку стенки тромбоцитами. Тромб, состоящий из тромбоцитов, нитей фибрина и эритроцитов «закрывает» дефект. Но он рыхлый, непрочный, с его поверхности легко «смываются» фрагменты – тромбоэмболы, которые с током крови попадают в дистальные сосуды мелкого калибра (внутримозговые сосуды) и закупоривают их. Клинически этот процесс проявляется острой ишемией – приступ ангианальной боли (Стенокардии) или инфаркт миокарда (ИМ), Транзиторная ишемическая атака (ТИА) или ИИ. Лекарственные препараты, ингибирующие функции тромбоцитов блокируют важнейшие проявления атеротромбоза предупреждая возникновение в любом сосудистом бассейне, острых неотложных состояний и прогрессирование ССЗ. Глава 2. АНТИТРОМБОЦИТАРНАЯ ТЕРАПИЯ Антитромбоцитарная терапия занимает ведущее место в медикаментозной профилактике ИМ, ИИ и других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных высокого риска, а также для проведения медикаментозного лечения ОКС, ИМ и т.д., пациентов нуждающихся в 9 стентировании коронарных сосудов, периферических артерий, что обосновано патогенетически и подтверждено рандомизированными клиническими исследованиями (РКИ). Фармакотерапия на современном этапе располагает лекарственным арсеналом, позволяющим блокировать процесс тромбоцитарного свертывания крови на любом этапе функциональной активности тромбоцита. Классификация препаратов антиагрегантной терапии связана с возможностью воздействия на тот или иной этап (табл.2.1). Таблица 2.1 Классификация антиагрегантов тромбоцитов. Антиагрегантные препараты Классы антиагрегантов Препараты 1. Ингибиторы метаболизма Ацетилсалициловая кислота арахидоновой кислоты Ибупрофен 2. Препараты увеличивающие содержание цАМФ в тромбоцитах (изменение активации): Дипиридамол, Теофилин - ингибиторы фосфодиэстеразы - активаторы гуанилатциклазы 3. Блокаторы рецепторов АДФ – Тиенопиридины 4. Угнетение финальной агрегации тромбоцитов – Антагонисты IIb\IIIa гликопротеиновых рецепторов Нитраты, Молсидомин Тиклопидин, Клопидогрел Абциксимаб, Эптифибатид, Тирофибан, Ламифибан 2.1. Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) Ведущим препаратом дезагрегантной терапии в последние десятилетия является Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) (АСК) - препарат группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Фармакодинамика, фармакокинетика. Механизм его действия связан с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) в тромбоцитах и лейкоцитах. Важно, что АСК необратимо угнетает ЦОГ1 в 50-100 раз активнее, чем ЦОГ2. При этом снижая продукцию ингибирование эндоперекисей мощного активатора (Pg), через агрегации ЦОГ1 и обеспечивает вазоконстрикции – 10 тромбоксана А2 (ТА2), причем в самых минимальных дозах – 50 мг в сутки. Поскольку тромбоцит безъядерная клетка, она не имеет возможности восстановить заблокированный синтез ТА2, что обеспечивает мощный необратимый дезагрегантный эффект. Простоциклин (Пц) - антиагрегант и вазодилитатор образуется как под влиянием ЦОГ1, так и ЦОГ2. Поскольку чувствительность к ЦОГ2 у АСК минимальна, то через этот изофермент Пц сохраняет свои эффекты, поддерживая вазодилитацию и дезагрегацию. Действие на ЦОГ2 в лейкоцитах (моноцитах), отвечающих за реализацию воспалительных реакций короткое, кроме того моноцит способен ресинтезировать ЦОГ2 за период своей жизни. Поэтому для блокирования ЦОГ2 и осуществления противовспалительных эффектов, АСК должна назначаться в высоких дозах, что резко увеличивает опасность возникновения нежелательных лекарственных реакций. С другой стороны, прочие представители группы НПВС, не обладающие столь мощным влиянием на ЦОГ1, уменьшая действие Пц, увеличивают риск сосудистых катастроф и не могут заменить АСК как антиагрегант. Тем более не допустимо отменить АСК в том случае, где для противовоспалительного лечения назначен другой препарат НПВС. Показания к применению АСК. В плацебо контролируемых исследованиях 80-х годов прошлого столетия использовались очень высокие дозы АСК 650-990 мг\сут. Мета-анализ исследований дезагрегантной терапии АСК показал эффективность более низких доз 160 – 75 мг/сут. Наконец данные CURE, доказали, что при продолжительном приеме АСК в дозах, превышающих 150-160 мг в сут, возрастает опасность кровотечений. Применение АСК у лиц среднего и пожилого возраста, не имеющих ССЗ, не снижает риск возникновения ССО и сосудистой смертности, в то время как риск кровотечений и геморрагического инсульта почти достоверно увеличивается. Поэтому для длительного профилактического лечения оптимальными следует считать дозы Аспирина в диапазоне от 75 до 160 (150) мг/сут. При этом 11 терапевтическая концентрация в плазме достигается через 30-40 минут, а подавление функции тромбоцита через час после приема препарата, что обеспечивает быстрый эффект. Для больных с нарушениями ритма – фибрилляция предсердий – рекомендуемая профилактическая доза Широко применяемые в последние годы кишечнорастворимые формы имеют другую фармакокинетику, что обеспечивает терапевтический эффект только через 3-4 часа. Эти особенности фармформ аспирина необходимо учитывать на разных стадиях заболевания. Нежелательные лекарственные реакции. Высокая частота и выраженность нежелательных лекарственных ульцерогенность, внутричерепных реакций опасности и др.). АСК широко кровотечений Нарастание известна – (желудочно-кишечных, опасности желудочно-кишечных осложнений в пожилом возрасте, особенно при одновременном назначении антикоагулянтов, других НПВС усложняет эту проблему у пациентов старшего возраста, страдающих атеротромбозом. У части людей АСК не оказывает ожидаемого влияния на функции тромбоцита, что обозначают как «резистентность к аспирину». Выявление «резистентности», к сожалению, происходит при установлении факта тромботического эпизода у больного на фоне приема аспирина. Лабораторная оценка «аспиринорезистентности» согласно мнению экспертов не целесообразна. «В настоящее время нет достаточных данных, указывающих на то, что обязательное исследование функции тромбоцитов во время применения антитромбоцитарных препаратов может повысить клиническую эффективность лечения. Это связано, прежде всего, с отсутствием адекватной стандартизации используемых методик». Возможность устойчивости к АСК в настоящее время следует рассматривать как дополнительное основание для включения в комплекс антитромботической антитромбоцитарных эффективность агентов. различных терапии наряду Исследование комбинаций с АСК CARESS антиагрегантов других подтвердило методом транскраниального допплеровского исследования. 12 2.2. Тиенопиридины – мощные современные антиагрегантные препараты представлены сегодня двумя препаратами – Тиклопидин и Клопидогрел. Фармакодинамика, фармакокинетика. Необратимое связывание с рецептарами P2Y12 полностью обрывает стимулирование аденилатциклазного механизма (через АДФ) склеивания тромбоцитов. При этом восстановление способности тромбоцитов к агрегации невозможно, поэтому только новый пул тромбоцитарных клеток будет способен к агрегации. Начало действия тиенопиридинов отсрочено в связи с необходимостью их превращения в печени в активные метаболиты. 2.2.1. Тиклопидин (Тиклид, Тикло). Оценивая соотношение эффективности и побочных действий, Тиклопидина большинство экспертов отмечают его неопределенную терапевтическую ценность. Эффективность этого препарата по предупреждению ССО убедительно доказана в РКИ. Показания к назначению. В различных рандомизированных исследованиях TASS, CATS показано, что Тиклопидин по сравнению с плацебо значительно снижает относительный риск ССО, более эффективен, чем Аспирин. Однако в этих же исследованиях убедительно показано, что препарат вызывает угнетение кроветворения. Нежелательные лекарственные реакции. Опасность развития лейкопении и тромбоцитопении требует при назначении Тиклопидина (рекомендуемая доза – 250 мг 2 раза в сутки) проводить контроль анализа крови каждые 2 недели, в течение 3 месяцев, отменять препарат при возникновении осложнений. 2.2.2. Клопидогрел (Плавикс) второй препарат из группы тиенопиридинов, несколько эффективнее у пациентов ВР (ИБС, ИИ в анамнезе; атеросклерозом коронарных, периферических артерий; СД), поэтому является препаратом выбора при наличии противопоказаний к назначению Аспирина или его плохой переносимости. Исследования, документировавшие эффективность Клопидогрел по предупреждению ИМ, ИИ имеют самую высокую доказательную базу. Показания к применению Клопидогреля основаны на всестороннем 13 изучении оригинального препарата Клопидогрела гидросульфата формы II. 8 РКИ, включавших более 100000 пациентов: 1. Профилактика атеротромботических событий у пациентов с ИМ, ИИ или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий (по исследованию CAPRIE, снижение риска ССО в сравнении с АСК - на 8,7%). 2. Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с АСК) у пациентов с ОКС: - Без подъемом сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было произведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ). Доказано в исследованиях CURE и PCI-CURE. Стандартная терапия Клопидогрелем снизила вероятность возникновения сосудистых катастроф у пациентов с ОКС на 20% и 31% соответственно. - С подъѐмом сегмента ST (острый инфаркт миокарда (ОИМ)) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса, что послужили снованием для введения в Европейские, Американские, Российские рекомендации. 3. Исследование COMMIT/CCS-2 убедительно назначение комбинированной терапии Клопидогреля доказало, что в дозе 75 мг + АСК достоверно снижало риск всех сосудистых катастроф, в том числе смерти на 9%, а риска смерти от всех причин на 7% . 4. В исследовании CLARITY-TIMI 28 применение Клопидогреля в нагрузочной дозе 300 мг в комбинации с АСК и тромболитиками у пациентов с ОКС, привело к улучшению коронарной реперфузии на 36%, снижению риска возникновения осложнений, включающих повторный ИМ, рефрактерную ишемию, смерть – на 20%. Таким образом, была доказана эффективность и безопасность Клопидогреля форма II у больных с ОИМ для ранней реперфузионной терапии (терапии, направленной на восстановление кровотока после тромбоза или тромбоэмболии). 5. Предотвращение ССО у пациентов, которым было проведено 14 стентирование при ЧКВ. При приеме Клопидогреля форма II до-, во время, и после ЧКВ в исследовании CREDO, было доказано снижение риска ССО 27%, снижению риска осложнений самого эндоваскулярного вмешательства – тромбозы, рестенозы, необходимость проведения повторного стентирования. В исследовании была доказана целесообразность нагрузочной дозы Клопидогреля 300 мг, в оптимальное время – за 6 часов до проведения ЧКВ и продолжительность приема комбинированной терапии Клопидогрел + АСК в течение 12 месяцев после транслюминальной баллонной ангиопластики или стентирования. В PCI-CLARITY у пациентов, подвергнутых ЧКВ раннее назначение Клопидогреля форма II позволило снизить риски сосудистых катастроф у пациентов на 46%. Таким образом, основываясь на принципах доказательной медицины, в соответствии с Российскими рекомендациями ВНОК и стандартами оказания медицинской помощи сосудистым больным, для наиболее эффективной и безопасной антиагрегантной терапии в указанных клинических случаях (ОКС, ИМ, проведения ЧКВ и проведение реперфузионной терапии) необходимо назначение Клопидогреля. 2.3. Дипиридамол (Курантил, Дипиридамол SR) – один из популярных препаратов в практике врача невролога, обладает не только антитромбоцитарными свойствами, но и вазодилатирующими. Фармакодинамика, антиагрегантного и фармакокинетика. вазодилатирующего Основной действия – механизм его ингибирование фосфодиэстеразы. За счет чего нарушаются процессы превращений Цамф и происходит еѐ накопление. Одновременно блокируется аденилатциклазный механизм активации тромбоцитов. Показания к применению. На современном этапе рассматривается фармакологическая эффективность только Дипиридамола модифицированным высвобождением – Дипиридамол SR, с который имеет лучшие показатели терапевтического индекса, чем препарат короткого действия. 15 - Показан для улучшение кровообращения головного мозга у пациентов невысоких рисков. Однако, на основе своего вазодилатирующего действия препарат также как и короткодействующий Дипиридамол (Курантил) может вызвать у коронарных больных синдром «обкрадывания». Перераспределение кровоснабжения по коллатералям в таком случае приведет к декомпенсации больных ИБС. - Доказанная эффективность Дипиридамол SR (ESPS-2P; RoFESS) (в дозе 200 мг 2 р/сут снижало риск ИИ на 22,1%) во вторичной профилактике ИИ. Дипиридамол SR снижает вероятность повторного ИИ на 18%; по эффективности не уступал Аспирину, меньше регистрировалось кровотечений, но чаще вызывал головную боль. Нежелательные лекарственные реакции. Интересным стало сравнение эффективности и безопасности Клопидогрела и комбинированного назначения Аспирина и Дипиридамола SR у пациентов с некардиоэмболическим ИИ, ТИА. Одновременное назначение Аспирина 50-325 мг/сут + Дипиридамола SR 400 мг /сут оказалась не эффективнее Клопидогреля в отношении профилактики повторного инсульта. Однако, в группе больных, принимавших комбинацию Аспирин+Дипиридамол SR, оказалось высокой частота отмены антиагрегантной терапии из-за головной боли, головокружения и обмороков, на 42% по сравнению с Клопидогрелем увеличился риск внутримозговых кровотечений. Комбинированная антиагрегантная терапия Аспирин+Дипиридамол SR (Агренокс) снижает риски ССЗ лучше монотерапии АСК. Для снижения возможной головной боли рекомендуется постепенное титрование дозы. Глава 3. АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ Антикоагулянтная терапия позволяет заблокировать процесс нарастания тромбообразования, тем самым оказывает профилактическое и лечебное действие на процессы тромбообразования, приводящих к тяжелым ишемиям 16 (ОКС, ТЭЛА, тромбоэмболии у больных с пороками сердца, мерцанием предсердий). Оказывают либо непосредственное влияние на факторы свертывания крови и тем самым, нарушают переход протромбина в тромбин – антикоагулянты прямого действия, либо воздействуют на синтез протромбина (ингибирования фермента эпоксид-К-редуктазы) и некоторых других факторов свертывания в печени (как «антагонисты витамина К») – антикоагулянты непрямого действия (рис. 3.1) 3.1 Антикоагулянты прямого действия или ингибиторы тромбина. Антикоагулянтами прямого действия тормозят ферментативную активность тромбина (или фактора Па), который, как известно, играет ключевую роль в тромбообразовании. Поэтому по основному механизму антитромботического действия все прямые антикоагулянты можно рассматривать как ингибиторы тромбина. Классификация прямых антикоагулянтов. Различают две основные группы прямых антикоагулянтов в зависимости от того, каким образом они тормозят активность тромбина. В первую группу входят Гепарин, его производные и некоторые другие гликозаминогликаны (Гепаран и Дерматан), которые способны тормозить активность тромбина лишь в присутствии плазменных кофакторов и особенно антитромбина-III. Это так называемые зависимые от антитромбина-III, иначе говоря, непрямые ингибиторы тромбина. Другую группу прямых антикоагулянтов составляют Гирудин, его синтетические аналоги (Гируген, Гирулог и др.) и некоторые олигопептиды (РРАСК, Аргатробан и др.), которые нейтрализуют тромбин, непосредственно связываясь с его активным центром. Эту группу прямых антикоагулянтов называют независимыми от антитромбина-III ингибиторами тромбина, или прямыми (селективными, специфическими) ингибиторами тромбина. Таким образом, по современным представлениям, существуют две различные по механизму действия группы антикоагулянтов прямого действия, или ингибиторов тромбина: I. зависимые от антитромбина-III 17 II. независимые от антитромбина-III Рисунок 3.1 Схема воздействия антикоагулянтной терапии на процессы свертывания крови. Антикоагулянты непрямого действия Витамин КН2 (гидрохиноновая форма) эпоксид-Кредуктаза Антикоагулянты прямого действия Витамин К (эпоксидная форма) ПРОТРОМБИН КАСКАД СВЕРТЫВАНИЯ Ха- фактор КРОВИ Тромбин (IIa) фибрин фибриноген (мономер) Классификация прямых антикоагулянтов: I. Зависимые от антитромбина-III ингибиторы тромбина 1. Обычный (стандартный, нефракционированный) Гепарин (НФГ) 2. Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины (НМГ): Ардепарин (Нормифло); Дальтепарин (Фрагмин, Тедельпарин); Надропарин (Фраксипарин); Парнапарин; Ревинарин (Кливарин); Сандопарин; Тинзапарин (Логипарин); Эноксапарин (Клексан) и др. 3. Сулодексид (Весел дуэ Ф) 4. Фондапаринукс (Арикстра) 18 4. Гепариноид данапароид (Ломопарин) и др. II. Независимые от антитромбина-III ингибиторы тромбина 1. Гирудин (нативный и рекомбинантньш); Гируген ; Гирулог 2. Олигопептиды: РРАСК (D-Phenylalanine-1-propyl-l-arginyl-chloromethyl ketone); Аргатробан; Иногатран; Новостан; Тромстоп; Эфегатран; DuP 714 Установлено, что выраженность антикоагулянтной активности гликозаминогликанов в значительной мере зависит от трех факторов: содержания в них идуроновой кислоты типа гексозамина (гликозамина или галактозамина) и молекулярной массы. 3.1.1. Гепарин является наиболее активным из гликозаминогликанов. Антикоагулянтный эффект Гепарана сульфата зависит от присутствия в плазме крови антитромбина-III, однако выраженность этого эффекта значительно меньше, чем Гепарина. Хотя Гепаран не используется в клинической практике, знать о его физико-химических свойствах необходимо, поскольку он является основным компонентом низкомолекулярного гепариноида данапароида, В настоящее время из зависимых от антитромбина-III ингибиторов тромбина в качестве антитромботических препаратов используются обычный (стандартный, нефракционированый) Гепарин (НФГ); НМГ (Эноксипарин, Фраксипарин, Данапароид, Дальтепарин и комбинированный др.); препарат низкомолекулярный Сулолексид и гепариноид синтетический полисахарид Фондапаринукс (Арикстра). Гепарин открыт американским студентом-медиком J. McLean в 1916 г. Он представляет собой гликозаминогликан, состоящий из нескольких цепей сульфатированных мукополисахаридов различной длины и молекулярной массы. Молекулярная масса отдельных фракций коммерческих препаратов Гепарина колеблется в широких пределах (от 3000 до 40 000 Д, в среднем - 15 000 Д). Гепарин вырабатывается в основном тучными клетками (мастоцитами), расположенными во всех тканях организма, но наибольшая его концентрация имеется в легких, кишечнике и печени. Для клинического применения Гепарин получают из слизистой оболочки свиньи и легких крупного рогатого скота 19 (быка). Установлены определенные различия в биологической активности препаратов гепарина свиного и бычьего происхождения. Для нейтрализации Гепарина бычьего происхождения требуется больше протаминсульфата, вероятно потому, что этот препарат содержит больше хондроитинов чем гепарин из слизистой оболочки кишечника свиньи. Влияние свиного Гепарина на инактивацию фактора Ха является более выраженным и более продолжительным, чем действие бычьего гепарина. Кроме того, препараты свиного происхождения, по-видимому, реже вызывают развитие тромбоцитопении, чем препараты бычьего происхождения (по сводным данным, в 5,8 и 15,6% больных соответственно). Существуют различные соли НФГ (натриевая, кальциевая, калиевая, магниевая, бариевая). Наиболее широко используются натриевая и кальциевая соли НФГ. На основании результатов нескольких исследований можно предположить, что клиническая эффективность этих двух солей НФГ практически одинакова, однако гематомы в области введения препарата, по некоторым данным, наблюдаются в 3,6% случаев при использовании натриевой соли НФГ и в 4,5% — при введении его кальциевой соли. В связи с тем, что коммерческие препараты обычного НФГ различаются по происхождению, степени очистки и содержанию, воды, дозы их должны выражаться не в миллиграммах, а в международных единицах (ЕД). Фармакодинамика и фармакологическая эффективность. Механизм антикоагулянтного действия НФГ хорошо изучен и заключается в торможении активности тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин некоторые другие реакции в системе гемостаза (см. рис. 3.1). В 1939 г. К. Brinkhous и соавт. показали, что антитромбиновая активность гепарина зависит от наличия плазменного белка, прежде его называли "кофактор гепарина", а теперь – "антитромбин-III". Антитромбин-III является альфа 2глобулином с молекулярной массой 65 000 Д, синтезируется в печени и в избыточном количестве имеется в плазме крови. При связывании гепарина с антитромбином-III в молекуле последнего происходят конформационные 20 изменения, которые позволяют ему быстрее соединяться с активным центром тромбина и других факторов свертывания (факторы IXa, Xa, XIa и ХПа свертывания, калликреин и плазмин). Таким образом, НФГ тормозит тромбообразование, способствуя инактивации тромбина его физиологическим ингибитором антитромбином-III. Так, показано, что в присутствии НФГ инактивация тромбина антитромбином-III ускоряется примерно в 1000 раз. Недавно был обнаружен второй гепаринзависимый ингибитор тромбина, отличающийся от антитромбина-III и получивший название "кофактор гепарина-II (КоГ-II)". КоГ-II имеет меньшее значение для проявления антикоагулянтного действия НФГ, поскольку он нейтрализует тромбин лишь при высоких концентрациях гепарина в плазме крови. Среди ферментов свертывающей системы крови наиболее чувствительными к инактивации комплексом НФГ – антитромбин-III являются тромбин (т.е. фактор IIа) и фактор Xa. Различные фракции НФГ обладают неодинаковой биологической активностью. В то время как высокомолекулярные фракции НФГ в одинаковой степени тормозят активность как фактора IIа, так и Xa, низкомолекулярные его фракции (молекулярная масса меньше 7000 Д) способны нейтрализовать лишь фактор Xa. Кроме инактивации тромбина и других сериновых протеаз, НФГ оказывает гиполипидемическое действие, тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Гиполипидемическое действие НФГ связано с его способностью активировать липопротеидлипазу – фермент, который гидролизует триглицериды, входящие в состав хиломикронов и ЛПОНП. Подавляя пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, НФГ потенциально может замедлять прогрессирование атеросклеротических поражений, т.е. при длительном применении оказывать антиатерогенное действие. Влияние НФГ на агрегацию тромбоцитов неоднозначно. С одной стороны, инактивируя тромбин, он может уменьшать или предупреждать агрегацию тромбоцитов. С другой стороны, НФГ способен усиливать 21 агрегацию тромбоцитов вызванную другими индукторами (помимо тромбина), причем это его свойство в определенной мере зависит от молекулярной массы — способность вызывать агрегацию тромбоцитов менее выражена у фракций гепарина с короткими мукополисахаридными цепями и низкой молекулярной массой. В 80-е годы стали появляться сообщения о том, что НФГ может улучшать коллатеральное кровообращение у животных с ишемией миокарда. Такое же влияние на коллатеральное кровообращение оказывает длительная ишемия миокарда, которую у животных вызывают путем частичной перевязки коронарной артерии, а у человека можно воспроизвести с помощью повторных физических упражнений. Доказан синергизм действия НФГ и ишемии миокарда на развитие коллатерального кровообращения у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. Однако до недавнего времени антиишемическое действие длительной гепаринотерапии практически не использовалось при лечении стабильной стенокардии напряжения, так как для получения клинического эффекта обычный НФГ необходимо было вводить несколько раз в день на протяжении нескольких недель. С появлением НМГ, которые можно вводить 1 раз в день, появилась возможность доказать, что и у человека гепаринотерапия и физические упражнения оказывают синергическое действие на коллатеральное кровообращение. Гиполипидемическое действие НФГ стало возможным использовать в клинической практике при лечении ИБС и других клинических форм атеросклероза благодаря разработке антитромботического препарата гепаринового ряда Сулодексида, который в отличие от других гепаринов и гепариноидов можно длительно назначать внутрь. При приеме обычного НФГ или НМГ внутрь в результате частичного десульфатирования снижается его антикоагулянтная активность и значительно ускоряется элиминация из организма. Поэтому для пероральной гепаринотерапии потребовалось создание особой фармацевтической формы НФГ, которая ускоряла бы его всасывание и тем самым уменьшала степень его 22 десульфатирования. Такие лекарственные формы НФГ для приема внутрь в 80 — 90-е годы были созданы в США, Японии, Германии и Италии, однако клиническое применение нашел пока лишь препарат Сулодексид Фармакокинетика. - При в/в введении: свертывание крови замедляется почти сразу, так как латентный период составляет от 0 до 10 мин. Биодоступность максимальная. Продолжительность действия – предотвращение тромбообразования – 2-6 часов, выраженность эффекта наибольшая. - При в/м введении – латентный период от 15-30 мин до 1 часа, продолжительность действия 2-8 часов, выраженность эффекта выраженная. - При п/к введении – биодоступность низкая значительно колеблется в этих условиях (10%-40%), C max достигается через 2-4 ч. T 1/2 составляет 1-2 ч, в плазме находится в основном в связанном с белками состоянии. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно- макрофагальной системы, концентрируется в печени и селезенке. начало действия через 40-60 мин, продолжительность эффекта 4-12 ч, выраженность эффекта умеренная. - После ингаляции максимум эффекта – через сутки, продолжительность антикоагуляционного эффекта соответственно – 1-2 нед, терапевтический эффект сохраняется значительно дольше. НФГ при таком способе введения поглощается альвеолярными макрофагами, эндотелием капилляров, больших кровеносных и лимфатических сосудов: эти клетки являются основным местом депонирования НФГ, из которого он постепенно высвобождается, поддерживая определенный уровень. В плазме подвергается десульфатации под влиянием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм НФГ на более поздних этапах. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Экскреция происходит через почки в виде метаболитов, и только при введении высоких доз возможна экскреция в неизмененном виде. 23 Дефицит антитромбина-III в плазме или в месте тромбоза может ограничить антитромботический эффект НФГ. Основные показания к назначению НФГ в кардиологии: 1. Нестабильная стенокардия (лечение) 2. Острый ИМ (дополнение к тромболитической терапии, профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском) 3. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (профилактика и лечение) 4. ТЭЛА (профилактика и лечение) 5. Баллонная коронарная ангиопластика (профилактика реокклюзии в первые часы или сутки) 6. Другие артериальные и венозные тромбозы (лечение и профилактика). В настоящее время существуют три способа назначения обычного гепарина: 1) подкожный; 2) внутривенный прерывистый; 3) внутривенный непрерывный. Подкожное введение гепарина: - в малых или средних дозах, как правило, используется с профилактической целью. Малые дозы НФГ (10тыс-15тыс ЕД/сут) назначаются для профилактики следовательно, тромбоза и глубоких вен тромбоэмболических нижних осложнений конечностей, у а больных общехирургического профиля. Первая доза НФГ (5000 ЕД) вводится за 2 ч до операции, затем он назначается по 5000 ЕД каждые 8 или 12 ч на период до 7 дней, причем желательно захватить и первые 2 дня от начала полного восстановления двигательной активности больного. Некоторые хирурги ограничиваются подкожным введением 3500 ЕД НФГ 3 раза в день. Контроль за терапией малыми дозами гепарина не требуется, если только у больного нет указаний на геморрагический диатез в анамнезе. - средние дозы НФГ (10тыс-15тыс ЕД каждые 12ч или 7тыс-10тыс ЕД) каждые 8-10 дней профилактической под целью контролем у АЧТВ ортопедических, обычно применяется гинекологических с или урологических больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен 24 нижних конечностей. Назначаются таким больным НФГ после операции, однако некоторые хирурги рекомендуют ввести 5000 ЕД препарата подкожно за 2 ч до операции. С целью профилактики тромбоэмболических осложнений средние дозы НФГ назначают в виде 3-10-дневного курса после венозного тромбоза или в остром периоде ИМ. Таблица 3.1 Нормограмма для подкожной гепаринотерапии АЧТВ (с) Изменение дозировки Менее 50 Увеличить не 2000 ЕД каждую из трех инъекций 50-55 Увеличить не 1000 ЕД каждую из трех инъекций 56-80 Дозу не изменять 81-95 Увеличить не 1000 ЕД каждую из трех инъекций Более 95 Увеличить не 2000 ЕД каждую из трех инъекций Однако с лечебной целью гепаринотерапии рекомендуется, как правило, вводить внутривенно под контролем активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ), которое следует увеличить не менее чем в 1,5-2 раза по сравнению с нормальными значениями (25-38 с). При невозможности регулярного определения АЧТВ внутривенную гепаринотерапию проводят под контролем времени свертывания крови, которое должно быть увеличено в 2-2,5 раза по сравнению с нормой (11-14 с). При назначении терапевтических ("высоких") доз НФГ предпочтение следует отдавать также внутривенному непрерывному способу его введения, который позволяет поддерживать оптимальные значения АЧТВ на протяжении суток. Для точной дозировки препарата удобнее пользоваться автоматической капельницей (инфузоматом). Вначале 5000 ЕД НФГ вводят внутривенно в виде болюса, затем начинают непрерывную инфузию со средней скоростью 1000 ЕД/ч. Скорость инфузии изменяют в зависимости от значений АЧТВ, которое определяют до введения НФГ, а в дальнейшем через 6 и 12 ч после болюсного введения в 1-е сутки, затем не менее 1 раза в день. Предложены схемы дозирования НФГ при внутривенной непрерывной его инфузии под контролем АЧТВ. 25 Из-за отсутствия автоматических капельниц нередко используется прерывистое внутривенное введение НФГ. Препарат назначается в виде болюса каждые 4ч или 6ч. Следует помнить, что такой способ введения НФГ вызывает резкие колебания его концентрации в крови на протяжения суток. Антикоагулянтный эффект препарата значительнее выражен непосредственно после каждой инъекции и снижается ниже терапевтического уровня к моменту следующего введения. Внутривенный прерывистый способ назначения НФГ таит в себе более высокий риск возникновения кровотечений по сравнению с непрерывной инфузией, с одной стороны, и, по-видимому, не обеспечивает необходимого антикоагулянтного лечебного эффекта, с другой стороны. Во всяком случае, при нестабильной стенокардии непрерывная инфузия НФГ с успехом предупреждала развитие ИМ и смерти, в то время как внутривенная прерывистая терапия в большинстве исследований оказалась неэффективной. По некоторым наблюдениям, колебания концентрации НФГ в крови менее выражены, если его назначают по 5000 ЕД каждые 4 ч, чем по 10 0000 ЕД каждые 6 ч. Иногда рекомендуют выбирать дозу НФГ для внутривенного прерывистого введения таким образом, чтобы непосредственно перед следующей инъекцией АЧТВ было увеличено в 1,5 раза по сравнению с нормой, однако в повседневной практике редко придерживаются таких рекомендаций. Таким образом, по современным представлениям, наиболее эффективный способ введения гепарина с лечебной целью внутривенная непрерывная инфузия препарата под контролем АЧТВ (см табл. 3.2). Таблица 3.2 Схема подбора скорости инфузии во время внутривенной гепаринотерапии. Схема дозирования* АЧТВ, с доза повторного болюса, ЕД Менее 50 5 000 прекращение инфузии, мин 0 изменение скорости инфузии, мл/ч** +3 сроки следующего определения АЧТВ Через 6 ч 26 50-59 0 0 +3 То же 60-95 0 0 0 На след. утро 86-95 0 0 -2 То же 96-120 0 30 -2 Через 6 ч 0 60 -4 То же Более 120 * Для удобства 20 000 ЕД гепарина разводят в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида. ** При рекомендованной схеме разведения гепарина в 1 мл раствора содержится 40 ЕД гепарина, поэтому при изменении скорости инфузии на 1 мл/ч общая доза вводимого гепарина изменится (увеличится или уменьшится соответственно) на 960 ЕД/сут. Нежелательные лекарственные реакции. - Самое частое осложнение гепаринотерапии — это кровотечение. Частота кровотечений при лечении НФГ колеблется в широких пределах в зависимости от дозы препарата, способа его введения и некоторых других факторов. Так, например, риск возникновения кровотечений при лечении гепарином повышен у пожилых лиц, больных с почечной или печеночной недостаточностью и при одновременном назначении с аспирином или тромболитическими препаратами. - Другое серьезное осложнение Гепаринотерапии — тромбоцитопения, которая обычно развивается между 3-м и 15-ц днем после начала лечения. Частота тромбоцитопении составляет в среднем 2,4% при терапевтическом применении гепарина и 0,3% при назначении его с профилактической целью. Свиной гепарин, как отмечалось выше, реже вызывает тромбоцитопению, чем бычий. Примерно у 0,4% больных индуцированная гепарином тромбоцитопения сопровождается развитием артериальных или венозных тромбозов. Чтобы насколько возможно снизить риск развития кровотечений и тромбоцитопении во время гепаринотерапии в средних или высоких дозах, необходимо не только учитывать противопоказания к назначению гепарина, но и до начала плановой терапии определить АЧТВ, протромбиновое время и число тромбоцитов. - Более редкими являются: остеопороз, угнетение синтеза альдостерона, кальцификация мягких тканей, гепатотоксичность. 27 Возможны - аллергические реакции (анафилактические реакции, лихорадка, высыпания) - Особое внимание следует обратить на такой частый побочный эффект НФГ, как повышение активности аминотрансфераз (трансаминаз), который наблюдается у 60-80% больных. Повышение активности ферментов обычно происходит на 5-10-й день гепаринотерапии; уровни ферментов у 20% больных нормализуются во время лечения, у всех больных — после отмены препарата. Повышение активности различных ферментов во время гепаринотерапии может создавать определенные трудности в диагностике ТЭЛА, острого ИМ (или его рецидива), гепатита и/или гемолитической анемии. - Резистентность к НФГ наблюдается у больных со сниженным уровнем антитромбина-III. Дефицит антитромбина-III может быть наследственным и приобретенным. Основными причинами приобретенного дефицита антитромбина III являются терапия высокими дозами НФГ, гепатит, цирроз печени, нефротический синдром, беременность, прием пероральных противозачаточных средств, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, острый тромбоз глубоких вен, острое воспаление и др. Внутривенная инфузия нитроглицерина в высоких дозах также может вызвать развитие резистентности к гепарину, что следует учитывать при лечении, например, нестабильной стенокардии. - При лечении НФГ важное клиническое значение имеет феномен отмены, или "реактивации", впервые описанный Р. Theroux и соавт. (1991 г.) у больных ИБС с нестабильной стенокардией. Эти авторы обратили внимание на значительное увеличение риска обострения заболевания и развития ИМ или смерти после прекращения гепаринотерапии у больных с нестабильной стенокардией по сравнению с больными, леченными аспирином. Поэтому больным с нестабильной стенокардией после окончания курса гепаринотерапии они рекомендуют назначать небольшие дозы аспирина с целью предупреждения феномена "реактивации". Более чем вероятно, что феномен "реактивации" имеет место также у больных с ОИМ или ТЭЛА после 28 гепаринотерапии, однако клинически он не проявляется, поскольку при этих состояниях после НФГ традиционно принято назначать АСК или Варфарин. Противопоказания к назначению НФГ*: 1. Острое внутреннее кровотечение 2. Недавнее (в течение 10 дней) серьезное кровотечение из желудочнокишечного тракта или мочеполовых путей 3. Геморрагический инсульт, ишемический инсульт в (если нельзя исключить его перехода в геморрагический), недавняя (в течение 2 мес) травма или операции на головном либо спинном мозге 4. Недавняя (в течение 10 дней) обширная операция, травма с возможным повреждением внутренних органов (например, после сердечно-легочной реанимации) или биопсия внутренних органов 5. Геморрагический диатез 6. Геморрагический инсульт в анамнезе 7. Неконтролируемая АГ (АД выше 180/120 мм рт.ст.) 8. Индуцированная НФГ тромбоцитопения в анамнезе 9. Подозрение на расслаивающую аневризму аорты или острый панкреатит 10. Острый перикардит, инфекционный эндокардит, диабетическая геморрагическая ретинопатия 11. Тяжелое нарушение функции печени, почек. Примечание.* — При наличии такого бесспорного показания к назначению гепарина, как острая массивная тромбоэмболия легочной артерии, и располагая антидотом гепарина протамина сульфатом, перечисленные противопоказяния к назначению гепарина в большинстве случаев можно рассматривать как относительные. Иными словами, лечащий врач в каждом конкретном случае решает, насколько ожидаемая от применения Гепарина польза превосходит связанный с этим риск возникновения серьезных кровотечений. В первые дни гепаринотерапии рекомендуется ежедневно определять число эритроцитов и тромбоцитов в крови, а каждые 3 дня — число эритроцитов в моче и наличие крови в кале. Ежедневно следует осматривать 29 кожные покровы и слизистые оболочки носа и полости рта, а также мочу и кал, чтобы не пропустить кровотечения. Отменяют все внутримышечные инъекции и препараты, способные нарушить функцию тромбоцитов, особенно аспирин, индометацин, сульфинпиразон и дипиридамол. Гепаринотерапию немедленно прекращают при обнаружении кровотечения или снижении числа тромбоцитов более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем или ниже 100 000 в 1 мм3. Рекомендации по применению. При возникновении серьезного кровотечения во время лечения гепарином в качестве его антидота используют протамина сульфат или хлоргидрат. Протамина сульфат в дозе 1 мг может нейтрализовать эффект 100 ЕД гепарина. Обычно протамина сульфат вводится внутривенно медленно в дозе не более 50 мг. Следует помнить, что Протамина сульфат может вызывать анафилактическую реакцию, а его избыток антикоагулянтный эффект. В случаях выраженной анафилактической реакции на протамина сульфат рекомендуется внутривенное введение адреналина в сочетании с глюкокортикоидами. У больных с аллергией к протамина сульфату в качестве антидота гепарина можно использовать метиленовый синий или толуидиновый синий. 3.1.2. Низкомолекулярные гепарины (НМГ). Молекулы Гепарина, содержащие меньше 18 сахаридных остатков (молекулярная масса меньше 5400 Д), не влияют на инактивацию тромбина антитромбином-III, но сохраняют способность катализировать инактивацию фактора Ха (см. рис 3.1). По меньшей мере 24 сахаридных остатка должно быть в молекуле Гепарина (что соответствует молекулярной массе около 7200 Д), чтобы он мог ускорять инактивацию тромбина антитромбином-III. Различаясь по молекулярной массе, препараты НМГ отлучаются друг от друга и по нейтрализующей активности в отношении фактора Ха и тромбина (т.е. фактора Па), что затрудняет сравнение их антикоагулянтной активности. Поэтому доза низкомолекулярных гепаринов часто выражается в условных единицах, принятых на фармацевтической фирме-производителе. Кроме того, 30 низкомолекулярные гепарины различаются по соотношению активности против фактора Ха и против фактора Па. В то время как у обычного гепарина соотношение активности против фактора Ха и против фактора Па составляет 1:1, у низкомолекулярных гепаринов оно колеблется от 4:1 до 2:1. Для международного стандарта НМГ активность против фактора Ха определена в 168, ЕД/мг, для активности против фактора Па — в 68 ЕД/мг, т.е. соотношение активности против фактора Ха и против фактора Па составляет 2,47:1. При одинаковой активности НМГ обладают целым рядом преимуществ перед высокомолекулярными его фракциями. Благодаря этим преимуществам НМГ в последние годы получили довольно широкое распространение. Во второй половине 80-х годов несколькими фармацевтическими фирмами были созданы различные препараты низкомолекулярных гепаринов. Фармацевтические препараты низкомолекулярных гепаринов имеют молекулярную массу от 3400 до 6500 Д (табл. 4). Таблица 3.2 Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов* Препарат Патентованное Молекулярная название масса, Д Активность против Ха : IIа Tl/2, мин 200 Ардепарин Нормифло 6200 2,0:1 Дальтепарин Фрагмин 5000 2,0:1 119-139 Надропарин Фраксипарии 4500 3,2:1 132-162 5000 2,4:1 ? 4000 3,5:1 ? 6300 ? ? 111 Парнапарин Ревипарин Кливарин Сандопарин Тинзапарин Логипарин 4850 1,9:1 Эноксапарин Клексан 4500 3,7:1 * Данные литературы о молекулярной массе и биологической активности 129-180 различных низкомолекулярных гепаринов разноречивы. ? - сведения в литературе отстутствуют. 31 В многочисленных исследованиях установлены следующие особенности фармакокинетики и фармакодинамики НМГ: Во-первых, НМГ обладают более продолжительной антитромботической активностью, чем обычный гепарин. В то время T1/2 НФГ, если судить по его активности против фактора Ха, составляет 50-60 мин, T1/2 НМГ после внутривенного введения колеблется от 1,5 до 4,5 ч. Значительная продолжительность антитромботического действия НМГ позволяет назначать их 1-2 раза в сутки. Во-вторых, биодоступность большинства НМГ после глубокой подкожной инъекции составляет около 90%, в то время как у НФГ всего 1520%. Поэтому в отличие от НФГ, НМГ можно назначать подкожно не только с профилактической, но и с лечебной целью. В-третьих, механизмы и пути клиренса НФГ и НМГ различны. Как известно, в элиминации обычного гепарина после его внутривенного введения различают две фазы — быструю и медленную. Быстрая элиминация НФГ из крови, как предполагают, обусловлена его связыванием с мембранными рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов. В этих клетrак происходят частичная деполимеризация и десульфатирование гепарина, после чего небольшие его фрагменты высвобождаются в кровоток, а затем частично разрушаются в печени под действием гепариназы или выводятся почками. Фаза медленного клиренса, как считают, начинается тогда, когда происходит насыщение всех клеточных рецепторов для гепарина. Этими особенностями клиренса НФГ объясняют тот факт, что T1/2 обычного НФГ зависит от пути введения и дозы препарата. Клиренс НМГ является более медленным и более равномерным чем обычного гепарина, что объясняют тем, что НМГ менее сульфатированы и поэтому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками. Выведение почками, как полагают, служит основным путем элиминации низкомолекулярных гепаринов из организма. При почечной недостаточности T1/2 низкомолекулярных гепаринов значительно удлиняется. 32 В-четвертых, НМГ в значительно меньшей степени, чем НФГ, связываются с плазменными белками (например, с богатым гистидином гликопротеидом, фактором 4 тромбоцитов и т.д.), которые способны нейтрализовать их антикоагулянтную активность. Низким сродством НМГ к гепариннейтрализующим плазменным белкам объясняют их высокую биодоступность при назначении в низких дозах и большую предсказуемость антикоагулянтного ответа на высокие дозы. Все указанные особенности фармакокинетики и фармакодинамики НМГ обусловливают их несомненное преимущество перед НФГ, которое заключается в том, что как с профилактической, так и с лечебной целью они могут назначаться подкожно в постоянной дозе. Нежелательные лекарственные реакции. НМГ по сравнению с НФГ реже вызывают развитие тромбоцитопении. Так как способность вызывать aгрегацию тромбоцитов более выражена у высокомолекулярных фракций Гепарина, у больных с исходной тромбоцитопенией в качестве прямых антикоагулянтов лучше использовать НМГ. В то же время не следует назначать низкомолекулярные НМГ с индуцированной НФГ тромбоцитопенией из-за высокой частоты перекрестные реакций с гепаринзависимыми антителами. Для лечения больных с индуцированной НФГ тромбоцитопенией рекомендуется использовать гепариноид Данапароид или прямые ингибиторы тромбина (например, рекомбинантны гирудин). Показания к применению НМГ. Основная область клинического применения НМГ - профилактика венозных тромбозе у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза. По сводным данным, по эффективности в отношении профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и ТЭЛА ортопедических и хирургических больных НМГ (в частности, Эноксипарин) не уступают НФГ или даже несколько превосходят его. Про ортопедических операциях, когда особенно высок риск раз вития 33 тромбоза глубоких вен нижних конечностей, профилактическое применение НМГ позволяет значительно снизить риск развития флеботромбоза и возникновения ТЭЛА по сравнению с НФГ. При этом заметного увеличения риска развития серьезных кровотечений не отмечается (относительный риск 1,19). - НМГ с успехом применяют при лечении тромбоза глубоких вен таза и нижних конечностей Установлено, что при тромбозе глубоких вен нижних конечностей подкожное введение постоянной дозы низкомолекулярного гепарина по эффективности превосходит инфузионную терапию обычным гепарином под контролем АЧТВ. Наряду с более выраженным улучшением клинических и ангиографических проявлений флеботромбоза, терапия НМГ сопровождается значительным снижением частоты повторных венозных тромбоэмболий. - Проведенные эффективными при исследования лечении острой показали, ТЭЛА. что В НМГ двух могут быть контролируемых исследованиях получены доказательства того, что курсовая терапия (в частности, дальтепарином и эноксапарином) в сочетании с физическими тренировками улучшает коллатеральное кровообращение у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. Противопоказания к назначению и побочные эффекты низкомолекулярных гепаринов такие же, как у обычного гепарина. Одним из наиболее изученных препаратов НМГ является Эноксапарин натрия (Клексан), убедительно доказавший свою эффективность не только в профилактике, но и в лечении атеротромбозов различной локализации. Показания к применению Клексана (по результатам РКИ): - Профилактика тромбоэмболий в ортопедии и общей хирургии. - Лечение тромбозов глубоких вен. - Профилактика гиперкоагуляции в системе экстракорпоральной циркуляции при проведении гемодиализа. - Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без 34 патологического зубца Q на ЭКГ. - Профилактика тромбоэмболий у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме. Способ применения и дозы: - Лечение нестабильной стенокардии и ИМ без подъема ST. Клексан вводится по 1 мг/ кг массы тела больного подкожно каждые 12 часов. Лечение продолжается от 2 до 8 дней до стабилизации клинического состояния пациента. Клексан назначается совместно с аспирином (100-325 мг в день перорально). - Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий. Пациентам с умеренно-высоким риском: Клексан назначается по 20 мг (0,2 мл) подкожно один раз в день. Препарат начинают вводить за 2 часа до операции и профилактику продолжают, пока существует риск тромбоэмболических осложнений (одычно в теченине 7 дней). Пациентам с высоким Клексан назначается по 40 мг (0,4 мл) подкожно один раз в день, при этом первую дозу вводят за 12 часов до операции и профилактику продолжают, пока существует угроза тромбоэмболических осложнений (обычно в течение 10 дней). - Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий у больных с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме. По 40 мг (0,4 мл) подкожно один раз в день 6-14 дней. - Лечение тромбозов глубоких вен. По 1 мг/ кг подкожно каждые 12 часов или по 1,5 мг/ кг 1 раз в день в течение 10 дней. При этом начинают лечение пероральными антикоагулянтами, а введение Клексана (эноксапарина) продолжается до тех пор, пока не будет достигнут эффект от них (Международное нормализованное отношение (МНО) от 2 до 3). - Профилактика коагуляции в системе экстракорпоральной циркуляции при проведении гемодиализа. Клексан вводится в артериальную линию в начале гемодиализа в дозе 1 мг/ кг при 4-х часовой процедуре. Для больных с высоким риском кровотечения доза уменьшается до 0,5 мг/кг при двойном 35 доступе к сосудам или до 0,75 мг/кг при одинарном доступе. Но при отложении фибриновых колец, например, при более длительной процедуре, можно ввести дополнительно 0,5-1 мг/кг. При использовании его в профилактических дозах, он незначительно изменяет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на уровень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов. Анти II-a активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Xа активность. Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3-4 часа после подкожного введения и достигает 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг массы тела при двухкратном введении и 1,5 мг/кг массы тела при однократном введении, соответственно. Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3-5 часов после подкожного введения препарата и составляет примерно 0,2; 0,4; 1,0 и 1,3 анти-Ха МЕ/мл после подкожного введения 20, 40 мг и 1 мг/кг и 1,5 мг/кг соответственно. Фармакокинетика Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3-4 часа после подкожного введения препарата. Т 1\2 – 4 часа. Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью. Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет примерно 10% от введенной дозы и общая экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы. Биодоступность эноксапарина натрия при подкожном введении, оцениваемая на основании анти-Ха активности, близка к 100%. Доказательная база: Данные клинических многоцентровых исследований рандомизированных являются доказательством сравнительных преимуществ использования эноксапарина по сравнению с НФГ и плацебо при проведении 36 профилактики тромбоэмболических осложнений у хирургических больных (уровень убедительности доказательств – А) На основании этих данных Эноксапарин был первым НМГ, зарегистрированным FDA и разрешенным к использованию в США с 1994 г. Показано, что на фоне использования Эноксапарина достоверно реже развиваются тромбоэмболические осложнения, в том числе фатальные. Клексан – это единственный низкомолекулярный гепарин, который в международных клинических исследованиях по лечению острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (ESSENCE, TIMI-11B) превосходил по эффективности НФГ, при этом не увеличилось количество геморрагических осложнений. Это дало возможность включить Клексан как альтернативу стандартному гепарину в Американские и Европейские международные руководства ведения больных острыми коронарными синдромами, а также Российские рекомендации по лечению острого коронарного синдрома. В 2006 году были опубликованы результаты исследования EXTRACT TIMI 25, где было показано преимущество Клексана перед НФГ на фоне тромболитической терапии при лечении ОКС с подъемом ST, как при консервативном лечении, так и в группе пациентов, подвергшихся ЧКВ (25). В исследовании STEEPLE Клексан оказался на 57 % безопаснее НФГ по развитию «больших» кровотечений при проведении плановых ЧКВ (26). Кроме того, Клексан – первый и наиболее изученный низкомолекулярный гепарин, рекомендованный к использованию для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с острыми терапевтическими состояниями, находящихся на постельном режиме (MEDENOX, PRINCE), включая пациентов, перенесших ишемический инсульт (Hillbom, PREVAIL). 3.1.3. Фондапаринукс натрия (Арикстра)- синтетический пентасахарид. Фармакодинамика. Антикоагулянтная активность Фондапаринукса определяется связыванием с антитромбином-III и многократно усиливает его способность связывать Xa-фактор (см. рис 3.1). Нейтрализация Ха-фактора прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и 37 формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa) и не влияет на тромбоциты. Фармакокинетика: После п/к введения Фондапаринукс натрия полностью и быстро абсорбируется из места инъекции (абсолютная биодоступность 100%). Cmax в плазме крови достигалась через 2 ч после введения и составляла в среднем 0.34 мг/л. Концентрации в плазме крови, составляющие половину вышеприведенной Cmax, достигались через 25 мин после введения. У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса является линейной в диапазоне доз 2-8 мг п/к. Фондапаринукс распределяется таким образом, что большая часть его находится в крови и только небольшой объем - в экстравенозной жидкости. Метаболизм фондапаринукса не был изучен, т.к. у пациентов с нормальной функцией почек большая часть введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде. У пациентов с почечной недостаточностью выведение фондапаринукса происходит медленнее, т.к. он в основном выводится почками в неизмененном виде. По сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек. T1/2 составляли при почечной недостаточности умеренной степени 29 ч, при тяжелой степени - 72 ч. У пациентов в возрасте старше 75 лет выведение фондапаринукса замедляется. При коррекции дозы в соответствии с массой тела не было обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от пола. Побочное действие: - анемия, кровотечение (различной локализации, включая редкие случаи внутричерепных/внутримозговых и ретроперитонеальных кровотечений), пурпура; иногда - тромбоцитопения, тромбоцитемия, изменения тромбоцитов, нарушения коагуляции. - гипокалиемия (редко). - головная боль, тревожность, спутанность сознания, головокружение, 38 сонливость, потеря сознания. - гипотензия. - одышка, кашель (редко). - тошнота, рвота, нарушение показателей функции печени, повышение активности печеночных ферментов; редко - боли в животе, диспепсия, гастрит, запор, диарея, повышение содержания билирубина в сыворотке крови. - сыпь, зуд, выделения из раны. - отеки; иногда - лихорадка; редко - послеоперационная раневая инфекция, боли в грудной клетке, боли в ногах, чувство усталости, гиперемия лица (приливы), аллергические реакции, реакции в месте введения. Противопоказания к применению препарата: — активное, клинически значимое кровотечение; — острый бактериальный эндокардит; — почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин); — повышенная чувствительность к компонентам препарата. Не рекомендуется применять непосредственно перед и во время проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧKB) у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. Монотерапия Фондапаринукс не рекомендуется у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и с подъемом сегмента ST при непервичном ЧКВ. В таких случаях следует оценить возможность сочетанного назначения нефракционированных гепаринов. Имеющиеся клинические данные по сочетанному применению фондапаринукса и НФГ ограничены при непервичном ЧКВ. Применение Фондапаринукса в отдельных клинических случаях. Накопленные к настоящему времени данные о применении Арикстры при беременности недостаточны. Не следует назначать при беременности за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли Фондапаринукс с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. В 39 экспериментальных исследованиях установлено, что он выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Для пациентов Фондапаринукс не с нарушением требуется. функции Пациентам печени с коррекции тяжелой доз печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью. Для пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести (КК более 30 мл/мин), не требуется коррекции дозы Фондапаринукса. У таких пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы. Противопоказано применение препарата при: - почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек, особенно при КК < 30 мл/мин, повышается риск развития массивных кровотечений и венозной тромбоэмболии. Клинических данных о применении фондапаринукса у пациентов с КК < 20 мл/мин недостаточно, поэтому назначение препарата Арикстра для профилактики венозной тромбоэмболии у таких больных не рекомендуется. - пациенты пожилого возраста более подвержены риску кровотечения, чем остальная популяция. Поскольку функция почек обычно снижается с возрастом, у пожилых больных возможно уменьшение выведения фондапаринукса и вследствие этого увеличение экспозиции. Поэтому Арикстру у пожилых больных следует применять с осторожностью. - пациенты с массой тела менее 50 кг более подвержены риску кровотечения. Выведение препарата снижается с уменьшением массы тела. У таких больных Фондапаринукс следует применять с осторожностью. - при тяжелых нарушениях функции печени в связи с дефицитом факторов свертывающей системы крови повышается риск кровотечения, поэтому применять Фондапаринукс у этой категории пациентов следует с осторожностью. Использование в педиатрии Эффективность и безопасность применения Фондапаринукса у детей и 40 подростков в возрасте до 17 лет до настоящего времени не установлена. Передозировка: Лечение - отмена препарата, обследование пациента. Возможно применение хирургического гемостаза, восполнение кровопотери, переливание свежезамороженной плазмы, плазмаферез. Лекарственное взаимодействие. Фондапаринукс не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4) in vitro. Поэтому не следует лекарственными ожидать препаратами взаимодействия на уровне Арикстры подавления с другими метаболизма, опосредованного данными изоферментами, in vivo. В клинических исследованиях Фондапаринукса, было показано, что его совместное назначение с пероральными антикоагулянтам, антиагрегантами, НПВС и сердечными гликозидами, не влияет на его фармакокинетику. В связи с отсутствием данных по совместимости раствор Фондапаринукса не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Показания к применению препарата - профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных, подвергающихся "большим" ортопедическим операциям на нижних конечностях (в т.ч. при переломе костей тазобедренного сустава, включая длительную профилактику в послеоперационном периоде; операции по замещению коленного сустава; операции по замещению тазобедренного сустава); - профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, подвергающихся операциям на брюшной полости и имеющих риски тромбоэмболических осложнений; - профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, с высоким риском таких осложнений, которым показан длительный постельный режим в период острой фазы заболевания; - лечение острого тромбоза глубоких вен; 41 - лечение острой тромбоэмболии легочной артерии; - лечение острого коронарного синдрома, проявлением которого является нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, с целью предотвращения сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии; - лечение острого коронарного синдрома, проявлением которого является ИМ с подъемом сегмента ST с целью предотвращения смерти, повторного ИМ у пациентов, получающих тромболитическую терапию или пациентов, первоначально не получавших реперфузионную терапию. Режим дозирования: П/к препарат вводят поочередно в левую и правую переднелатеральную и левую и правую заднелатеральную стенки живота. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырьки воздуха из предварительно наполненного шприца перед инъекцией. Иглу следует вводить на всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцами; складку кожи не разжимают в течение всего введения. Препарат следует применять только под контролем врача. Пациенту разрешается самостоятельно проводить п/к инъекции только если врач сочтет это необходимым, с обязательным последующим наблюдением у врача и только после проведения соответствующего обучения технике проведения п/к инъекции. При в/в введении (первая доза только у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST) препарат вводят в катетер в исходной форме или с разведением в небольших объемах с 0.9% раствором натрия хлорида (25 мл или 50 мл). Во избежание потери препарата не следует удалять пузырьки воздуха из предварительного наполненного шприца перед инъекцией. После инъекции катетер следует промыть достаточным количеством физиологического раствора для обеспечения доставки полной дозы препарата. При введении с использованием мини-контейнеров инфузию следует проводить в течение 1-2 мин. 42 - Для минимизации риска кровотечения плановое ЧКВ следует проводить по возможности не ранее, чем через 24 ч после введения последней дозы фондапаринукса. Если ЧKB проводится менее чем через 6 ч после введения последней дозы Арикстры, следует уменьшить дозу НФГ (если применимо). Время возобновления введения Арикстры после удаления катетера следует определять на основании клинического состояния пациента. В клинических исследованиях лечение возобновлялось не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера. - При проведении операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) Арикстру, по возможности, не назначают в течение 24 ч до операции и в течение 48 ч после АКШ. 3.1.4. Сулодексид (Вессел дуэ Ф) - это антикоагулянтный препарат, который содержит два гликозаминогликана, выделяемых, по оригинальной технологии из слизистой оболочки кишечника свиньи. Фармакодинамика, фармакокинетика. Как известно, при электрофорезе гепарин, выделенный из слизистой оболочки кишечника свиньи, можно разделить на две основные фракции — быструю (быстро движущуюся) и медленную (медленно движущуюся). Быстрая фракция гепарина имеет молекулярную массу около 7000 Д, что в количественном отношении сближает ее с НМГ, получаемыми при деполимеризации обычного гепарина. В качественном же отношении между быстрой фракцией гепарина, выделенной при электрофорезе, и НМГ, полученными при деполимеризации НФГ, имеется большое различие. Это различие обусловлено тем, что в процессе деполимеризации НФГ происходит его частичное десульфатирование, что одновременно сопровождается снижением его биологической активности. Иными словами, несмотря на то, что молекулярные массы быстрой фракции гепарина и НМГ в значительной мере сходны, первая обладает более выраженной антикоагулянтной активностью, поскольку содержит большее число сульфатных групп. Кроме быстрой фракции гепарина, которая инактивирует тромбин, Ха-фактор и другие сериновые протеазы при участии 43 антитромбина-III, Сулодексид содержит дерматан, который нейтрализует активность этих протеаз при участии кофактора гепарина II. Таким образом, Сулодексид обладает двойным механизмом антикоагулянтного действия, связанным с его двухкомпонентным составом. Несомненным преимуществом Сулодексида по сравнению с НФГ и НМГ является его эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь. Поэтому область клинического применения Сулодексида гораздо шире, чем других зависимых от антитромбина-III ингибиторов тромбина. Показания к применению: - профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей, а значит, и ТЭЛА. В контролируемых исследованиях доказана высокая профилактическая эффективность Сулодексида при внутримышечном или внутривенном введении по 750 ЕД 2 раза в сутки; - лечение тромбоза глубоких вен и/или ТЭЛА. Опыта применения препарата для лечения этих тромбоэмболических заболеваний недостаточно, однако теоретически клиническая эффективность Сулодексида должна быть такой же, как обычного НФГ или НМГ; - вторичная Профилактическая профилактика эффективность после острого Сулодексида инфаркта после миокарда. ИМ, была продемонстрирована в крупном многоцентровом исследовании, включавшем 3986 больных. Рандомизация больных проводилась на 7-10-й день заболевания, после чего 2016 больных основной группы в течение 1 мес получали 600 ЕД сулодексида внутримышечно, затем по 500 ЕД 2 раза в день внутрь. 1970 больных составили контрольную группу. Срок наблюдения был не менее 12 мес. В группе больных, получавших сулодексид, отмечено достоверное снижение общей смертности на 32%) и частоты случаев повторного ИМ (на 28%), а также риска развития пристеночного тромбоза левого желудочка (на 53%). Значительно (на 56%), но статистически недостоверно снизилась частота развития ТЭЛА (М. Condorelli и соавт., 1994 г.); 44 - лечение облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. В нескольких контролируемых исследованиях убедительно продемонстрировано, что как внутривенные курсы лечения Сулодексидом (600 ЕД/сут в течение 2—4 нед.), так и длительный его прием внутрь (по 250 - 500 ЕД 2 раза в день) вызывают симптоматическое улучшение и улучшение кровообращения в нижних конечностях, подтверждаемое методами допплеро- и реоплетизмографии. При этом наблюдается значительное уменьшение вязкости плазмы крови, в основном за счет снижения концентрации фибриногена в плазме крови. У больных с гиперлипидемией IIB и IV типов Сулодексид приводит к достоверному снижению уровней триглицеридов в плазме крови, по-видимому, благодаря присущей всем гепаринам способности стимулировать липопротеидлипазу; кроме того, у больных с гиперлипидемией IV типа препарат повышает уровень ЛПВП. Таким образом, помимо высокой антикоагулянтной активности, Сулодексид может улучшать реологические свойства крови и оказывать гиполипидемическое (антиатерогенное) действие; - профилактика тромбоза аортокоронарных шунтов. РКИ свидетельствуют, что профилактическая эффективность Сулодексида (500 ЕД/сут) после операции АКШ по меньшей мере не уступает таковой комбинации аспирина (300 мг/сут) и Дипиридамола (400 мг/сут). Нежелательные лекарственные реакции: - геморрагические осложнения, встречаются крайне редко (0,5-1,3%). При парентеральном введении Сулодексида так же, как и при лечении другими зависимыми от антитромбина-III ингибиторами тромбина, рекомендуют определять АЧТВ и тромбиновое время. При пероральной терапии контроль за показателями гемостаза используется редко. 3.1.5. Гирудин. Как известно, с лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовали еще в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие слюны пиявок впервые были описаны J- Haycraft в 1884 г. В 50-е годы нашего столетия F. Mark-ivardt удалось выделить в чистом виде вещество гирудин, а в 80-е годы 45 после определения его химической структуры стало возможным промышленное производство этого препарата благодаря применению ДНКрекомбинантного метода. Фармакодинамика, фармакокинетика. Гирудин представляет собой полипептид, содержащий 65 или 66 аминокислотных остатков, с молекулярной массой около 7000 Д. Он является самым сильным и специфическим ингибитором тромбина, с которым быстро соединяется, образуя стабильный комплекс. Гирудин предотвращает все эффекты тромбина — не только превращение фибриногена в фибрин, но и активацию факторов V, VIII и XIII. В отличие от гепарина он тормозит индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов. Гирудин — селективный индуктор тромбина; в противоположность гликозаминогликанам он не подавляет активности других сериновых протеаз. Показания к применению и режимы дозирования. - Фармакологические свойства рекомбинантного десульфатогирудина хорошо изучены в опытах на животных, а также у здоровых добровольцев, больных ИБС со стенокардией напряжения. Установлено, что препарат эффективен как при внутривенном, так и при подкожном введении. После подкожной инъекции рекомбинантный Гирудин быстро всасывается в кровь; удлинение АЧТВ наблюдается уже через 30 мин, причем степень его зависит от введенной дозы препарата. Через 30 мин АЧТВ удлиняется примерно в 1,5 и 2 раза после подкожного введения гирудина в дозах 0,2 и 0.4 мг/кг соответственно. Максимальное удлинение АЧТВ происходит между 3-м и 4-м часом. Через 8 ч после подкожной инъекции АЧТВ остается удлиненным, затем постепенно нормализуется к 24-му часу. Желаемого удлинения АЧТВ в 1,7-1,9 раза по сравнению с нормальными значениями удавалось достичь при подкожном введении гирудина в дозе 0,3-0,5 мг/кг 2 или 3 раза в сутки. Для поддержания АЧТВ на уровне в 1,5-2 раза выше нормы при внутривенном введении гирудина скорость его инфузии должна составлять 0,02-0,05 мг/кг в час. Значения АЧТВ хорошо коррелируют с концентрациями гирудина в плазме 46 крови, поэтому считается, что определение АЧТВ — наиболее подходящий показатель для лабораторного контроля за лечением рекомбинантным Гирудином. В РКИ было проведено сравнение эффективности рекомбинантного десульфатогирудина и НФГ у 246 больных острым ИМ, получавших тромболитический препарат и аспирин. Через 18-36 ч после тромболитической терапии частота проходимости инфаркта коронарной артерии в группе больных, получавших гирудин, была достоверно выше (97,8% против 89,2%, р=0,01), а частота реокклюзии — недостоверно ниже (1,6% против 6,7% ;р==0,07), чем у больных, леченных НФГ. За период пребывания в стационаре в группе из 162 больных, получавших гирудин, было 11 случаев смерти или повторного ИМ (6,8%), тогда как в группе из 84 больных, получавших гепарин, — 14 таких случаев (16,7%;р=0,02; С. Cannon и соавт., 1994 г.). Таким образом, рекомбинантный Гирудин является более эффективным прямым антикоагулянтом чем НФГ, и может оказаться перспективным в качестве дополнительного препарата при тромболитической терапии острого ИМ. По данным повторной ангиографии, рекомбинантный Гирудин более эффективно, чем НФГ, предотвращает тромбообразование в коронарных артериях у больных ИБС с нестабильной стенокардией (E.Topol и соавт., 1994 г.) - Доказана профилактическая эффективность подкожного введения рекомбинантного Гирудина (15-20 мг 2 раза в сутки) у ортопедических больных с высоким риском развитие тромбоэмболических осложнений. 3.2. Антикоагулянты непрямого действия. Варфарин. Как это часто бывает в науке, открытие Кумарина (Варфарина) было результатом цепи случайностей, не имеющих прямого отношения к медицине. В начале ХХ века в Северной Америке было отмечено новое заболевание крупного рогатого скота, которое проявлялось серьезными кровотечениями, развивающимися иногда спонтанно, но чаще после травм. У больных коров обнаруживались низкие уровним протромбина. В 1924 г. канадский ветеринар F. Schofield установил связь между кровотечениями у коров и использованием в 47 качестве корма клевера, пораженного плесенью. В 1939 г. K. Link и соавт. выделили первое вещество кумаринового ряда – 3,3’–метил–бис–4– гидроксикумарин (дикумарин, или дикумарол), вызывавший так называемую «болезнь сладкого клевера» у коров. В 1940 г. дикумарол был синтетизирован, а в 1941 г. впервые было проведено его изучение на человеке. С тех пор были синтезированы сотни производных дикумарола, некоторые из которых широко используются в качестве крысиных ядов. В 1947 г. дикумарол впервые использовался в качестве лекарственного средства для лечения ИМ. Различные производные кумарина имеют сходные фармакологические свойства, являясь конкурентными антагонистами витамина К (см. рис 3.1), однако лишь немногие из них применяются в клинической практике. Среди конкурентных антагонистов витамина К (или антикоагулянтов непрямого действия) различают две основные группы препаратов – производные Кумарина (Варфарин) и производные Индандиона (Фениндион, Дифениндион, Анисиндион, Хлорфениндион). Широкое использование этих препаратов, начиная с 50–х годов XX века, обнаружило несомненные преимущества Кумаринов перед производными Индандиона: они реже вызывают аллергические реакции и дают более стабильный антикоагулянтный эффект. По этой причине производные Индандиона практически перестали применяться в клинической практике. В последние годы в США и многих других странах мира препаратом выбора для пероральной антикоагулянтной терапии является Варфарин. Фармакокинетика. Варфарин почти всегда назначается внутрь, хотя существуют инъекционные формы препарата. После приема внутрь Варфарин быстро и полностью всасывается. Максимальные концентрации препарата в плазме крови у здоровых лиц обнаруживаются через 60–90 мин. Период полувыведения Варфарина в плазме крови колеблется от 36 до 44 часов. Варфарин почти полностью находится в связанном с белками плазмы состоянии, и лишь 1–3% свободного Варфарина действует в печени в качестве 48 конкурентного антагониста витамина К. Антикоагулянтное действие Варфарина проявляется в течение 24 часов после приема препарата внутрь, но достигает максимума примерно через 36 часов и продолжается до 4–5 дней. Варфарин и другие антикоагулянты непрямого действия тормозят синтез (или, правильнее сказать, активацию) в печени зависимых от витамина К факторов коагуляции, которые включают факторы II (протромбин), VII, IX и X и антикоагулянтные протеины C, S и Z. Наступление антикоагулянтного действия Варфарина и других антикоагулянтов непрямого действия зависит от скорости исчезновения из крови активных форм факторов коагуляции, синтез которых прекращается после приема препаратов. Это означает, что Варфарин следует относить к медленно действующим непрямым антикоагулянтам. Для оценки антикоагулянтного действия Варфарина используется определение протромбинового времени (ПТВ), величина которого определяется уровнями активных форм факторов II, V, VII и X. Хотя уровень фактора IX не измеряется, обычно он снижается параллельно с уровнем фактора X. Клинические и лабораторные исследования показали, что удлинение ПТВ в 1,5–2 раза выше нормальных значений предотвращает рост тромба. Принято считать, что для предупреждения венозного тромбоза ПТВ необходимо увеличить в 1,5–2 раза, а для профилактики артериального тромбоза – в 2,5–4,5 раза. Для стандартизации результатов определения ПТВ, получаемых в различных лабораториях и с применением различных видов тромбопластина, ВОЗ (1983 г.) рекомендовала использовать международное нормализованное отношение (МНО), которое учитывает влияние используемого тромбопластина на величину ПТВ, определяемого в данной лаборатории. Поэтому в настоящее время при терапии непрямыми антикоагулянтами указываются целевые значения не протромбинового времени, а МНО. В подавляющем большинстве клинических ситуаций рекомендуется поддерживать МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0. У больных с механическими протезами клапанов сердца значения МНО рекомендуется поддерживать в пределах 2,5–3,5. В прошлом допускались 49 значения МНО от 3,0 до 4,5 для случаев рецидива ТЭЛА, но в настоящее время эти значения не считаются безопасными. В случае ТЭЛА, несмотря на антикоагулянтную терапию, рекомендуют значения МНО около 3,0 в комбинации с 80–100 мг ацетилсалициловой кислоты в сутки. Таким образом, в настоящее время с точки зрения эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии в большинстве случаев оптимальными считаются значения МНО от 2,0 до 3,0. Терапевтическое применение Варфарина Основные показания к назначению Варфарина и других антикоагулянтов непрямого действия включают лечение и профилактику тромбоэмболических осложнений (включая ТЭЛА и системные эмболии) у больных с острыми венозными тромбозами, механическими протезами клапанов сердца и особенно с фибрилляцией предсердий (ФП). Выбор антитромбоцитарной терапии в этих случаях зависит от категории риска тромбоэмболических осложнений самого пациента. В 2008 году в США была разработана таблица CHADS2. Решение о применении антитромботических средств (например при ФП) зависит от суммы баллов, определяемого по таблице шкалы (табл. 3.3.) Таблица 3.3. Применение антитромботических средств при ФП в зависимости от степени риска* тромбоэмболических осложнений. Фактор риска Балл Инсульт или ПНМК в анамнезе 2 >75 лет 1 Сумма баллов по шкале CHADS2 – рекомендуемый препарат АГ 1 0 – АСК Сахарный диабет 1 1 – АСК или Варфарин Умеренное или тяжелое снижение 1 сократимости ЛЖ и/или сердечная недостаточность * степень риска определяется по сумме баллов 2-6 – Варфарин - Венозные тромбозы могут возникать в любых венах, однако наибольшее клиническое значение имеют венозные тромбозы в проксимальных отделах 50 глубоких вен нижних конечностей и венах таза. Венозные тромбозы этой локализации особенно часто являются источником ТЭЛА, которые в отсутствие лечения в 10% случаев приводят к летальному исходу. Неадекватная терапия проксимальных венозных тромбозов сочетается с высоким риском (20–50%) повторной венозной ТЭЛА. Лечение венозных тромбозов и ТЭЛА начинают с гепаринотерапии. Однако после 5–10 дней НФГ рекомендуется назначить Варфарин с целью вторичной профилактики рецидива тромбоза. Чтобы успело наступить антикоагулянтное действие Варфарина, его следует назначать за 3–2 дней до отмены НФГ. Длительность терапии Варфарином зависит от клинической ситуации и обычно составляет от 3 до 4 месяцев, хотя в некоторых случаях требуется более длительная антикоагулянтная терапия. Иногда требуется пожизненная антикоагулянтная терапия. В ряде контролируемых исследований оценивалась профилактическая эффективность антикоагулянтных препаратов у хирургических больных с высоким риском развития венозного тромбоза и ТЭЛА. Наилучшее результаты были достигнуты при назначении комбинированной антикоагулянтной терапии последующим переходом на Варфарин). Риск венозного тромбоза (НФГ с в этих случаях снижался на 25–55%, а фатальных ТЭЛА – в 5–8 раз. В РКИ исследованиях показано, что частота повторного тромбоза глубоких вен нижних конечностей уменьшается с увеличением длительности антикоагулянтной терапии. С другой стороны, после отмены Варфарина риск повторных венозных тромбозов составляет до 5% в год после длительной антикоагулянтной терапии. Поэтому после длительной антикоагулянтной терапии, чтобы предотвратить рецидивы тромбоза, лучше не отменять Варфарин, а перейти на менее интенсивную терапию (с МНО 2,0–3,0 на 1,5– 2,0). - Антикоагулянтная терапия у больных с разными типами протезов различается. После пластики клапана или имплантации биопротеза Варфарин обычно назначают на 3 месяца. Более длительная антикоагулянтная терапия требуется, если у больного имеется тромбоз левого предсердия (от 3 до 6 51 месяцев) или системная тромбоэмболия (от 3 до 12 месяцев). Если системная тромбоэмболия рецидивирует несмотря на антикоагулянтную терапию, терапия Варфарином должна продолжаться не менее 12 месяцев (кроме того, к Варфарину рекомендуется добавить 80–100 мг АСК или 75 Клопидогрела в сутки). При постоянной форме ФП терапия Варфарином продолжается неопределенно долго. Иная ситуация у больных с механическими протезами клапанов сердца. После имплантации механического протеза клапана сердца требуется пожизненная и более интенсивная антикоагулянтная терапия – целевые значения МНО 3,0 (или от 2,5 до 3,5) или 2,5 (или от 2,0 до 3,0) в комбинации с 80–100 мг АСК в сутки. - ФП – самая распространенная аритмия (ее распространенность достигает 5% среди лиц старше 65 лет; у больных ХСН частота ФП колеблется от 10 до 50% в зависимости от тяжести заболевания) является очень значимым ФР мозгового инсульта. В нескольких эпидемиологических исследованиях показано, что независимо от других факторов ФП удваивает риск. Развитие ИИ, связанного с ФП, увеличивается с возрастом. Кроме возраста, факторами риска развития ИИ у больных с ФП являются АГ, СД, ОНМК в анамнезе, застойная ХСН или дисфункция левого желудочка, ИБС, ревматический порок сердца, тиреотоксикоз, а также женский пол. Учитывая повышенный риск развития инсульта, все больные с ФП должны получать антитромботическую терапию. Больные не старше 60–65 лет и без других факторов высокого риска ИИ должны получать АСК (325 мг/сут.). Все остальные больные относятся к группам промежуточного или высокого риска ризвития ОНМК и должны получать антикоагулянты непрямого действия и в первую очередь Варфарин. На основе шкалы CHADS2 была разработана школа для определения риска инсульта у пациентов страдающих ФП (табл. 3.4.) в ней учтены все вышеуказанные ФР ОНМК. 52 Таблица 3.4. Риск инсульта * при “неклапанной” ФП у 1733 больных 65-95 лет, не получавших НА (модифицированная схема CHADS2). Фактор риска Балл ≥75 лет 1 АГ 1 Сахарный диабет 1 Недавняя ХСН 1 Баллы – риск 0 – 1,9 1 – 2,8 2–4 3 – 5,9 4 – 8,5 5 – 12,5 6 – 18,2 Инсульт или ПНМК в анамнезе 2 * риск инсульта определялся по частоте на 100-человеколет Целевые значения МНО в большинстве случаев должны составлять 2,0– 3,0. Больным с ревматическим пороком сердца, тромбоэмболией в анамнезе или тромбом в предсердии по данным чреспищеводной эхокардиографии рекомендуются более высокие значения МНО (2,5–3,5). Опубликованые данные мета–анализа результатов 29 РКИ, в которых изучались эффективность и безопасность антитромботических препаратов у больных с ФП. По сводным данным плацебо–контролируемых исследований, у больных с ФП непрямые антикоагулянты (в большинстве случаев – Варфарин) снижают риск развития инсульта в среднем на 64% (95% доверительный интервал от 49 до 74%), в то время как АСК снижает его всего на 22% (95% доверительный интервал от 2 до 39%). В сравнительных исследованиях частота МИ у больных с ФП, получавших Варфарин, была на 34% меньше, чем у получавших АСК (95% доверительный интервал от 18 до 52%). Варфарин значительно более эффективен, чем Клопидогрел. Антикоагулянтная терапия Варфарином сопровождается увеличением абсолютного риска серьезных кровотечений (до 0,3% в год). Если эпизод ФП длится более 48–72 часов, то перед фармакологической или электрической кардиоверсией больные в течение не менее 3–4 недель должны получать Варфарин. После успешной кардиоверсии антикоагулянтная терапия продолжается еще 3–4 недели. Согласно РКИ (ACTIVE W) пациенты с пароксизмальной ФП имеют такой же риск тромбоэмболического ИИ и эмболии внечерепной локализации, 53 как и больные с постоянной ФП. Поэтому, с учетом риска геморрагических осложнений Варфарин рекомендуется больным как с постоянной, так и с пароксизмальной формами ФП. Высокий риск МИ у больных с ФП сохраняется даже после восстановления синусового ритма. Это объясняется тем, что даже после восстановления синусового ритма он сохраняется в течение 1 года не более чем у 30–50% больных с ФП. Однако вопрос о назначении Варфарина больным с ФП в период синусового ритма остается открытым. В 80–е и 90–е годы прошлого века, до начала широкого использования тромболитических средств, было выполнено несколько плацебо– и АСК– контролируемых исследований по изучению эффективности и безопасности Варфарина у больных, перенесших острый ИМ. В плацебо–контролируемых исследованиях Варфарин достоверно снижал смертность, риск повторного ИМ и тромбоэмболического инсульта, но значительно увеличивал риск геморрагических осложнений (Sixty Plus Reinfartion Research Group, 1980; APRICOT, 1993; WARIS, 1992; ASPECT, 1994). После тромболитической терапии у больных, перенесших ИМ, Варфарин оказался менее эффективным, чем АСК (APRICOT, 1993; CARS, 1997). В ряде более поздних исследований показано, что Варфарин в комбинации с АСК или без нее более эффективно предотвращает ишемические осложнения после ИМ, чем АСК в качестве монотерапии (160 мг/сут.), хотя и за счет большей частоты геморрагических осложнений (ASPECT–2, 2002; WARIS–II, 2002) . Поэтому, в качестве средства вторичной профилактики после ИМ или МИ Варфарин рекомендуется лишь в отдельных случаях, когда возможная польза значительно перевешивает риск геморрагических осложнений, например, в случаях рецидива ИМ или МИ на фоне более безопасных антитромбоцитарных препаратов (АСК или Клопидогрела), а также в особых случаях (например, при ФП или наличии пристеночного тромба в левом желудочке). Доказано, что терапия Варфарином остаѐтся средством выбора и превосходит комбинацию Клопидогрель+АСК в отношении предупреждения сосудистых событий у больных с ФП с высоким риском МИ. 54 Фрагмент исследования ACTIVE А был посвящен сравнению комбинации Клопидогрел+АСК с монотерапией АСК среди участников с повышенным риском МИ, у которых терапия Варфарином была признана нецелесообразной (в основном опасной в связи высоким риском кровотечений). По итогам этого фрагмента РКИ доказано, что двойная антитромбоцитарная терапия в сравнении с монотерапией АСК уменьшала риск больших сосудистых событий (прежде всего, за счет снижения риска ИИ на 28%). Однако риск больших кровотечений при этом также достоверно возрастал. Таким образом, для профилактики кардиоэмболического ИИ у больных ФП рекомендуется использовать Варфарин – в случае высокого риска МИ. Однако в реальной практике развитых стран только половина пациентов ФП с высоким риском инсульта не получает Варфарин. Основными причинами отказа от терапии непрямым антикоагулянтом являются опасения взаимодействия с другими препаратами, повышенный риск кровотечений, невозможность адекватного контроля МНО или нежелание больного. Таким образом, Варфарин является наиболее изученным антикоагулянтом непрямого действия, который дает стойкий терапевтический эффект и менее токсичен, чем другие препараты. У больных ФП с высоким или умеренным риском МИ при отсутствии противопоказаний следует назначать Варфарин. В случае непереносимости такой терапии, или когда целевое МНО не может быть достигнуто, а также у больных низкого риска МИ - следует рассмотреть назначение комбинации Клопидогрел+АСК как приносящей больший общий клинический эффект в сравнении с монотерапией АСК. Дозовый режим. Лечебные дозы для Варфарина составляют – 12-18 мг. Поддерживающие дозы – 3-6 мг в сутки, 1 раз в день. Большое значение имеет регулярность приема непрямых антикоагулянтов и тщательность лабораторного контроля. В связи с этим пациентам, которые не способны понять важность тщательного соблюдения режима приема препаратов, данные лекарственные средства назначать не следует. 55 Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В современных условиях, когда сердечно-сосудистые заболевания опережают все другие патологии по частоте заболеваемости, инвалидизации и смертности, становятся ведущей медико-социальной проблемой очень важно своевременное и грамотное назначение наиболее современной и безопасной лекарственной терапии направленной на основные этиопатогенетические факторы, при строгом соблюдении принципов взаимодействия ЛС. Фармакотерапия в этих случаях должна быть направлена на защиту ишемизированного участка от дальнейшего повреждения, обеспечить кровоток через артерию, предупредить дальнейшее тромбообразование и эмболизацию фрагментов нестабильной бляшки (тем самым обеспечить еѐ стабилизацию). Возможности современной лекарственной терапии позволяют выбрать наиболее оптимальное лечение для каждого больного в соответствии категории риска, с учетом особенностей течения заболевания, сопутствующей патологии и взаимодействия ЛС. Скоординированная программа оказания медицинской помощи больным с ССЗ, рациональная фармакотерапия позволят снизить заболеваемость и смертность от этих причин, позволят предупредить тяжелые осложнения, приводящие к инвалидизации пациентов. ТЕСТОВЫЙ КОНТРОЛЬ 1. УКАЖИТЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ, СООТВЕТСТВУЮЩИЕ: I. Стабильной бляшке II. Нестабильная бляшка а) Стабильная стенокардия б) Инфаркт головного мозга в) Хроническая ишемия мозга 56 г) Ангинальный приступ (стенокардии) д) Инфаркт миокарда … 2. АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: а) Блокируют каскад свертывания крови б) Ингибируют функции тромбоцитов в) Ингибируют активность тромбина г) Оказывают тромболитическое действие … 3. ОСНОВНОЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АСПИРИНА: а) Неселективное ингибирование ЦОГ1 и ЦОГ2 б) Избирательное ингибирование ЦОГ1 в) Избирательное ингибирование ЦОГ2 г) Нарушение содержания циклических нуклеатидов … 4. УКАЖИТЕ ДОЗЫ АСПИРИНА, РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ (БЕЗ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ) а) 75-150мг\сут б) 50мг\сут в) 325мг\сут г) 600мг\сут … 5. ОСНОВНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ АСПИРИНА: а) Аллергические реакции б) Ульцерогенное действие в) Кровотечение г) Гепатотоксичность … 6. ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ КЛОПИДОГРЕЛА: а) Предотвращение инфарктов, инсультов у пациентов высокого риска при непереносимости Аспирина б) В дозе 300мг перед стентированием сосудов в) Острый коронарный синдром г) Профилактика тромбоза после стентирования 7. ДИПИРИДАМОЛ ЗАМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ РЕКОМЕНДУЕТСЯ: а) Пациентам невысокого риска для предупреждения нарушений мозгового кровообращения б) Больным с ОКС при непереносимости Аспирина в) Для вторичной профилактики инсульта в комбинации с АСК г) Профилактика тромбоза после стентирования … 8. ОСНОВНОЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРЯМЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ: 57 а) Нарушают переход протромбина в тромбин, влияя на факторы свертывания крови б) Оказывают тромболитическое действие в) Нарушают синтез протромбина в печени г) Ингибируют функции тромбоцитов … 9. ОСНОВНОЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НЕПРМЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ: а) Нарушают переход протромбина в тромбин, влияя на факторы свертывания крови б) Оказывают тромболитическое действие в) Нарушают синтез протромбина в печени г) Ингибируют функции тромбоцитов … 10. УКАЖИТЕ НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНЫЙ И ОПАСНЫЙ ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ НЕФРАКЦИОНИРОВАННОГО ГЕПАРИНА: а) в/в б) п/к в) в/ костно г) местно … 11. ОСНОВНОЙ МЕТОД КОНТРОЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ГЕПАРИНА: а) МНО б) АЧТВ в) время кровотечения г) протромбиновое время … 12. АНТАГОНИСТ ГЕПАРИНА: а) Неодикумарин. б) Викасол в) Протамина сульфат г) Кальция хлорид … 13. АНТАГОНИСТ ВАРФАРИН: а) Гепарин б) Витамин К в) Адреналин г) Кальция хлорид … 14. ПРОТРОМБИН В ДОЗЕ 1 МГ НЕЙТРОЛИЗУЕТ: а) 10 ЕД гепарина б) 100 ЕД гепарина 58 в) 200 ЕД гепарина г) 1000 ЕД гепарина … 15. НИЗМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ ОТЛИЧАЮТСЯ ОТ НЕФРАКЦИОНИРОВАННОГО ГЕПАРИНА: а) низкой стоимостью б) меньшей аллергенностью в) лучшей биодоступностью при подкожном введении г) большей безопасностью д) большей эффективностью … 16. ВАРФАРИН - ЭТО: а) гемостатик б) антикоагулянт непрямого действия в) антиагрегант тромбоцитов г) антагонист гепарина д) антикоагулянт прямого действия … 17. ОСНОВНОЙ МЕТОД КОНТРОЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ВАРФАРИНА: а) МНО б) АЧТВ в) протромбиновое время г) время свертывания … 18. ПРОТРОМБИНОВЫЙ ИНДЕКС - ЭТО: а) АЧТВ б) МНО г) время кровотечения АНТИДОТ ПРИ ПЕРЕДОЗИРОВКЕ ВАРФАРИНА: а) Менадион б) Финоменадион в) Викасол г) кальция хлорид … 19. ТРОМБОЛИТИКИ НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНЫ И БЕЗОПАСНЫ: а) в первые 3 - 6 часов б) в первые 12 - 24 часа в) в течение 1- 2 суток ОТВЕТЫ К ТЕСТОВОМУ ЗАДАНИЮ 59 вопрос ответ вопрос ответ 1 I - а, в; II - б,г,д 11 б 2 б 12 в 3 4 5 6 7 8 9 10 б а а,б,в а,б,в,г а,б, а в а 13 14 15 16 17 18 19 20 б б г,д б а б а,б,в а РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА ОСНОВНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Клиническая фармакология. / Под. Ред. В.Г. Кукеса. – М. ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2009. 2. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. – С.-Пб., 2005. 3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – М., 2006. 4. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарственных 60 средств. Ежегодный сборник. М.; РЛС., 13 – 16 выпуск 2007 – 2010 . 5. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Справочник МастраФармСервис, 2007 – 2010. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Скворцова В.И, Стаховская Л.В. Комплекс мероприятий по совершенствованию медицинской помощи больным с сосудистыми заболеваниями в Российской Федерации. //Сердечно-сосудистая патология. Современное состояние проблемы. М.:Медиа Медика, 2009. – С. 266-273. 2. Снижение заболеваемости, смертности и инвалидности от инсультов в Российской Федерации. // Сборник методических рекомендаций, программ, алгоритмов. Под ред. В.И. Скворцовой – М.: Литтерра, 2007. – 192 с. 3. Клиническая фармакология. Национальное руководство. // Научнопрактическое издание под ред. Ю.Б.Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. – М., 2009 – 965 с. 4. Кардиология. Национальное руководство. // Научно-практическое издание под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. – М. «ГЭОТАРМедиа», 2008 – 1228 с. 5. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. // Руководство для практикующих врачей под ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова – М.; «Литтерра», 2004 – 968с. 6. Рациональная фармакотерапия неотложных состояний. // Руководство для практикующих врачей под ред. Б.С.Брискина, А.Л.Верткина. – М.; «Литтерра», 2007 – 646с. 7. Формулярная система // Федеральное руководство, выпуск VII под ред. А.Г Чучалина, Ю.Б. Борисова, В.В. Яснецова. – М.; «Здоровье человека», 2007 – 1002с. 8. Антитромботическая терапия у больных со стабильным атеросклерозом. // Российские рекомендации. Всероссийское научное общество кардиологов. «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». М: 2007. 9. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. // Российские рекомендации III пересмотр 2007г. Всероссийское научное общество кардиологов. Секция атеросклероза. М: 2007. 10. Рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками. // Рекомендации Европейской организации по борьбе с инсультом. Редакция 2008 года. – М.: Издательский дом «Бионика», 2008. – 104 с 11. Явелов И.С. Ацетилсалициловая кислота и профилактика инсульта у больных группы высокого риска// Неврология, нейропсихиатрия, 61 психосоматика 2009 № 3-4. - С 64-69. 12. Ведение больных после ангиопластики коронарных артерий. // Клиническая фармакология и терапия. 2004. №4 – С. 2-7. 13. Аверков О. В. Антитромбоцитарные препараты как средства увеличения эффективности и обеспечения безопасности чрескожных коронарных вмешательств у больных ишемической болезнью сердца.// Кардиология. 2003. — Т. 43, № 11. С. 66 — 75. 14. Сердечно-сосудистая патология. Современное состояние проблемы. // сборник трудов под редакцией О.М. Елизова. М.:Медиа Медика, 2009. –363с 15. Парфенов В.А. Профилактика повторного ишемического инсульта. // Российский медицинский журнал. 2008 Том 16 № 12 С.1694-1699. 16. Парфенов В.А.Транзиторная ишемическая атака и гипертонический криз. // Клиническая геронтология. 2009. №10-11. С 3-12. 17. Евдокимова М.А., Затейщиков Д.А. Клопидогрель: новые стандарты применения. // Фарматека. 2005. № 8. С 38-44. 18. Осиев А.Г., Редькин Д.А. Стенозы сонных артерий: взгляд интервенционного кардиолога // Consilium medicum. 2007.Том 9 /N 2/. С. 9-12. 19. Явелов И.С. Длительная активная антитромбоцитарная терапия способна уменьшить частоту необратимых атеротромботических осложнений после чрескожной реваскуляризации миокарда: результаты исследования CREDO // Качественная Клиническая Практика 2003;2:24-7. 20. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Медикаментозное лечение мерцания предсердий. – Москва, 2003. 21. Majerus P.W., Tollefsen D.M. Blood coagulation and anticoagulant, thrombolytic, and antiplatelet drugs. In: Goodman&Gilman The pharmacological basis of therapeutics. 11th edition. – New York., 2006. – pp. 1467–1488. 22. Ansell J., Poller L., Bussey H. et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists. – Chest, 20043; 126: 204S–2333S. 23. Becker R.C., Fintel D.J., Green D. Antithrombotic therapy. 4th edition. – New York, 2006. 24. Bhatt D.L., Newby L.K. Post–myocardial infarction management. – In: Topol E. J. (ed.) Textbook of cardiovascular medicine. 3d edition. – Philadelphia, 2007. – pp. 327–345. 25. Steg G., Bhatt D.L., Wilson P.W.F. et al., for the REACH Registry Investigators. One-year cardiovascular event rates in outpatients with atherothrombosis. JAMA 2007;297:1197—206. 26. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke. Stroke. 2007;38:1655. 27. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for the prevention of death, 62 myocardial infarction, and stroke in high risk patients.// BMJ 2002; 324: 71–86. 28. Тhe Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurent Evens Trial Investigators (CURE). Effects of clopidogrel in additions to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segments elevation. // N. Engl. J. Med., 2001,345,494-502. 29. Diener H. C., Bjgousslavsky J., Brass L.M. et all. MATCH Investigators. Aspirin and clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient attack in high – risk patient (MATCH). Randomized, double-blind placebocontrolled trial // Lancet.-2004.-Vol. 364.-P. 331-337. 30. Bertrand ME, Rupperecht HL, et all. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a LD in combination with aspirin after PCI (CLASSICS). Circulation. 2000:102;624-629. 31. R Sacco. Presented at ESCo 2008. 32. CAPRIE Streering Commitee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). // Lancet 1996; 348: 1329–1339. 33. Steinhubl S.R., Berger P.B. Mann J. T. III et al. for the CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneosus interventions: A randomized controlled trial // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2411-2420. 34. Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, Pryse-Phillips W, Molony BA, Anderson S, Kamm B. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients: Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med. 1989; 321: 501507. 63
