Механизмы тромбообразования и клинико
advertisement
ЛЕКЦИИ МЕХАНИЗМЫ ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЕПАРИНОТЕРАПИИ А.В. Хапалюк Белорусский государственный медицинский университет, Минск Система гемостаза. Основоположник фермен­ тативной теории свертывания крови А.А. Шмидт считал (1892), что сохранность крови в жидком состоянии в кровеносном русле и ее свертыва­ ние обеспечиваются сложной физиологической регуляцией. Эта регуляция осуществляется «при внутреннем антагонизме между двумя система­ ми, имеющими диаметрально противоположное назначение: с одной стороны, система, целью ко­ торой является свертывание крови, с другой – ан­ тагонистическое сочетание сил, осуществляющих борьбу в другом направлении, при постоянном пополнении субстрата, а именно в направлении предотвращения свертывания; эта битва завер­ шается разрушением или иным видом активации каждой индивидуальной молекулы антагонистиче­ ских субстратов, лишением их возможности обра­ зовывать волокно». В соответствии с современными представ­ лениями, система гемостаза – это совокупность функционально-морфологических и биохими­ ческих механизмов, обеспечивающих останов­ ку кровотечения и вместе с тем поддеживающих кровь в жидком состоянии. Из дидактических соображений (для изложения материала) система гемостаза условно может быть подразделена на системы свертывания, противо­ свертывания и фибринолиза. Свертывание крови обеспечивается взаимодей­ ствием белков плазмы, которые называются факто­ рами свертывания, и клеток крови (тромбоцитов, моноцитов) с поврежденным эндотелием или су­ бэндотелиальными структурами. В норме клетки и белки, участвующие с свертывании крови, находят­ ся в латентном состоянии. Их активация происходит при нарушении целостности стенки сосуда. В соответствии с классическими представлени­ ями, образование тромбина происходит в резуль­ тате серии последовательных реакций, в которых участвуют 12 белков, ионы Са++ и фосфолипиды. 6 из 12 факторов свертывания являются в активиро­ ванной форме сериновыми протеазами (XII, XI, IX, X, VII и II), один (XIII) – трансглутаминазой, три не обладают ферментативной активностью (III,V, VIII), но регулируют образование комплексов, в кото­ рых происходит активация X и II факторов. Процесс свертывания принято делить на после­ довательные стадии, каждая из которых состоит в превращении определенного фактора в его ак­ тивную форму. Поскольку в основе большинства превращений лежат ферментативные реакции, а ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 3 (13) – 2010 г. их результатом является резкое усиление «началь­ ного сигнала», то становится понятным использо­ вание образного сравнения процесса свертыва­ ния с водопадом (каскадом). Когда процесс свертывания крови начинается под действием фосфолипопротеинов, выделяемых из клеток поврежденных сосудов или соедини­ тельной ткани, говорят о «внешнем» пути свер­ тывания крови. Если инициация процесса гемо­ коагуляции происходит под влиянием факторов свертывания плазмы, используют термин «вну­ тренний» путь свертывания крови. В организме существуют перекрестные взаимодействия между «внешним» и «внутренним» путями свертывания. Таким образом, разделение процесса свертывания на «внутренний» и «внешний» пути является во многом условным. Механизмы тромбообразования. В резуль­ тате разрыва атеросклеротической бляшки про­ исходит экспонирование субэндотелиальных тромбогенных субстанций: фактора Виллебранда и тканевого фактора, содержащегося в нагружен­ ных липидами макрофагах атеросклеротической бляшки. Адгезия тромбоцитов – первая стадия об­ разования тромба. Процесс адгезии осуществля­ ется благодаря связыванию субэндотелиального фактора Виллебранда с рецептором мембраны тромбоцитов гликопротеином Ib. Связь фактора Виллебранда только с гликопротеином Ib для осу­ ществления полной адгезии тробоцитов недоста­ точна: необходимо, чтобы произошла еще другая связь – фактора Виллебранда с гликопротеином IIb/IIIa. Этот процесс обеспечивается в результате экспрессии на мембране кровяных пластинок ре­ цептора IIb/IIIa в результате передачи сигнала от взаимодействия фактора Виллебранда с рецепто­ ром Ib. Мощным стимулятором адгезии тромбо­ цитов является субэндотелиальный коллаген, кото­ рый связывается с гликопротеином тромбоцитов Iа/IIA. После прикрепления тромбоцитов к по­ верхности поврежденного эндотелия происходит их склеивание друг с другом – процесс агрегации. К другим факторам стимуляции тромбоцитов относятся тромбин (он образуется в результате взаимодействия тканевого фактора с фактором VII и Са++ и последующей активации фактора Х), АДФ, который высвобождается из эритроцитов при их разрушении в турбулентных потоках, возникаю­ щих в суженных атеросклеротическими бляшками артериях, серотонин, норадреналин. Большинство всех этих агонистов вызывает мобилизацию вто­ 65 ЛЕКЦИИ ричного мессенджера – Ca++. Внутритромбоцитар­ ное увеличение ионов кальция вызывает сокра­ щение тромбоцитов, секрецию АДФ и серотонина, активацию мембранной фосфолипазы и арахидо­ нового каскада с образованием ТХА2 – мощного индуктора необратимой агрегации. Секреция из гранул тромбоцитов биологически активных ве­ ществ получила название реакции «высвобожде­ ния», в результате которой в процесс агрегации вовлекаются новые тромбоциты и происходит формирование первичного тромбоцитарного тромба. Для необратимой агрегации тромбоцитов необходим фибриноген. Связь с последним обе­ спечивается рецепторами IIb/IIIa активированных тромбоцитов. Процесс фибринообразования начинается с повреждения эндотелия, в результате чего фактор XII связывается с коллагеном субэндотелиального слоя, изменяет конформацию фактора XII и ведет к повышению его чувствительности к протеоли­ тическому действию калликреина, а также повы­ шает в комплексе с кининогеном активацию пре­ калликреина, что, в свою очередь, дополнительно приводит к активации фактора XII. На следующей стадии фактор XIIa активирует фактор XI. Актива­ ция фактора IХ происходит под действием факто­ ра XIа в присутсвии Са++. Активация фактора Х под действием фактора IХа протекает на поверхности фосфолипидов при участии ионов Са++ и фактора VIIIa, который выполняет роль матрицы для взаи­ модействия факторов IХ и Х, ускоряющей скорость реакции в тысячи раз. Другим физиологически важным активатором фактора Х является комплекс тканевый фактор – фактор VIIa, составляющий основу внешнего пути свертывания крови. Таким образом, в начале каскада стоят пары проферментов, обладающих способностью к вза­ имной активации: фактор XII – прекалликреин; факторы VII–X или IX. Оба пути свертывания ведут к преобразованию фактора Х в фактор Ха, который формирует комплекс с фактором Va для активации протромбина (фактора II) на мембранных поверх­ ностях. Образованный таким образом тромбин расщепляет фибриноген, собирая мономерный фибрин в полимер для образования фибринового сгустка. Факторы Ха и Va, как часть протромбиназ­ ного комплекса, усиливают в дальнейшем процес­ сы коагуляции с помощью дополнительной акти­ вации тромбоцитов. Основная задача системы гемостаза состоит в образовании локальных тромбов в местах по­ вреждения сосудов. Какие же механизмы локали­ зуют тромбообразование? Поскольку большинство компонентов систе­ мы гемостаза является сериновыми протеазами, в регуляции их активности важную роль играют белки-ингибиторы протеаз. Наибольшее значе­ 66 ние имеют антитромбин III, ингибитор протеина С, α2-антиплазмин, α2-макроглобулин, ингибиторы активатора плазминогена, ингибитор пути ткане­ вого фактора. Антитромбин III является одним из наиболее исследованных антикоагулянтов крови. Он инги­ бирует все протеазы свертывания, за исключе­ нием фактора VII. Почти 90 % антикоагулянтной активности крови связывают с антитромбином III. Ингибиторная активность антитромбина III значи­ тельно повышается в присутствии сульфатирован­ ных олигосахаридов, одним из представителей ко­ торых является гепарин. Минимальной структурой, обеспечивающей активацию, является пентасаха­ рид. Активирующее действие такого пентасахари­ да обусловлено влиянием на положение активно­ го центра: он после взаимодействия с кофактором экспонируется наружу. Этого достаточно для инги­ бирования фактора Ха. Высокая скорость ингиби­ рования тромбина комплексом антитромбином III –гепарин обусловлена тем, что в этой реакции ге­ парин выполняет роль не только активатора анти­ тромбина III, но и связывается с тромбином, выпол­ няя роль матрицы, обеспечивающей эффективное взаимодействие протеазы с ингибитором. Роль ма­ трицы могут выполнять структуры, содержащие не менее 18 сахарных остатков. Антитромботическое действие антитромбина III, как показали исследова­ ния, в большей степени зависит от его способности тормозить активность фактора Ха, чем от способ­ ности инактивировать тромбин. Поэтому антитром­ ботическое действие низко- и высокомолекуляр­ ных фракций гепарина теоретически должно быть одинаковым, если они в равной степени катализи­ руют инактивацию фактора Ха антитромбином III. Для связи антитромбина III с гепарином достаточ­ но длины молекулы гепарина в 2kD. Гепарин вырабатывается в организме человека и животных тучными клетками. В наибольших ко­ личествах гепарин содержится в печени и легких, в меньших – в скелетных мышцах, селезенке. Ге­ парин – это гетерогенная смесь сульфатированных анионных мукополисахаридов, обладающих раз­ личной молекуляной массой – от 4000 до 30000 и более дальтон. В норме гепарин в крови отсутству­ ет. Однако в стенке сосудов имеется значительное количество гепариноподобных структур, и когда тромбин уносится потоком крови из места образо­ вания и контактирует с неповрежденным эндотели­ ем, он может быть нейтрализован антитромбином III при участии гликопротеидов стенки сосудов. Процесс тромбообразования тормозится также по механизму обратной связи. Тромбин играет не только ключевую роль в образовании фибрина. Будучи связанным своим эндотелиальным кофак­ тором тромбомодулином, он способствует транс­ формации протеина С в активированный протеин С. Последний ограничивает процесс образования ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 3 (13) – 2010 г. ЛЕКЦИИ тромба, инактивируя VIIIa и Vа факторы. Тромбин инициирует также фибринолиз, способствуя вы­ свобождению тканевого активатора плазминоге­ на, превращающего плазминоген в плазмин. Плаз­ мин, в свою очередь, рассекает фибрин, отщепляя от него пептиды, которые тормозят действие тром­ бина и таким образом препятствуют дополнитель­ ному образованию фибрина. Какова причина тромбоза? Еще в середине по­ запрошлого века Рудольф Вирхов определил свою знаменитую «тромботическую триаду», согласно которой причинами тромбозов могут быть сле­ дующие факторы: – нарушение целостности сосудистой стенки; – замедление кровотока; – повышенная способность крови к сверты­ ванию. Артериальные тромбы, формирующиеся при высокой скорости кровотока на атеросклероти­ ческом повреждении сосудистой стенки, состо­ ят преимущественно из скоплений тромбоцитов, фиксированных между собой фибриновыми ни­ тями (белые тромбы). Присутствие активирован­ ного фибрина, являющегося одним из главных медиаторов активации тромбоцитов и превраще­ ния фибриногена в фибрин, определяет тактику потогенетической терапии артериальных тромбов, включающей обязательное использование фарма­ кологических средств, снижающих агрегационные свойстви тромбоцитов, и лекарственных средств, ингибирующих тромбиновую активность. Венозный тромб формируется обычно на неиз­ мененной патологическим процессом венозной стенке и связан чаще всего с венозным застоем и гиперкоагуляцией плазменного звена системы ге­ мостаза. Венозные тромбы, как правило, состоят из большого количества фибрина и эритроцитов (красные тромбы). Поскольку тромбоциты играют менее значимую роль в патогенезе и формирова­ нии венозного тромба, пациентам показаны ле­ карственные препараты, предотвращающие тром­ бинообразование. Значительная роль в формировании тромбов, в большей степени венозных, но также и арте­ риальных, отводится врожденной предрасполо­ женности к их формированию – так называемой тромбофилии. Тромбофилия – патология, обу­ словленная гиперкоагуляцией. Это состояние, ха­ рактеризующееся внутрисосудистым или внутри­ сердечным формированием кровяных сгустков, образующихся за счет тромбоцитов, фибрина и оседающих в их структурах тех или иных коли­ честв эритроцитов и лейкоцитов. Начало учению о тромбофилиях было положено лишь в 1965 г., когда норвежскому ученому О.Эбергу удалось до­ казать, что в одной из норвежских семей частые тромбозы связаны с выраженным снижением в их организме АТ III. ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 3 (13) – 2010 г. Методы контроля за системой гемостаза. Ги­ перкоагуляция может быть определена как состоя­ ние, при котором активация факторов свертывания компенсируется системой противосвертывания при отсутствии клинических признаков тромбозов. В норме большинство факторов свертывания присутствует в плазме в концентрации, значитель­ но превышающей минимум, необходимый для свертывания. Поэтому маловероятно, что повы­ шение их содержания может стать причиной ги­ перкоагуляции. Исключение составляют фибри­ ноген, фактор Виллебранда и, возможно, фактор VII. Это, по-видимому, связано с тем, что фактор Виллебранда и фибриноген в исходном состоянии обладают прокоагулянтной активностью – обе­ спечивают адгезию и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, синтез фибриногена увеличивается продуктами его деградации, поэтому повышение его содержания может являться следствием акти­ вации свертывания. Применяемые в настоящее время методы ла­ бораторного исследования системы гемостаза мо­ гут быть разделены на глобальные и специфиче­ ские. Диагностическая значимость «глобальных» тестов определяется тем, что нормальные резуль­ таты их значений позволяют исключить наличие существенных отклонений в системе гемостаза, в то время как их отклонения от нормы позволяют определить направление дефектного звена. Гло­ бальные тесты используются также для контроля за антикоагулянтной терапией. Специфические те­ сты, в свою очередь, направлены на исследование отдельных компонентов системы гемостаза. Активацию системы гемостаза по внешнему пути отражает протромбиновый тест (ПТ), по внутреннему пути – активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Результаты ПТ зависят от содержания факторов VII, X, V, содержа­ ния протромбина и фибриногена. Для выражения результатов ПТ в настоящее время рекомендуется использовать международное нормализованное отношение. Последнее в клинической практике применяется для контроля за непрямыми анти­ коагулянтами. В основе теста АЧТВ лежит определение вре­ мени свертывания плазмы. АЧТВ зависит от всех факторов свертывания, за исключением VII и XIII. В АЧТВ реализуется ряд реакций, которые иниции­ руются активатором контактной фазы свертывания и фосфолипидами, заменяющими собой фактор 3 тромбоцитов. Величина АЧТВ определяется, в основном, ско­ ростью самой медленной реакции. Таковой являет­ ся реципрокная активация тромбином фактора VIII, при участии которого на поверхности фос­ фолипидов происходит активация фактора Х под действием фактора IХа. Комплекс АТIII-гепарин, содержащий не менее 18 сахарных остатков, 67 ЛЕКЦИИ ингибирует эту активацию, что и определяет удлинение АЧТВ при терапии нефракционирован­ ным гепарином (НФГ). Низкомолекулярные гепари­ ны (НМГ), содержащие менее 18 олигосахаридов, не обладают антитромбиновой активностью и не приводят к удлинению АЧТВ. Клинико-фармакологическая характеристика гепаринов. Для медицинского применения НФГ добывается из слизистых оболочек кишек свиней. НМГ получают из «обычного» гепарина методом химической или ферментативной деполимериза­ ции свиного НФГ. НМГ состоят из смеси полисаха­ ридов молекулярной массы от 1 до 10kD. В группе противотромботических средств все больший ин­ терес вызывают к себе синтетические пентасаха­ риды, из которых наиболее изученным является селективный антитромбин-зависимый ингибитор фактора Х – фондапаринукс (Арикстра®). НФГ уменьшает активность тромбина, но не влияет на его образование. Кроме того, место тромбина и фактора Ха в «коагуляционном каска­ де» определяется тем, что в соответствии с усили­ тельным механизмом образование одной молеку­ лы фактора Ха приводит к образованию множества молекул тромбина (связывание 1МЕ фактора Ха антитромбином предотвращает образование 50 ЕД тромбина). Таким образом, для торможения процесса свертывания крови на стадии образо­ вания фактора Ха требуется значительно меньше гепарина, чем на стадии образования тромбина. В связи с тем, что между противотромботическим и гипокоагуляционным эффектами гепарина нет па­ раллелизма, применение гепаринов, содержащих меньшие размеры молекул полисахаридов (НМГ), клинически оправдано – прежде всего с точки зрения безопасности. Активность НФГ стандартизируют биологи­ ческим методом – по способности удлинять вре­ мя свертывания плазмы; выражается активность НФГ в единицах действия. 1 мг международного стандарта гепарина содержит 130 ЕД. Применяе­ мый в клинике НФГ выпускается с активностью не ниже 120 ЕД/мг. Действие НФГ зависит от его концентрации в плазме крови: если она ниже 0,1 ЕД/мл, препарат замедляет активацию Ха фактора свертывания, не изменяя времени свертывания; в концентрации 0,2–0,3 ЕД/мл гепарин вызывает гипокоагуляцию, увеличивает время свертывания; в концентрации более 1 ЕД/мл (более 100000 ЕД/ сутки) обладает собственным антитромбиновым эффектом. Активность НМГ измеряют по специфической активности в отношении ингибирования фактора Ха (в единицах международного стандарта для НМГ) и по антитромбиновой активности МЕ/мг, а также по их соотношению – по коэффициенту первого международного стандарта. Одна международная единица измерения эф­ 68 фекта НМГ – 1анти-Ха – соответствует количеству гликозаминогликана, способного нейтрализовать 1МЕ фактора Х. За одну международную единицу (МЕ) фактора Х условно принята 100 % активность фактора Х в 1мл нормальной плазмы (стабилизи­ рованной цитратом натрия 1:9 и собранной в пул от 20 доноров). Сколько содержится МЕ фактора в крови у человека? Если объем циркулирующей крови (ОЦК) составляет 7 % от массы тела, то объ­ ем циркулирующей плазмы, в которой содержится Х фактор, равен ОЦК (1-Ht), где Ht - величина гема­ токрита. Произведя несложный расчет, получим, что при массе тела, равной 80 кг, в сосудистом рус­ ле находится 3360МЕ фактора Х. Если учесть, что минимальный гемостатический потенциал равен 20 % от нормального содержания фактора Х, или 672МЕ, то можно без угрозы развития кровотече­ ния допустить нейтрализацию 2680МЕ фактора Х, что позволяет одномоменто ввести данную дозу НМГ внутривенно. Для международного стандарта низкомолеку­ лярных гепаринов активность против фактора Ха определена в 168МЕ, активность против фактора IIa – в 68МЕ, т.е. соотношение (коэффициент пер­ вого международного стандарта) составляет 2,47:1. Cоотношения антиХа/анти IIа активности при­ меняемых в Беларуси далтепарина натрия (Фраг­ мина®), надропарина кальция (Фраксипарина®) и эноксапарина натрия (Клексана®) равно соот­ ветственно 2,7; 3,7 и 3,2. Очевидно, что, обладая аналогичным влиянием на фактор Ха, фрагмин ингибирует фактор IIа в наибольшей степени, ми­ нимальное торможение тромбина демонстрирует фраксипарин. Таким образом, несмотря на то, что активность всех НМГ измеряют по специфической антиХа факторной активности, некоторые различия между отдельными препаратами существуют. Это обусловлено как различными технологиями их производства, так и соотношением отдельных по­ лисахаридов с различной молекулярной массой. Кроме фармакодинамических различий, НМГ по сравнению с НФГ имеют фармакокинетические преимущества. Так, биодоступность НМГ при под­ кожном введении составляет около 90 %, в то вре­ мя как НФГ – 10–30 %. Это объясняется тем, что НМГ менее сульфатированы и поэтому хуже связывают­ ся с мембранами клеток эндотелия и плазменны­ ми белками, которые способны нейтрализовать их антитромботическую активность. Благодаря этому НМГ могут назначаться как с профилактической, так и с лечебной целью подкожно, что их выгод­ но отличает от НФГ. Механизмы и пути клиренса НМГ и НФГ также различны. В элиминации НФГ после его внутривенного введения различают 2 фазы: быструю и медленную. Быстрая элимина­ ция обусловлена связыванием гепарина с мем­ бранными рецепторами эндотелиальных клеток и ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 3 (13) – 2010 г. ЛЕКЦИИ макрофагов. В этих клетках происходит частичная деполимеризация и десульфатирование гепарина, после чего небольшие фрагменты гепарина разру­ шаются в печени под действием гепариназы или выводятся почками. Фаза медленного клиренса начинается после того, как происходит насыщение всех клеточных рецепторов для гепарина. В связи с данными особенностями клиренса НФГ его Т1/2 в плазме крови зависит от дозы: если после внутри­ венного болюсного введения НФГ в дозе 25 ЕД/ кг Т1/2 составляет 30 мин, то при введении дозы, равной 100 ЕД/кг – 60 мин, 400 ЕД/кг –150 мин. При рутинном применении НФГ Т1/2 НФГ обыч­ но составляет 30–150 мин. По сравнению с НФГ Т1/2 НМГ в 2–4 раза больше и колеблется от 3 до 5 часов. Клиренс НМГ является более медленным и более равномерным, чем у обычного гепарина. НМГ выводятся из организма в основном почками. Важно иметь в виду, что анти-IIa-факторная активность всех гепаринов исчезает из плазмы быстрее, чем анти-Ха-факторная активность. При применении НМГ это имеет особенно важное зна­ чение, так как обеспечевает возможность назна­ чения препаратов НМГ 1–2 раза в сутки. Показания для применения и лабораторный мониторинг гепаринов. В клинике внутренних болезней гепарины применяют для лечения боль­ ных с острым коронарным синдромом без подъе­ ма сегмента ST, в лечебных учреждениях Беларуси почти везде используются гепарины для профи­ лактики повторных тромбозов после тромболити­ ческой терапии у больных с острым коронарным синдромом c подъемом сегмента ST (несмотря на то, что рандомизированные клинические исследо­ вания по применению гепарина при остром коро­ нарном синдроме c подъемом сегмента ST еще не закончены, данная тактика, по-видимому, пред­ ставляется оправданной). Кроме того, применение гепарина показано для лечения тромбоэмболии легочной артерии, профилактики тромбоэмболий у больных с тромбозом глубоких вен. В качестве альтернативы варфарину гепарин может приме­ няться у больных с мерцательной аритмией до и после плановой кардиоверсии. Гепарин показан больным с высоким риском тромбообразования – при вынужденном длительном пребывании в по­ стели вследствие тяжелой сердечной недостаточ­ ности, при острой дыхательной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии. Тактика применения НФГ и НМГ различна. НФГ может применяться как подкожно, так и внутри­ венно. Выбор метода введения определяется как состоянием пациента, так и протоколом лечения, предусмотренного в конкретной клинической си­ туации. Как правило, внутривенно вводят нагру­ зочную дозу, равную 5000 ЕД, а затем переходят на поддерживающую дозу, равную 1000 ЕД/ч, ис­ пользуя инфузионный насос. Доза (скорость вве­ ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 3 (13) – 2010 г. дения) гепарина должна титроваться по уровню АЧТВ с тем, чтобы поддерживать его в диапазоне, в 1,5–2,5 раза превышающем контрольные значения АЧТВ (норма 35–45 с) на протяжении всего време­ ни инфузии. АЧТВ рекомедуется определять через 6 часов после начала введения НФГ или измене­ ния его дозы, затем каждые 6 часов, пока желае­ мый показатель не будет получен в двух последо­ вательных анализах. После этого АЧТВ достаточно контролировать 1 раз в сутки. Подкожное введение НФГ проводят по 10 000 ЕД каждые 8 ч либо по 5000 ЕД 4 раза в сут­ ки. Лечение также проводят под контролем АЧТВ. При применении средних доз НФГ АЧТВ определя­ ют не реже 2 раза в сутки. НМГ применяют в соответствии с рекомендо­ ванным режимом введения соответствующего НМГ для лечения (так называемые «лечебные» дозы) или профилактики тромботических ослож­ нений (так называемые «профилактические» дозы). Перед началом антитромботической те­ рапии рекомендуется выполнение АЧТВ, подсчет тромбоцитов, проведение общего анализа мочи. Ежедневное определение АЧТВ не имеет клиниче­ ского значения. При отсутствии осложнений гепаринотерапии необходим подсчет тромбоцитов в 1-е, 2-е и 7-е сутки (как при использовании НФГ, так и при при­ менении НМГ). С целью обеспечения безопасно­ сти применения гепарина необходимо тщательное наблюдение за возможным появлением ранних признаков геморрагического синдрома (опреде­ ление содержания эритроцитов в моче). Результаты большинства рандомизированных клинических исследований показывают, что ве­ роятность рикошетного тромбоза в первые сутки гепаринотерапии может составлять до 7 %. Это об­ условлено прежде всего неадекватной гепариноте­ рапией НФГ. Гепарин-индуцированная тромбоци­ топения и тромбоз относятся к наиболее тяжелым осложнениям гепаринотерапии. У пациентов, по­ лучавших НФГ, частота гепарин-индуцированной тромбоцитопении составляет 2,5 %, из них у 0,5 % отмечен тромбоз. Влияние гепарина на агрегацию тромбоцитов неоднозначно. С одной стороны, гепарин, инакти­ вируя тромбин, может уменьшать или предупре­ ждать агрегацию тромбоцитов, с другой, гепарин способен усиливать агрегацию тромбоцитов за счет появления антител к комплексу гепаринтромбоцитарный фактор 4. Антитела, взаимодей­ ствуя с Fc-рецептором мембраны, повышают агре­ гационную активность тромбоцитов. Повышение агрегационной способности тромбоцитов сопро­ вождается образованием крупных тромбоцитар­ ных агрегатов, инициирующих рост белого тром­ боцитарного тромба. В результате потребления кровяных пластинок в системном кровотоке раз­ 69 ЛЕКЦИИ вивается гепарин-индуцированная тромбоцитопе­ ния. Появление тромбоцитопении на фоне клини­ ческих признаков тромбоза чаще развивается на 6-й день гепаринотерапии, хотя появление этого осложнения возможно и раньше. У фракций ге­ парина с короткими цепочками и низкой молеку­ лярной массой способность вызывать агрегацию тромбоцитов менее выражена. Это обусловлено тем, что высокомолекулярные фракции гепарина имеют два активных центра: один – для связыва­ ния с антитромбином III, другой – реагирующий с мембраной тромбоцитов, в то время как низкомо­ лекулярные его фракции обладают только одним центром связывания, аффинным к АТIII. В то же время замена НФГ низкомолекулярным гепарином для продолжения антикоагулянтной терапии паци­ ентам с гепарин-индуцированной тромбоцитопе­ нией и тромбозом не рекомендуется. Таким образом, при одинаковой антитром­ биновой активности низкомолекулярные фрак­ ции гепарина обладают целым рядом клиниче­ ских преимуществ перед высокомолекулярными. Вследствие того, что НМГ, в отличие от НФГ, не оказывают антикоагулянтного действия, риск ге­ моррагических осложнений при их применении уменьшается. При применении НМГ значительно реже появляется тромбоцитопения в сочетании с тромбозом из-за образования антител к тром­ боцитам. Наконец, при применении НМГ мони­ торинг АЧТВ можно не проводить, что не только упрощает гепаринотерапию, но и, как показало моделирование, проведенное П.А.Воробьевым, приводит к снижению соотношения «затраты/ эффективность» и удешевлению клинического эф­ фекта гепаринотерапии. ЛИТЕРАТУРА 1. Адо А.Д. Патологическая физиология. – М.: Три- ада-Х, 2000. 2. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Момонт А.П., Шилова А.Н. Ошибки, просчеты и пути совершенствования клинического применения низкомолекулярных гепа- ринов // Клиническая фармакология и терапия. – 2002. – № 11 (репринт). 3. Воробьев П.А. Оганизационно-экономические аспекты противотромботической профилактики и терапии // Сегодня и завтра в антитромботической терапии. – М., 2005. – С. 2–5. 4. Кардиология в таблицах и схемах / Под ред. М.Фрида и С.Грайнс. – Пер. с англ. – М.,1996. 5. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. – М. 1999. 6. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Е.И.Чазова, Ю.Н.Беленкова. – М., 2004. 7. Antman E., Cohen M., Radley D. e.a. Assessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable angina/non-Qwave myocardial infarction: TIMI 11B-ESSENCE Meta-analy­ sis // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 1602–1608. 8. Florell S.R., Rodgers G.M. The inherited throm­ botic disoders // Am. J. Haematol. – 1997. – Vol. 54. – P. 53–60. 9. Collins R., Scrimgeour A.,Yusuf S. e.a. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by periopera­ tive adminisration of subcutaneuos heparin // New Engl. J. Med. –1988. – Vol. 318. – P. 1162–1173. 10. Klein W., Buchwald A., Hillis S.E. et al. // Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease // Circulation. – 1997. – Vol. 96. –P. 61–68. 11. Heparin: Mechanism of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safe­ ty/ Hirsh J.,Raschke R., Warkentin T.E. et al. // Chest. – 1995 (Suppl.) – Vol. 108. – P. 258S–275S. 12. Hirsh J., Levin M.N. Low molecular weight heparin // Blood. – 1992. – Vol. 79. – P. 1–17. 13. Klein W., Buchwald A., Hillis S.E. et al. // Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated hepa­ rin acutely and with placebo for 6 weeks in the manage­ ment of unstable coronary artery disease study (FRIC) // Circulation. –1997. – Vol. 96. – P. 61–68. 14. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coro­ nary artery disease: FRISCII prospective randomised multi­ centre study // Lancet. – 1999. – Vol. 354. – P. 701–707. Влияние современных гипотензивных препаратов на микроциркуляцию у больных артериальной гипертензией В.И. Козловский, О.П. Сероухова Витебский государственный медицинский университет Для лечения больных артериальной гипертензи­ ей (АГ) Европейским и Американским обществами кардиологов рекомендовано 5 основных групп гипо­ тензивных препаратов. Это бета-адреноблокаторы, 70 антагонисты кальция, диуретики, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II. Сведе­ ния о влиянии гипотензивных препаратов на си­ стему микроциркуляции у больных с артериальной ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 3 (13) – 2010 г.
