Цитофлавин в интенсивной терапии - О сайте bono

Вместо введения
П о зак о н ам ф ар м ак о л о ги и н о в ы м п р еп ар ато м сч и таю т л ю б ое и с­
пол ьзуем ое в к л и н и ч еско й п р а к ти к е л е к а р с т в ен н о е средство, если в его
состав введен ы д о п о л н и тел ь н ы е и н гр ед и ен ты лю бого типа. В состав
ц и то ф л а в и н а вх о д ят и зв е с т н ы е ф ар м ак о л о ги ч еск и е п р еп ар аты , ш и р о ­
ко п р и м ен я ем ы е при р а зл и ч н ы х за б о л е в а н и я х в и зо л и р о в ан н о м виде,
т ак и е как:
— ри б о кси н 200 мг,
— я н т а р н а я к и сло та 1000 мг,
— р и б о ф л а в и н 20 мг,
— н и к о т и н а м и д 100 мг.
И с т о р и я со зд ан и я и о сн о в н ы е м ех ан и зм ы д ей с тв и я эти х вещ еств в
д о стато ч н о й степ ен и и зв е с тн ы и п р о в е р е н ы в кл и н и ч еск и х условиях,
од н ако их к о м б и н ац и я п о д тв ер ж д ает п р а в и л ь н о с т ь п о л о ж ен и я Ф арм.
к о м и тета в том , ч то м ы им еем дело с п р еп ар ато м нового класса.
С о в р ем е н н а я
ф а р м а к о те р а п и я
я в л яе т с я
м н о го к о м п о н ен тн о й
по
сво ем у составу, и при ее н азн ачен и и , лю б о й врач в первую очередь р у к о ­
вод ствуется н ап р ав л ен и ем в ек то р а ф а р м а к о д и н а м и к и л ек ар ств ен н ы х
вещ еств, д ля то го ч то б ы д о сти ч ь , по к р а й н е й м ере, с у м м ац и и ф а р м а к о ­
л о ги ч еск ого д ей с тв и я, и зб е ж а т ь в л и я н и я п о т е н ц и ал ьн ы х и н д у к то р о в ,
ко то р ы е м огут п р и с у тс т в о в а ть в к о м б и н ац и и , и м и н и м и зи р о в ат ь п о ­
б о ч н ы е эф ф е к т ы те р ап и и в целом . К о м п о н ен ты , вх од ящ и е в состав ц и ­
то ф л а в и н а , о к азы в аю т к о -э р ги ч н о е м е та б о л о тр о п н о е д ей стви е и п о в ы ­
ш аю т в о зм о ж н о с ть п р о д у к ц и и эн ер ги и в кл етках всех ти п ов, п оск ольку
в заи м о д ей ств у ю т с в н у т р и к л е т о ч н ы м и р е а к ц и я м и п р о м еж у то ч н о го
об м ен а вещ еств р азл и ч н ы х «этаж ей» (см. рис. 1). Н а си стем н ом у ровн е
это взаи м о д е й с тв и е п р о я в л я е т с я п р о т и в о ги п о к с и ч е ск и м , ан ти ок си дан тн ы м и н ей р о тр о п н ы м э ф ф е к т а м и ц и то ф л ав и н а.
П р еж д е чем р а с с м ат р и в а т ь о с о б е н н о с т и н а зн а ч ен и я ц и то ф л ав и н а
при р а зл и ч н ы х к л и н и ч е с к и х с и т у а ц и я х , н ео б х о д и м о п р о а н а л и з и р о ­
вать
у сл о в и я, н ео б х о д и м ы е д л я о с у щ е с т в л е н и я к л ю чевы х р е ак ц и й
5
Вместо введения
п р о м е ж у т о ч н о го о б м ен а в е щ е с тв , в ч ас т н о с т и тех, ко то р ы е о б е с п е ч и ­
ваю т ж и зн е д е я т е л ь н о с т ь о р г а н и зм а в эк с т р е м а л ь н ы х условиях, с тем
ч то б ы и м еть в о з м о ж н о с т ь п р о г н о з и р о в а н и я о т в е т а на ф а р м а к о л о ги ­
ч еское в м еш ател ь ств о со с т о р о н ы ф у н к ц и о н а л ь н ы х систем о р га н и зм а
п р и в в ед ен и и ц и т о ф л а в и н а в с о с та в и н ф у зи о н н о й т е р ап и и и ф а р м а к о ­
т ер ап и и в целом .
Ц и т ат а из зам еч ател ьн о й кн и ги п р о ф е с с о р а А. П. З и л ьб ер а «К л и н и ­
ч еская ф и зи о л о ги я для анестези о л о га» (1977) д ает о б щ ее п ред ставл ен и е
о б и о х и м и ч еско й су ти эн ер го п р о д у ц и р у ю щ и х р еа к ц и й : «все б и о л о ги ­
ческое о ки слен и е есть о б р аб о т к а во д о р о да и ки слорода: отделени е п р о ­
тон а о т эл е к т р о н а и передача эл е к т р о н а ки сло р о д у». А н ал и з скры ты х
п о д р о б н о стей это й ф р а зы будет п р ед ш еств о в ать наш и м р ас су ж д е н и я м
о к л и н и ч еско й ф ар м ак о л о ги и ц и то ф л а в и н а , п р ед ставл ен н ы м в этой с т а ­
тье д ля врачей , р аб о таю щ и х с эти м преп ар ато м .
Э н ерги я, расх о ду ем ая на пр о ц ессы ж и зн е о б ес п е ч ен и я , о б р азу ется в
п р о м еж у т о ч н о м о б м ен е вещ еств, у ч астн и к ам и к о т о р о го явл яю тся а м и ­
н ок и сл оты , ж и р ы и углеводы . И х в за и м н о е п р е в р а щ ен и е о б есп еч и вает
п о с т о я н н ы й пул м а к р о эр го в , р асх о ду ем ы й к л еткам и и п о д д ер ж и ваю ­
щ ий н о р м ал ьн у ю ф у н кц и ю орган о в. У ч астн и к ам и б и о т р ан с ф о р м а ц и и
вещ еств в п р о ц ессе их о ки слен и я яв л яю тся ф ер м ен ты , содерж ащ и е сп е ­
ц и ал ьн ы е ф у н к ц и о н а л ь н ы е гр уппы (н ап р и м ер , к о ф ер м ен ты д еги д р о ­
геназ), п р е д н азн ач ен н ы е д ля у ск о р ен н о го п ер ен о са атом ов, р ад и к ал о в,
п р о то н о в и д руги х вещ еств с о дного с у б с т р а т а н а другой. О сн о в н ы е
из них п р ед ставл ен ы на рис. 2. З ам едл ен и е ск о р о сти п ерен оса атом ов
и ли ф у н к ц и о н а л ь н ы х групп, в ы зв а н н о е ки сл о р о д н о й н ед о стато ч н о с­
тью , или и зб ы то ч н ы м н ак о п л ен и ем и о н о в (н ап р и м ер , Н „ N a+ и др.), или
п оглощ ен и ем п ер ен о сч и к о в ядам и (н ап р и м ер , ал ко го л я м и , ф ен о ти а зи н ам и, ф то р а ц ет а т о м и д р.), или в о зн и к а ю щ е е при д руги х п ато л о ги ч ес­
ки х п роц ессах, с о п р о в о ж д а е тся с н и ж ен и ем ск о р о сти м етаб о л и ч еск и х
р е ак ц и й и н аруш ен и ем к р у го о б о р о т а м етаб о л и ч еск и х ц и кл ов, ко то р о е
в ы зы в ает эн ер гети ч еско е голодан и е кл ето к и п р и в о д и т к н аруш ен и ям
р а б о ты ф у н к ц и о н а л ь н ы х систем . П ер ен о сч и к и т а к ж е участвую т в о б е с ­
п еч ен и и су м м ар н о го за р я д а б и о л о ги ч еск и х м ем б р ан клеток р азл и ч н ы х
7
Цитофлавин в интенсивной терапии
ор ган о в, т. е. и х п о л я р и за ц и и , оп р ед ел ен н ы й п о тен ц и ал ко то р о й н ео б х о ­
д и м д л я м ассо п ер ен о са вещ еств ч ер ез м ем б р ан ы клеток. П ри м едленн о
р азв и в а ю щ и х ся за б о л е в а н и я х п р о гр а д и е н т н о е и зм ен ен и е п о л я р и за ц и и
м ем б р ан к л ето к р а зл и ч н ы х о р га н о в м о ж ет п р и в о д и ть к изм ен ен и ю к о н ­
ф о р м ац и и м ем б р ан и в ы зы в а т ь н ар у ш ен и я , со о тв етств у ю щ и е эвол ю ц и о н н о за к р е п л е н н о й ф у н к ц и и о рган а, в м ем б р ан ах клеток ко то р о го эти
и зм ен ен и я п р о и зо ш л и , н а п р и м е р ар и тм и ю , ц и р р о з, д ем и ел и н и зац и ю и
даж е о п у х о л евы й р о с т (Leiber, 1993).
Рис. 2. О сновны е п ер еносчики коф ерм ент ам и дегидрогеназ
1. «Рациональное зерно» цитофлавина
П о сту п аю щ и е эн т е р а л ь н о и ли в в о д и м ы е в н у т р и в е н н о а м и н о к и с л о ­
ты , ж и р ы и белки « зам ы каю тся» на м етаб о л и ч еск и е пути б и о т р а н с ф о р ­
м ац и и углеводов: белки (ам и н о к и сл о ты ) — на П ВК, А цК оэА и д и к ар б о н овы е р е а к ц и и Ц ТК; н у к л еи н о в ы е ки слоты — на пен тозы ; ж и р ы — на
ко м п о н ен ты а эр о б н о го гл и ко л и за и А цК оэА , т а к и м о б р азо м , ч то э ф ф е к ­
ти вн ую р а б о т у кл ето к о б ес п е ч и в а е т «плам я сго р ан и я» углеводов. В р е ­
зультате это го с о х р а н я е тс я «м етаб оли ч ески й » (эн ер го п р о д у ц и р у ю щ и й )
го м ео стаз, в о зн и к аю т усл о в и я д ля си н теза р е гу л ят о р н ы х и с т р у к т у р н ы х
белков, о б ес п е ч и в а е тс я н е й т р а л и за ц и я то кси ч ески х вещ еств, р егу л и р у ­
ю тся взаи м о д е й с т в и я м еж д у к л е то ч н ы м и кл астер ам и , — словом , п р о и с ­
ход ит р и т м и ч н а я р а б о т а ф у н к ц и о н а л ь н ы х систем о р ган и зм а. Д ля этого
н еоб ходи м а т а к а я ж е р и т м и ч н а я , е ж е м и н у тн а я п о с т а в к а эн ерги и. Таким
о б р азо м , п р о м е ж у т о ч н ы й о б м ен я в л я е т с я с тер ж н ево й го м еостази рую щ ей к о м п о н ен то й в м етаб о л и зм е лю б о й с т р у к т у р н о -ф у н к ц и о н а л ь н о й
тк а н ев о й еди ниц ы .
Н а углеводны й об м ен за м к н у ты м н о го ч и сл ен н ы е м етаб ол и ч еск и е
ш ун ты , св я зы в аю щ и е гли коли з, глико ген о л и з, глю конеогенез, ц и кл ы
К ори, В арбурга, Р обертса, К оупа и др., ко то р ы е м огут сл у ж и ть систем ой
н ад еж н о сти на случай сбо я в о б р а з о в а н и и эн ерги и. О н и п р о текаю т
п ар ал л ел ь н о гл и ко л и зу и со сто я т из п а р ц и а л ь н ы х р е ак ц и й , к о н тр о л ь
над ко то р ы м и т а к ж е о б ес п е ч и в а ю т ф ер м ен тн ы е систем ы , тон ко р е а г и ­
рую щ ие на лю бы е о т к л о н е н и я в к о н ц е н тр а ц и и су б стратов. С ущ н ость
р е а к ц и й — уси л ен и е или зам едл ен и е п ер ен о са эл ек тр о н о в и ли груп п
ато м о в с одного с у б с т р а т а на д ругой . Б л агодаря эт о м у р еа к ц и и п р о м е ­
ж у т о ч н о го об м ен а в ещ еств я в л я ю т ся н а п р ав л е н н ы м и и п р о текаю т с
в ы со ки м КП Д. В м есте с тем эта систем а к р ай н е ч у в ст в и т ел ьн а к и зм ен е ­
нию p H среды , со дер ж ан и ю ки сло р о д а в ней, и зм ен ен и ю у р о в н я с в о б о д ­
н ы х р ад и к а л о в и к о н ц е н т р а ц и й и он ов. П ри и зм ен ен и и п ер еч и сл ен н ы х
и д руги х к о н с та н т си стем а п р о м е ж у т о ч н о го о б м ен а вещ еств р еаги р у ет
су м м ар н ы м сн и ж ен и ем у р о в н я м а к р о э р ги ч е с к и х эк ви вал ен то в. О т м е ­
ти м , ч то эн ер ги я п р о м е ж у т о ч н о го о б м ен а вещ еств т а к ж е расходуется
9
Цитофлавин в интенсивной терапии
на х и м и ч еск и е с и н тезы б ел к о в — ф ер м ен то в , необ ходи м ы х д ля п р о т е ­
кан и я его р еак ц и й .
П ри н ед о статке эн ер ги и в первую о ч ер ед ь с тр ад ает м ассоп ерен ос
вещ еств, и тогда ж и р ы , а м и н о к и с л о ты и др у ги е в ещ ест в а о тсек аю тся о т
о б м ен а углеводов, к о то р ы й с т ан о в и т с я о с н о в н ы м и сто ч н и к о м о б р а з о ­
в а н и я эн ерги и.
У глеводны й о б м ен т р а д и ц и о н н о р азд ел я ю т на аэр о б н ы й и а н а э р о б ­
ны й гли коли зы . Р еакц и и а э р о б н о г о гл и ко л и за эн ер го затр атн ы , п ри г и ­
поксии их с к о р о с т ь с н и ж ается , гл авны м п о с та в щ и к о м эн ерги и с т а н о ­
ви тся а н а э р о б н ы й гликоли з. П о ср ав н ен и ю с д р у ги м и м етаб о л и ч еск и м и
р е а к ц и я м и , р е а к ц и и гл и ко л и за и зу ч ен ы в н аи б о л ьш ей степ ени. Н е к о ­
то р ы е из н и х я в л я ю т ся то ч к о й п р и л о ж е н и я д ля вход ящ и х в с о став цит о ф л ав и н а ко м п о н ен то в. П р е д с т а в л я ет с я ц е л есо о б р азн ы м р ас см о тр е т ь
б ази сн ую ф ар м ак о л о ги ю эт и х ко м п о н ен то в , п р и м ен и тел ь н о к р а с с у ж ­
д ен и я м , и зл о ж ен н ы м вы ш е.
1.1.
Рибоксин, реакции анаэробного гликолиза
и эксайтотоксичность
Р и б окси н — а го н и ст п у р и н е р ги ч ес к и х р ец е п то р о в , ко то р ы е ш и р о ко
п р ед ставл ен ы не то л ь к о в Ц Н С , но и в о р ган ах Ж К Т, м иокарде, в эн д о т е ­
л и и , к о р о н а р н ы х ар тер и й и д р у ги х сосудах.
П ури н ер ги чески е р ец еп то р ы яв л яю тся частью л и ган д -кон трол и руем ы х и он н ы х кан ало в и о к азы в аю т м етаб о л о тр о п н о е дей стви е, о су щ е ст­
в л яем о е ч ерез Г Т Ф -связан н ы е белки (G i белки). Считаю т, ч то это с ам о ­
стоятел ьн ы е р ец еп то р ы (K andel et al., 1994), о д нако они т ак ж е м огут бы ть
л о к ал и зо в а н ы на п р еси н ап ти ч еск и х м ем б р ан ах других систем , в к о т о ­
ры х они в ы п о л н я ю т р о л ь м о д у л ято р о в тр ан см и сси и (ко -тр ан см и ттер о в ).
П ри во зб у ж д е н и и п у р и н ер ги ч еск и х р е ц е п т о р о в в о зн и к а ет ги п ер п о л я ­
р и за ц и я м ем бр ан ы , в о сн о вн о м за счет у си л ен и я эй ф у зи и ион ов кал и я
из клеток. М е т аб о л о т р о п н ы й ко м п о н ен т в д ей стви и эти х рец еп то р о в
п ри вод и т к о б р азо в ан и ю д о п о л н и тел ьн о го ко ли чества эн ерги и, н е за в и ­
сим о о т ее глико л и ти ческо го о б р азо в ан и я . П ри этом за счет м етаб ол и тов
а д ен о зи н а м о ж ет п р о и сх о д и ть а к т и в а ц и я гликоли за (см. рис. 3).
10
Цитофлавин в интенсивной терапии
в ки сло р о д е за счет р е д у к ц и и п о т р е б л е н и я эн ерги и кл еткам и , в к оторы х
и м ею тся ад е н о зи н о в ы е р ец еп то р ы .
И так, н е й р о тр а н с м и тт е р н а я р о л ь ад е н о зи н а р еал и зу ется ч ерез т р о й ­
н ы е ем у р ец еп то р ы . Р азл и ч аю т н еск о льк о п о д ти п о в ад ен о зи н о в ы х р е ­
ц еп то р о в (А-1; А -2а; А -2в; А -3 и т. д.), ко то р ы е им ею т свою л о к ал и зац и ю
и ф у н кц и ю в о р га н и зм е (см. рис. 4). Э то о значает, ч то эф ф е к т ам и п у р и н о м и м е т и к о в м о ж н о у п р а в л я ть . Ц и т о ф л а в и н со держ и т ЕД ЗДр и б о кси н а
(200 мг) и м о ж ет в н о с и ть в к л ад в ф ар м ак о л о ги ч еск и й п р о ф и л ь к о м б и ­
н а ц и й с п р е п ар а т а м и д р у ги х ф а р м ак о л о ги ч еск и х групп (см. раздел 2).
Б и о тр а н сф о р м а ц и я аден о зи н а зав и си т о т р 0 2а|>т. П ри норм оксии аденози н о б р азу ется из S-аден о зи л го м о ц и стеи н а, при гипоксии он о б р азу ­
ется из А М Ф путем его д еф о с ф о р и л и р о в а н и я под влияни ем нуклеотидаз
12
_________«Рациональное зерно» цитофлавина
м ем бран м итохондрий, лизо со м и других органелл клетки. А денозин —
к о р отк о ж и ву щ и й м етаболит, он и н акти в и р у ется в эр и троц и тах, п огло­
щ ается преси н ап ти ч еско й м ем бран ой , р азр у ш ается аден ози н д еам и н азой
эр и тр о ц и т о в (с о б р азо в ан и ем и н о зи н а), однако этого достаточн о, чтобы
аден озин у ч аствовал в ф ер м ен тати вн о м каскаде и через свой и н ги б и то р ­
ны й белок (Gi) р егулировал в ы сво бо ж ден и е эн дотел и ал ьн ой N O (Pentel
et al., 1996), п о -ви д и м о м у через акти в ац и ю N O -синтетаз. Э то о б сто я тел ь­
ство им еет п р ям о е отн о ш ен и е к о кк л ю зи о н н ы м п о р аж ен и я м артерий.
Более того, на сегодня известн о , что н ей р о н ал ьн ая N O -си н тетаза о б р азу ­
ет оксид азота, сп о со б н ы й вы зы вать (усугублять) ткан евое п ораж ен ие, в
то врем я как эн до тел и ал ьн ая си н тетаза улучш ает кровосн абж ен и е в зоне
пен убры (С кво р ц о ва В. И. с соавт., 2002) (см. раздел 1.5).
Здесь следует о тм ети ть ещ е одно очен ь в аж н о е свой ство пури нергической р егуляц ии, с в я зан н о е с возд ействи ем на эксай тотокси чн ость. Э то
свой ство им еет п р я м о е отнош ен ие, по край н ей мере, к лечению ЧМ Т,
ААС и иш ем ического инсульта. Э к сай то то кси ч н ость — результат а к т и ­
вац и и эр го тр о п н ы х систем головного м озга, в первую очередь Н М Д А - и
А М Р А -трансм иттерн ы х. О б а р ец еп то р а явл яю тся л и ганд -кон тролируем ы м и и о н н ы м и кан алам и , которы е вы зы в аю т ин ф узи ю к ал ьц и я и натрия
(напри м ер, в ней р о н ы и в глию). Э то создает ч р езм ерн ую д еп оляри зац и ю
м ем бран последних, д езо р ган и зац и ю их стр у кту р ы и стрем и тел ьн о р а з ­
виваю щ ееся (кал ьц и ево е) н аруш ение обм ен а вещ еств в клетках. Н М Д А р ец еп то р ы ш и р о ко представлены в Ц Н С , их ги п е р ак ти в ац и я зар еги ст­
р и р о ван а при ЧМ Т, о тр авлен и ях , иш ем ическом инсульте, ААС и других
патологических состоян иях. П роб лем а по и ска ан тагон и стов Н М Д А -рец еп то р о в яв л яется одной из наиболее акту ал ьн ы х в соврем енной ф ар м а­
кологии и токсикологи и задач. В н астоящ ее вр ем я кли н и ч ески э ф ф е к т и в ­
ны х ан таго н и сто в Н М Д А - и А М Р А -рецеп торов нет, остается один путь
— н ек о н ку р ен тн ая блокада эти х рец еп то р о в, ко то р ая отчасти м ож ет бы ть
осущ ествлена за счет их н ек о н ку р ен тн о й блокады рибокси ном , особен но
при определенной м о ди ф и кац и и его а ф ф и н н о сти (далее, см. раздел 2.1).
Таким образом , благодаря перечисленны м и другим свойствам риб окси ­
на проявляю тся систем ны е эф ф екты ци тоф лавина, которы е проявляю тся:
13
Цитофлавин в интенсивной терапии
— и н д у ц и р о в а н н о й г и п е р п о л я р и за ц и е й м ем б р ан кл еток,
— н е к о н к у р е н тн ы м ан а го н и зм о м Н М Д А к р ец еп то р ам ,
— в азо - и к о р о н а р о д и л я т и р у ю щ и м дей стви ем ,
— х р о н о -и н о т р о п н ы м эф ф ек т о м ,
— седати вн ы м , ан к с и о л и т и ч ес к и м д ей ств и ям и ,
— м е та б о л о тр о п н ы м и эф ф е к т а м и ,
— м о д у л и р о в а н и е м п о в ед ен ч еск и х а к то в (п овед ен ческ и х «ал ко ­
гольны х» р е а к ц и й ).
С п р ак ти ч еск о й то ч к и зр е н и я в а ж н о то, ч то п у р и н о т р о п н ы е вещ ест­
ва п о д ч и н яю тся п р а в и л а м ф а р м ак о л о ги ч еск о го ан таго н и зм а. Э то о зн а ­
чает, ч то среди л е к а р с т в ен н ы х п р е п ар а то в м огут вс т р еч ат ь с я средства,
у си л и в аю щ и е д ей ств и е ц и то ф л а в и н а (ад е н о зи н о м и м ет и к и ), и с п о с о б ­
ны е его о сл аб л я ть (а д е н о зи н о б л о к а то р ы ) (см. рис. 12).
1.2.
Рибофлавин и ФАД системы
Р и б о ф л а в и н о б ес п е ч и в а е т с о х р ан ен и е и п о д д ерж ан и е о к и с л и тел ь н о ­
в о с ста н о в и т е л ь н ы х р е а к ц и й , р егу л и р у ем ы х ф л а в и н о в ы м и ко ф ер м ен там и, среди к о то р ы х о с о б о го в н и м а н и я за с л у ж и в а е т гл ю тати он ред ук таза,
в о сс та н а в л и в а ю щ а я пул гл ю тати о н а — в а ж н ей ш и й ко м п о н ен т ан ти о к си д ан тн о й си стем ы кл ето к. Р и б о ф л а в и н я в л я е т с я не то л ь к о ко ф ер м ен том гл ю тати о н р ед у к тазы , но т а к ж е вх о д и т в со став д ы хател ьн ы х ф е р ­
м ен тов м и то х о н д р и й (гл ю тар и л -К о А -д еги д р о ген азы , сар к о зи н д еги д р о ген азы , э л е к т р о н -п е р е н о с я щ и х ф л а в о п р о те и н о в , Н А Д Н -д еги д р о ген азы
и други х), к о то р ы е сп о со б н ы о б ес п е ч и в а т ь р еген ер ац и ю НАД* (G ilm an,
1995). Э то с в о й с т в о и м еет о тн о ш ен и е к Ц Т К , так как сдви г о тн о ш ен и я
Н А Д Н /Н А Д + в левую с т о р о н у я в л я е т с я о д н и м из в аж н ы х ф ак т о р о в в
и н ги б и р о в а н и и н ек о то р ы х и з его р е а к ц и й (К ольм ан, 2000). Н акон ец,
ф л ав и н о в ы е к о ф е р м е н т ы о б н а р у ж е н ы т а к ж е в окси дазах, м он оок си ген азах и д р у ги х гр уппах ф ер м ен то в . П оследн ее в аж н о д ля п р а к ти к и
к л и н и ч е с к о й то кси к о л о ги и : н азн ач ен и е р и б о ф л а в и н а в и зо л и р о в ан н о м
виде, в к ач естве ср ед ств а а н т и о к с и д а н тн о й тер ап и и , я в л я е т с я к о м п о ­
н ен том а н т и д о тн о го л е ч е н и я о с т р ы х о т р а в л е н и й (М ар ко ва И. В. с соавт., 1999).
14
I
I
1____________________________________
«Рациональное зерно»цитофлав
1
В ко н тексте р а ссм атр и в аем о й п р о б л ем ы о тм ети м , что ф л ави н о в ы е
ерм ен ты (и их м етаб о л и ты ) н е п о ср е д с тв е н н о уч аствую т в р еа л и за ц и и
а к т и в н о с ти с у к ц и н атд еги д р о ген азы и п о тр еб л ен и и су к ц и н ата ч ерез м е­
та б о л и ч еск и е ш унты .
П одчеркн ем , ч то Ц Т К м а к с и м а л ьн о э ф ф е к т и в н о п р о тек ает при о д н о ­
в р ем ен н о й а к т и в н о с ти Н А Д + и Ф А Д -со дер ж ащ и х ф ерм ен тов.
Р и б о ф л ав и н вх о д и т в с о став ц и то ф л а в и н а в д о зе ЕД , следователь­
но, ц и то ф л а в и н сп о со б ен о к а зы в а т ь как а н т и о к с и д ан тн о е д ей стви е (за
счет п о д д ер ж ан и я си стем ы глю тати о н а), т а к и п р о ти в о ги п о к с и ч е ск о е
(за счет ф л ав и н о в ы х ф ер м ен то в ).
Р и б о ф л ав и н
— н есто й к и й , св е то ч у в с тв и те л ьн ы й
препарат. Д ля
п р ак ти ч еск о й р аб о ты и м еет зн ач ен и е его со в м ести м о сть с р а ств о р ам и
и п р еп ар атам и д руги х групп. П о к р а й н е й м ере, в о тн о ш ен и и р и б о ф ­
л а в и н а (и н и к о ти н ам и д а, см. н и ж е) т а к и е сведен и я им ею тся. Р и б о ф ­
л ав и н с о х р а н я е т свою а к т и в н о с т ь в с о ч етан и и с р ас тв о р ам и глю козы
5% (10% ), со вм ести м с а с к о р б и н о в о й к-то й и т и а м и н о м в течен и е 48 ч
при т ем п ер ату р е о т 5 до 25°С (Sm ith, 1988). Р и б о ф л ави н н есовм ести м
со щ ел о ч ам и (K ram er, 1971), б л ео м и ц и н о м (D ’Arcy, 1983), ц еф ал о р и д и ном (Trissel, 1980), а к т и н о м и ц и н о м , о л еан д о м и ц и н о м , стр еп то м и ц и н о м
(K ram e r et al., 1971), д о к с и ц и к л и н о м , эр и т р о м и ц и н о м , л и н к о м и ц и н о м ,
т е тр а ц и к л и н о м (Trissel, 1990).
1.3.
Никотинамид и дегидрогеназная активность
Н и к о ти н а м и д — это ам и д н ы й м е та б о л и т н и к о т и н о в о й к-ты — п р е ­
к у р с о р ко ф е р м е н то в д еги д р о ген аз (Н А Д + и Н А Д Ф +) (G ilm an et al., 1985)
(см. рис. 5). С о о т н о ш е н и е Н А Д Н /Н А Д * я в л я е т с я гл авны м регу л ято р н ы м
м ех ан и зм о м Ц Т К и о тчасти — о к и сл и тел ь н о го ф о с ф о р и л и р о в а н и я .
Рис. 5. Трансф орм ация н и к о т и н а м и д а в коф ерм ент ы дегидрогеназ
15
Цитофлавин в интенсивной терапии
Таким о б р азо м , т р е ти й к о м п о н е н т ц и то ф л а в и н а — н и к о ти н а м и д
о р ган и ч еск и вход ит в ко н ц еп ц и ю п р о ти в о ги п о к с и ч еск о го «коктейл>^>,
к о м п о н ен ты ко то р о го сп о со б н ы у си л и в ать д ей стви е д руг друга.
Н и к о ти н а м и д со вм ести м с р а с тв о р а м и , п р ед н азн ач ен н ы м и д л я п а ­
р е н т ер а л ь н о го п и т а н и я (в течен и е 96 ч п ри т е м п е р ату р е 2 -8 °С , в т е м н о ­
т е ) ^ р а с т в о р а м и глю козы (D ah l et al., 1986).
Н и к о т и н а м и д н е с о в м е с ти м со щ ел о ч ам и (K ram er et a l , 1971), с н и ­
ж а е т а к т и в н о с т ь ц е ф а л о р и д и н а (T rissel, 1980) и с н и ж а е т к л и р ен с кар б а м а зе п и н а (B o u rg eo is et al., 1982), — тем б о л ее в а ж н о й с т а н о в и т ­
ся к о м б и н а ц и я н и к о т и н а м и д а с п у р и н о м и м е т и к о м р и б о к с и н о м (см.
рис. 12).
1.4.
Янтарная кислота
Я н та р н а я ки сл о та (ЯК ) я в л я е т с я естеств ен н ы м эн д оген н ы м с у б с т р а ­
том клетки . В у сл о в и я х ги п о к си и ее д ей ств и е р еал и зу ется в Ц Т К и о к и с ­
л и тел ьн о м ф о с ф о р и л и р о в а н и и (см. рис. 6):
— ЯК у ск о р я ет о б о р о т д и к а р б о н о в о й части Ц Т К (су к ц и н ат — ф ум ар ат — м ал ат) и с н и ж а е т к о н ц е н т р а ц и ю л актата, ч то оч ен ь в а ж н о при
ее со ч етан и и с р и б о кси н о м . ЯК п о в ы ш ает к р у го о б о р о т Ц Т К , сл едова­
тельн о, у в е л и ч и в а е т о б ъ ем эн ер ги и , н еоб ходи м ой д ля си н теза АТФ и
Г А М К .что о п я т ь -т а к и в а ж н о в с о ч етан и и ЯК и ри б окси н а.
Если п у р и н ер ги ч еск у ю и ГА М К -ергическую си стем у р ассм атр и в а ть
в качестве т р о ф о т р о п н ы х с т р у к т у р Ц Н С , то м ож н о зак л ю ч и ть, ч то ц и ­
т о ф л а в и н о б р аз у ет пул д в у х р азн о д ей ств у ю щ и х н ек о н к у р е н тн ы х а н ­
т аго н и с то в в о т н о ш ен и и Н М Д А -ер ги ч еск и х систем гол овн ого мозга.
Д о б ави м , ч то при эт о м р и б о к с и н м о ж е т с л у ж и т ь и сто ч н и к о м р и б о зы
д ля р е а л и за ц и и д ей с тв и я н и к о ти н ам и д а;
— у в ел и ч ен и е к о л и ч еств а с у б с т р а т а (су к ц и н ата) п о зв о л я е т о с у ­
щ еств л я ть ф о с ф о р и л и р о в а н и е б елков, всл едстви е а к т и в а ц и и с у б с т р а ­
том т р о п н о го ем у ф ер м ен та.
ЯК у в е л и ч и в а е т п о тр еб л ен и е к и сл о р о д а т к а н я м и и улучш ает т к а н е ­
вое д ы х ан и е за счет у си л ен и я т р а н с п о р т а эл ек тр о н о в в м и тохон д ри ях,
в о сс о зд а н и я п р о т о н н о го гр а д и е н та на их м ем б р ан ах и см ещ ен и я кри 16
Цитофлавин в интенсивной терапии
У части е в р е с и н т е зе эн д о ге н н о го ГАМ К ч ер ез а-кето гл ю тар о ву ю
к и сл о ту (а-К Г ) и я н т а р н ы й п о л у ал ьд еги д (в нервн ой тк а н и ). Здесь ЯК
о б есп е ч и в а е т к р у г о о б о р о т Ц Т К , в ы х о д а-К Г из м и то х о н д р и й , п ри н а­
л и ч и и к о т о р о го в о зм о ж ен р е с и н т е з ГАМК. ГА М К -ергические систем ы
о т н о с я тс я к т р о ф о т р о п н ы м (т о р м о зн ы м ) си стем ам Ц Н С и п р о т и в о ­
д ей ству ю т э р г о т р о п н ы м , в т. ч. тем , д ей с тв и е ко то р ы х с о п р о в о ж д а ется
эк сай то т о к си ч н о с тью (Н М Д А - и А М П А -си стем ы ). В совокуп ности! с
ри б о к си н о м и н и к о т и н а м и д о м это с в о й с т в о ЯК р а сш и р я ет в о зм о ж н о с ­
ти п р и м ен е н и я ц и то ф л а в и н а в кач естве н е к о н к у р е н тн о го а н т аго н и ст а
Н М Д А -р е ц е п т о р о в и со зд ает о сн о в у для его н азн ач ен и я в т е р ап и и не
т олько о стр ы х с о с то я н и й , но и х р о н и ч еск и х д еге н ер ат и в н о -д и ст р о ф и ч еских н ев р о л о ги ч е с к и х и сер д еч н о -со су д и сты х за б о л ев ан и й , а с т е н и ­
ч еск и х и а б с ти н е н тн ы х с и н д р о м о в , в о сн о ве которы х л еж и т эк сай тото кси ч н о сть.
1.5.
Применение цитофлавина
в постоперационном периоде
Б и о х и м и ч еск и е сдви ги о б м ен а в е щ еств в п о с л ео п ер ац и о н н о м п е р и ­
оде с в я зан ы с с у щ еств ен н ы м н ар у ш ен и ем катаб о л и зм а белков, ж и р о в
и углеводов. С у б с тр а тн ы е р е а к ц и и гл и ко л и за оч ен ь ч у в ств и тел ьн ы к
н ед остатку ки сло р о д а, см еш ен и е в а н а эр о б н у ю ф азу об м ен а п р и в о д и т
к сн и ж ен и ю си н те за м а к р о э р го в , всл едстви е чего п р о и сх о д и т п о т р е б ­
л ен и е б елков и ж и р о в . С н и ж е н и е к о н ц е н т р а ц и и б ел ков (ал ьб у м и н о в)
п л азм ы к р о в и всегда о п асн о о с л о ж н е н и я м и , о со б ен н о у леж ач и х б о л ь ­
ных. Н ел ьзя за б ы в ат ь и о том , что все ф ер м ен тн ы е ком п лексы , о б ес п е ­
ч и ваю щ и е п р о т е к а н и е б и о х и м и ч е с к и х р е а к ц и й , в т. ч. тех, к о то р ы е у ч а ­
ствую т в м а ссо п ер ен о се п и тател ь н ы х вещ еств ч ер ез м ем б р ан ы , так ж е
я вл яю тся м н о го к о м п о н е н т н ы м и б ел к о в ы м и м олекулам и. Н е явл яю тся
исклю чен ием и Г Т Ф -св я зы в аю щ и е белки (Gi бел ки ), и гексо к си н азн ая
систем а, о б ес п е ч и в а ю щ а я т р а н с п о р т глю козы в клетки . В осстан овл ен и е
г и п о а л ьб у м и н е м и и (к о т о р а я м о ж е т ч ас т и ч н о о т р аж ать п роц есс катаб оли ческо го р асп ад а б елков в о р ган и зм е) п р о и сх о д и т оч ен ь м едленно.
18
«Рациональное зерно»цитофлавина
Здесь введен и е 5% р -р о в ал ь б у м и н а п р ед п о ч ти тел ьн ее н азн ач ен и я а м и ­
н окислотн ы х см есей и з-за в о зм о ж н о го у ч ас т и я н ек о то р ы х ам и н о к и сл о т
б и о т р а н с ф о р м а ц и и белков, сп о с о б н ы х н ар у ш ать р а в н о в ес и е в реолояческом с о с то я н и и к р о ви .
Э к зо ген н о в в о д и м а я глю коза, д аж е в с о с та в е р еп о л я р и зу ю щ и х см е­
сей, н ар я д у с к р а т к о в р е м е н н ы м уси л ен и ем гл и ко л и за т ак ж е м о ж ет оказ л вать н е б л а го п р и я тн о е д ей стви е, к о т о р о е п р о я в л я е тс я :
— п овы ш ен и ем о с м о л я р н о с ти п л азм ы к р о в и и з-за о т с у тс т в и я к л е­
то ч н ы х в о с с та н о в и т е л ьн ы х эк в и в а л е н т о в , необ ходи м ы х для о к и с ­
л е н и я глю козы (т. е. н е э ф ф е к т и в н о с т ь гл и ко л и за, о с о б ен н о в н е й ­
ронах),
— содей стви ем и ш ем и ч еск о м у п р о ц ессу в гол овн ом м озге, и з-за
о б р а з о в а н и я М К , сти м у л и р у ю щ ей р а зв и т и е и ш ем и и , хотя бы до
у р о в н я ПВК.
Э то о с о б е н н о за м е тн о у л и ц , с тр ад аю щ и х х и м и ч еск о й зави си м о стью
о т этан о л а, или у п а ц и е н т о в с в е р т е б р о б а з и л я р н о й н ед остаточн остью ,
ч асты м и Т И А и ли с н а р у ш е н и я м и м о зго в о го к р о в о о б р ащ ен и я .
С п о со б о в ф ар м ак о л о ги ч еск о го у п р а в л е н и я п оглощ ен и ем глю козы
кл етк ам и и д и н ам и к о й р е а к ц и й а н а эр о б н о г о гл и к о л и за на сегодня очен ь
м ало, п о ск о л ь к у нет ф о с ф о р и л и р о в а н н ы х углеводов, сп о со б н ы х в о з ­
д ей с тв о в а т ь на с к о р о с т ь л и м и т и р у ю щ и х гл и ко л и з р е а к ц и й (см. ниж е).
О с таю тся два пути:
— «вталкивать» глю козу в к л етки п о к о н ц е н т р а ц и о н н о м у (и гемод и н ам и ч еско м у ) гр ад и ен там , о б ес п е ч и в а я п ри это м м и н и м а л ь ­
но в о зм о ж н ы й в т о р и ч н о а к т и в н ы й т р а н с п о р т и о н ам и н атр и я и
и н су л и н о м (см еси глю коза + к ал и й + ин сули н ; глю коза + натри й
+ ин су ли н ). О п а с н о с т ь тако го п у ти и зв е с т н а — п р и р о с т о с м о л я р ­
н о сти п л азм ы к р о в и , ги п ер гл и к ем и я, г л ю к о зу р и я 1;
— «расторм аж ивать» гликолиз «на выходе» при увел и ч ен и и нагрузки
эк зо ген н о в во д и м о й глю козой, избегая п о в ы ш ен и я ко н ц ен трац и и
1 Каждые 50г глюкозы повышают осмолярность на 278 моем; осмолярность сниж а­
ется при смешивании 5% р-ров глюкозы с р-рами Рингера и 1,5% содой.
19
«Рациональное зерно» цитофлавина
Н а наш взгляд, и м е е т зн ач ен и е п о сл ед о в ател ьн о сть введ ен и я ц и то ()лавина, глю козы и ти ам и н а. Вот почем у:
— д л я эф ф е к т и в н о г о п о гл о щ ен и я глю козы н еоб ходи м п о л н о ц ен ­
н о р а б о та ю щ и й ф е р м е н т гексо к и н аза, а к т и в н о с ть ко то р о го при
ги п о к си и р е зк о сн и ж ен а (Siegel, 1994), п р о в ед ен и е о кси ген ац и и
б о льн о го м о ж ет с о п р о в о ж д а т ь с я у в ел и ч ен и ем ак т и в н о сти гексоки н азы , о д н ако д л я р е с и н т е за ф е р м е н та тр еб у ю тся в р е м я и в о з ­
м о ж н о сти , п ри это м в о зн и к а е т о п а с н о с т ь у си л ен и я о кси д ати вн о го стресса, если по к ак о й -то п р и ч и н е р и ги д н о ст ь гексок и н азы не
будет преодолена;
— а к т и в н о с т ь ге ксо к и н азн о й систем ы т а к ж е блок и руется гл ю к о зо ­
б -ф о с ф а то м (Г-6-Ф ) (и А Д Ф ), следую щ им п осле ок и сл ен и я глю ко­
зы п р о д у кто м (C larck, 1994). Его о б р а з о в а н и е я в л яе т ся кл ю чевой
р еак ц и ей гл и к о л и за 1. Ч ем б ольш е к о н ц е н т р а ц и я Г-6-Ф, тем н и ж е
а к т и в н о с т ь гексо к и н азы , и, н ао б о р о т, чем в б ольш ей степ ени у т и ­
л и зи р у ет с я Г-6-Ф , тем б олее а к т и в н о й я в л я е т с я гексоки н аза. С ле­
д овател ьн о , у т и л и зи р у я Г-6-Ф в р е а к ц и я х гли коли за, н ап р и м ер
и о н ам и к а л и я , р и б о к си н о м , р и б о ф л а в и н о м (ц и то ф л ав и н п о в ы ш а ­
ет а к т и в н о с ть Г -6-Ф -д еги дрогеназы ) и ли п р еп ар атам и , д ей стви е
ко то р ы х р еа л и зу е тся ч ер ез цА М Ф (Siegel, 1994), м о ж н о а к т и в и р о ­
вать гексокиназу.
В эксп ер и м ен тал ьн о й рабо те В. В. Д унаева с соавт. (1989) бы ло п о к аза­
но, что рибокси н настолько акти в и р у ет гликолиз, ч то вы зы вает д еф иц ит
глю козы в сердечной м ы ш ц е и п р и р о с т М К. П ри этом автор указы вает
на п араллельное усиление син тети ч ески х про ц ессов (белка) как в н о р ­
м альном , так и в и ш ем и зи р о в ан н о м м иокарде. Д ля практи ческой работы
это означает, что раство р и тел ем (носителем ) ц и то ф л ави н а д олж ны бы ть
р аство р ы глю козы , а по м ере стаб и л и зац и и гликоли за и стаб и л и зац и и
с о сто я н и я больн ого дли тел ьн о сть введен ия ц и то ф л ави н а (а возм ож н о,
и дозы преп арата) м ож н о увеличивать, по край н ей мере, при лечении
3 Глюкозо-6-фосфат может трансформироваться в гликоген, утилизироваться в цик­
ле Варбуга, поглощаться в ходе гликолиза. Таким образом, Г-6-Ф — важнейш ий субстрат
анаэробного гликолиза.
21
Цитофлавин в интенсивной терапии
абсти н ен тн о го си н др о м а и ЧМ Т, сведения о которы х мы рассм отри м
ниж е. М ы считаем , ч то ц и то ф л а в и н следует назн ачать в насы щ аю щ их и
поддерж иваю щ их дозах, — такой реж и м введен ия преп арата в наи бол ь­
шей степени со о тветству ет су щ н о сти его м етаб ол отроп н ого дей стви я. I
С к о р о ст ь о к и с л е н и я глю козы д о ст а т о ч н о велика. У зд о р о в о го ч ел ове­
ка 7 0 -8 0 % в в о д и м о й глю козы «входит» в Ц Т К в течен и е 10 -3 0 м ин , п р и ­
чем п ер вы е к о н ц е н т р а ц и и С О , в р езу л ьтате о ки сл и тел ьн о го ф о сф о р и л и р о в а н и я о б р азу ю тс я ч ер ез 5 -1 0 м и н п о сл е в вед ен и я глю козы (C larck,
1994). У п а ц и е н та с ги п о к си ей эт о т п р о ц есс наруш ен. П р и м ен и тел ьн о
к р ас с у ж д е н и я м о п о сл ед о в ател ьн о сти в в ед ен и я п р еп ар ато в, м о ж н о
п р ед п о л о ж и ть, ч то р е г и д р а та ц и я и в о сп о л н ен и е к о н ц е н т р ац и и т и а м и ­
на, вер о я тн о , д о л ж н ы п р е д ш е с тв о в а ть н азн ачен и ю ц и то ф л а в и н а, од нако
н еоб хо ди м ы д о п о л н и те л ь н ы е наб л ю д ен и я в к аж д о й к о н к р ет н о й к л и н и ­
ческой с и ту а ц и и , о со б е н н о п ри Ч М Т и ААС.
Е сть ещ е од н а в а ж н а я к о м п о н ен та, н ео б х од и м ая д ля р е ал и за ц и и
д ей ств и я ц и то ф л а в и н а , — с о д ер ж ан и е р С 0 2арт П ри ги п о к ап н и и карб о к с и л и р о в а н и е П В К зам ед л я ется , всл едстви е чего м ож ет п р о и сх о д и ть
сдви г р е а к ц и и П В К -М К в с т о р о н у о б р а з о в а н и я последней (см. рис. 7).
Н а сего дн я н е и зв е ст н о , в како й м ере ц и то ф л а в и н в за и м о д е й ств у ет с
б и к ар б о н ато м . Я сно одно: д л я о п т и м и за ц и и д ей ств и я ц и то ф л ав и н а н е­
об ходи м ы о к с и ген а ц и я (подача у в л а ж н е н н о й во зд у ш н о -к и сл о р о д н о й
см еси), к о н тр о л ь б р о н х и а л ьн о го д р ен аж а, к о н тр о л ь газо в ы х и м е т а б о ­
л и ч еск и х к о м п о н ен то в К О С , а д ля н е й т р а л и за ц и и а ц и д о за — и зо л и р о ­
в ан н о е от в в е д е н и я ц и то ф л а в и н а н азн ач ен и е N a H C 0 3.
П ри ги п ер гл и к ем и ч еск и х р е а к ц и я х , о с о б е н н о тех, ко то р ы е в ы зв а н ы в
печени и м ы ш ц ах стр ессо ген н ы м в о зд ей ств и ем (н ап р и м ер , о п ер ати в н о е
вм еш ател ьство , т р а в м а , ож ог), п о п ы тк и с н и зи т ь катехол ам и н ерги ч ескую ги п ер гл и к ем и ю п р я м ы м и к о н к у р е н т н ы м и а н та го н и стам и б ета-р ец еп то р о в и зд ав н а п р и м ен я л и с ь п р и п р о в ед ен и и ан естези о л о ги ч еск о го
п о с о б и я (B iebuyk, 1973). Зд есь н азн ач ен и е ц и то ф л а в и н а м о ж ет сы грать
р о л ь са х ар -п о н и ж аю щ его п р е п ар а т а , а д л я о б ес п еч е н и я гол овн ого м о зга
глю козой в это м случае м о ж н о и с п о л ьзо в ат ь 5% р -р ы глю козы в к о м б и ­
н а ц и я х с 1,5% р -р а м и N aH C O ,.
22
«Рациональное зерно»цитофлавина
1.6.
Применение цитофлавина при остром
ишемическом инсульте
П оги б ш и е кл етки не в о с с та н о в и т ь , о с н о в н ая д р ам а р а зы гр ы в а етс я в
зо н е и ш ем и ч еск о й пен у бр ы . Н е в д ав ая сь в п о д р о б н о сти п ато х и м и ч ес­
ки х р еак ц и й , п р о текаю щ и х в это й зон е, о тм ети м о сн о в н ы е из них:
— а к т и в а ц и я Н М Д А -р е ц е п т о р о в и н е й р о т р о п н ы й сдвиг в сто р о н у
э р г о т р о п н ы х систем , р е ц и п р о к н о е т о р м о ж ен и е т р о ф о т р о п н ы х
систем (эк сай то то к си ч н о сть ),
— о кси д ати в н ы й стр ес с и П О Л б и о л о ги ч еск и х м ем бран н ей р о н о в и
глии,
— во сп а л и т е л ь н а я ц и то к и н о в а я р е а к ц и я ,
— п ро гр есси р у ю щ и й апо п то з.
Ц ель те р ап и и (цит. по А. И. Ф ед и н у с соавт. (1999)):
— с т а б и л и за ц и я м етаб о л и зм а, п о д д ер ж ан и е о кси ген ац и и , эн ер го ­
коррекция,
— н о р м а л и за ц и я м и к р о ц и р к у л я ц и и , п о д д ер ж ан и е п ер ф у зи и ,
— н е й р о м ед и ато р н ая поддерж ка.
Н есм о тр я на с у щ еств ен н ы й п р о гр есс в п о н и м а н и и п атохи м и и и ш е­
м и ч еско го пр о ц есса, р ы чаги у п р а в л е н и я им весьм а о гран и ч ен ы . Ч ас­
т и ч н о это го д о сти гаю т гем оди лю цией , тр о м б о л и зи со м и п оп ы тк ой в о з ­
д ей с тв и я на «иш ем и ч ески е каскады » (эк сай то то к си ч н о сть, П О Л , в о с п а ­
ление, ап о п то з).
В настоящ ее врем я антаго н и сто в Н М Д А -р ец еп торов, утверж ден ны х
д ля кли нического п р и м ен ен и я, нет. Л ю белю зол, аптиганел и рем ацем ид
находятся на р азл и ч н ы х этап ах тр етьей ф азы кли н и ч ески х исп ы тани й
(см. рис. 8). С п ец и ал ьн о р а зр аб о тан н ы е для лечени я иш ем ии Ц Н С , вы ­
зван н ой тр авм о й и инсультом , анти о кси дан ты — лазарои д ы (новы е ве­
щ ества, п р о и зво дн ы е м ети лп редн и золон а, таки е как U-74006F, U-74006F,
U -74500A в дозах от 1,6 до 160м г/кг 48 ч, но л и ш енны е его глю кокорти кои дн ой акти вн о сти ) п роходят эксп ери м ен тальн ую оцен ку (A nderson
et al., 1988). О ц ен тральн од ей ствую щ и х б локаторах кан алов к ал ьц и я не
им еется досто вер н ы х сведений. П ерспективн ы е (с наш ей точки зр ен и я)
хол и н ом и м ети ки (гл и ати л и н ,р и в асти гм и н ,ц и ти х о л и н ) такж е не изучены
23
______________________________________________ «Рациональное зерно» цитофлавина
нергическая блокада Н М Д А , усиленн ая м етаб о л о тр о п н ы м и эф ф ек там и
я н т а р н о й кислоты , анти ги п о кси ч ески м и ан ти о к си дан тн ы м действием
н и коти н ам и д а и р и б о ф л а в и н а 5.
Н а сего дн я тр у д н о сказать, в как о й м ер е ц и то ф л ав и н о к а зы в а ет д ей ­
стви е на ад гези в н ы е р е а к ц и и в и ш ем и ч еск о й зо н е ин сульта, д ля этого
необ ходи м ы с п ец и ал ь н ы е и ссл ед о в ан и я, о д н ако , по д ан н ы м А. И. Ф ед и ­
на с соавт. (2003), л е т а л ь н о с т ь п ри н азн ач ен и и ц и то ф л а в и н а со стави л а
8% , в то в р е м я к ак в гр у п п е п л ац еб о — 12%. А вто ры п о л ьзо в ал и с ь со в ­
р ем ен н ы м и ш кал ам и и с т ан д а р т и зо в а н н о й о ц ен ко й д ей стви я п р е п а р а ­
т а и у ст ан о в и л и , ч то р а н н ее н азн ач ен и е ц и то ф л а в и н а я в л я е т с я оч ен ь
в а ж н ы м п ри и ш ем и ч еск о м и н сульте и с о п р о в о ж д ает ся а к т и в а ц и е й со­
зн а н и я больн ы х, с н и ж ен и ем ч асто ты в т о р и ч н о го ство л о во го си н дром а
и сущ еств ен н ы м р егр ессо м о ч аго в ы х си м п то м о в (см. рис. 9).
Ц и т о ф л а в и н в в о д я т в р а с тв о р е глю козы , в с о ставе ком п л ексн ой т е ­
р а п и и (и н ф у зи о н н а я п р о гр ам м а, средства, улу чш аю щ и е реологи ю к р о ­
ви, п р о т и в о о т е ч н ы е ср ед ств а и т. д.).
1.7.
Применение цитофлавина при алкогольном
абстинентном синдроме (ААС)
С ущ н остью д ей с тв и я п р е п ар а та п ри это м со с то я н и и т а к ж е я в л я е т с я
и зб ы т о к во зб у ж д аю щ ей н е й р о тр а н с м и сс и и в Ц Н С и д еф и ц и т т о р м о з­
н ы х эк в и в ал ен то в . Зад ача л еч ен и я — у с т р а н и т ь н ей р о тр а н с м и тт ер н ы й
ау то ко и д о з («избы ток») и с т и м у л и р о в а ть т р о ф о т р о п н ы е систем ы их
агон и стам и .
Зам етим , что и зо л и р о в ан н о е назн ачени е р и б о кси н а в насы щ аю щ ей
дозе 10 м г/кг м.т. и под держ иваю щ ей дозе 1- 5 м г/кгм .т. способно оказы вать
седативн ое действие. В его осн о ве л еж и т н ек о н ку рен тн ы й ан тагон и зм
п реп арата по отн о ш ен и ю к Н М Д А -р ец еп то р ам , ак ти в и р о в ан н ы м при
ААС (TabakofF, 1995). Более того, ри б окси н м ож ет сл уж и ть н ек о н к у р ен ­
тн ы м антаго н и сто м по о тнош ен ию к други м эр го тр о п н ы м рецепторам ,
5 Добавим, что последние два препарата давно используются в сочетанном лечении
ААС в США под названием «banana-bag» (см. раздел 1.7).
27
Цитофлавин в интенсивной терапии
н ап ри м ер ДА -2, и в ы звать р еду кц и ю эк стр ап и р ам и д н о го си н дром а при
д ей стви и н ей р о леп ти ко в (A fanasiev V., 1996). Т яж есть ААС п р о явл яется
вы раж ен н о стью адрен ерги ческого син дром а, по которой , собствен н о, и
класси ф и ц и р у ю т это т п роц есс (п овы ш ение А Д диаст). П ри АА С глю коза
в качестве р аств о р и тел я д о лж н а б ы ть и сп ользован а об язательно, однако
не следует заб ы вать, ч то перед введением глю козы лю бой ко н ц ен тр ац и и
больн ы м с А А С необходи м о о д н оврем енно (или п ред варительн о) н азн а­
чать ти ам и н , в дозе не м енее 100 мг (А ф анасьев В. В., 2002).
О тм ети м , ч то ц и то ф л а в и н с н и ж а е т и н те н си в н о ст ь кл и н и ч еск и х п р о ­
я в л ен и й и н то к с и к а ц и и этан о л о м .
Ц и т о ф л а в и н н азн ач аю т в р а н н ей ф а зе ААС, на всем п р о т я ж е н и и
л еч ен и я (5 -7 дней). П р е п а р а т в в о д я т в н у т р и в е н н о к ап ел ьн о из расч ета
ЕД50 (0 ,1 -0 ,2 м л /к г м ассы тела). П р и р а зв и т и и в о зб у ж д е н и я п р и м ен я ю т
б ен зо д и а зе п и н ы и н а т р и я о к с и б у т и р а т (ЕД 50 = 1 0 0м г/кг м. т.), ф а р м а к о ­
л о ги ч еск о е д ей ств и е к о то р ы х к о -э р ги ч н о д ей стви ю к о м п о н ен та ц и то ф л ав и н а рибокси ну.
1.8.
Применение цитофлавина при ЧМТ
В зо н е т р а в м а т и ч е с к о й п ен у б р ы р а зв и в а ю тс я и ш ем и ч еск и е каскады ,
ан ал о ги ч н ы е тем , к о то р ы е им ею т м есто п р и и ш ем и ч еск ом инсульте,
п ри чем п ато х и м и ч ески е о с о б е н н о с т и это го р а зв и т и я к р а й н е н езн а ч и ­
тельн ы (K endel et al., 2004) (см. рис. 10).
В и ссл ед о в ан и и А. Д. Ц и в и н с к о го (2004) б ы л о п о к азан о о т ч ет л и в о е
л ечеб н о е д ей ств и е ц и то ф л а в и н а п р и Ч М Т легкой и средн ей степ ени,
к о то р о е зак л ю ч а л о с ь в с н и ж е н и и п р о д о л ж и те л ьн о с ти ком ы , врем ен и
п р е б ы в а н и я б о л ь н ы х в О Р И Т (в 1,8 раза). П р е п а р ат увел и ч и вал п о т р е б ­
лен и е ки сло р о д а т к а н я м и (на 45% ), о ка зы в а л п о л о ж и тел ьн о е д ей стви е
на п ок азател и ге м о д и н ам и ки , ф у н к ц и и легки х и к о гн и ти в н ы е ф у н к ц и и
гол овн о го м озга.
П ри Ч М Т ц и то ф л а в и н в в о д я т в со с та в е и н тен си вн о й т е р ап и и из р а с ­
чета 0,15 м л /к г д в а р а за в су тки , р а с тв о р и те л е м ц и то ф л а в и н а я в л яю тся
5% р а с т в о р ы глю козы . К урс л е ч е н и я с о с та в л я ет 7 -1 0 дней, в течен и е
ко то р о го н ео б х о ди м о к о н т р о л и р о в а т ь у р о в е н ь глю козы п л азм ы крови .
28
2.
Комбинации цитофлавина
с препаратами других
фармакологических групп
2.1.
Комбинации с растворами глюкозы
С о в м е с тн о е в веден и е р а с тв о р о в глю козы с ц и то ф л ав и н о м или их
п р и м ен е н и е в к ач естве р а с тв о р и те л е й это го п р е п ар а та об усл овл ен о м е­
х а н и зм о м д ей с тв и я ко м п о н е н то в ц и то ф л а в и н а , в ч ас т н о ст и и н т е н си ­
ф и к ац и е й и р а с т о р м а ж и в а н и е м гл и к о л и за «на выходе». П ри о т су тст в и и
эк зо ген н о в в о д и м о й глю козы в о зн и к а е т в е р о я т н о с т ь р а зв и т и я ги п о гл и ­
кем и и, о с о б е н н о п ри у сп еш н о й а к т и в а ц и и гли коли за, п о тр еб л е н и я П ВК
(к о м б и н а ц и я с ти м а м и н о м ) и с т и м у л и р о в а н и я ч ел н очн ы х м ех ан и зм о в
у т и л и за ц и и п р о м е ж у т о ч н ы х м е таб о л и то в гликоли за.
О с о б е н н о в а ж н о к о н тр о л и р о в а т ь у р о в е н ь глю козы при назн ачен и и
ц и т о ф л а в и н а б о л ьн ы м д и аб ето м , п ац и ен там , н ах о д и в ш и м ся на диете
до н азн а ч е н и я ц и то ф л а в и н а , ли ц ам , п р и н и м а ю щ и м ги п огл и к ем и зи рую щ ие средства (в. т. (3-адреноблокаторы , гли б ури д, кап то п р и л , карвед иол
и др.), а т а к ж е то к си к о л о ги ч еск и м б о л ьн ы м с о т р а в л е н и я м и гипогликем и зи р у ю щ и м и ср ед ств ам и (алкоголь, п ар ац етам о л , х л о п р о ти к сен и др).
П р и с у т с тв и е глю козы с т аб и л и зи р у е т и н те н си в н о с т ь гл и кол и за, п о ­
в ы ш ает а ф ф и н н о с т ь р и б о к с и н а к п у р и н ер ги ч еск и м р ец е п то р а м , т ак и м
о б р азо м у в е л и ч и в а е т с и л у д ей с тв и я ц и то ф л а в и н а в целом.
Д ля п л а н и р о в а н и я и н ф у зи о н н о й п р о гр а м м ы о тм ети м один су щ е ст­
вен н ы й к л и н и ч е с к и й м ом ент: глю коза вх о д и т в кл етки п утем в о р о т н о го
м ех ан и зм а, к о н тр о л ь к о т о р о го о су щ е с т в л я ет с я и он ам и н атри я. Э то о з ­
начает, ч то в с о став р а с тв о р и те л я п р и н азн ач ен и и ц и то ф л а в и н а п о м и м о
глю козы ц е л е с о о б р а зн о в кл ю чать н е к о то р о е ко л и ч ество эт и х ионов.
П оследн ее о с о б е н н о в а ж н о п р и н азн ач ен и и ги п ер то н и ч еск и х (10% )
р а с тв о р о в , в у словиях, когда а к т и в н ы й т р а н с п о р т глю козы гексоки н аз30
Комбинации цитофлавина с препаратами других фармакологических групп
ной си стем ой н ео су щ еств и м (н ап р и м ер , п ри о с т р о й и н то к си к ац и и э т а ­
нолом и д р у ги м и ал ко го л я м и , ААС и т. д.).
2.2.
Комбинации с панангином
И о н ы к а л и я у ч аству ю т в гл и ко л и зе н еп о ср ед ствен о , сти м ул и руя а к ­
т и в н о с т ь его ф е р м е н то в (Г -6-Ф -д еги др о ген азы и др.), ч то с о п р о в о ж д а ­
ется и н те н си ф и к а ц и е й гли коли за. Т аким о б р азо м , со ч етан и е п ан аги н а,
глю козы и ц и то ф л а в и н а я в л я е т с я си н ер ги д н о й ко м б и н ац и ей .
2.3.
Комбинации с бета-адреноблокаторыми
О с о б ен н о с т ь д ей с тв и я б ет а -а д р е н о б л о к ат о р о в закл ю ч ается в р а з в и ­
т и и о тр и ц а те л ь н о го х р о н о -и н о т р о п н о го , ги п о гл и кем и ч еского и ан ти ги п ер тен зи в н о го д ей ств и я, в о сн о в н о м за счет сн и ж е н и я сердечного в ы ­
б р о са (О П С б ета -б л о к а го р ы п овы ш аю т). В озм ож н а су м м ац и я по всем
т рем ви д ам д ей стви й . И м еет б о л ьш о е зн ач ен и е д л и тел ьн о сть д ей стви я
б ета-б л о к ато р а и др у ги е по к азател и ки н ети к и . С огласн о п р ави л ам с о ч е­
т а н н о го д ей с тв и я л е к ар ств — д о зу б ет а -б л о к а то р а при п ровед ен и и л е ­
ч ен и я ц и то ф л а в и н о м мы реко м ен д у ем сн и ж ать , а ц и то ф л ав и н вво д и ть
м едленн о не б олее 30 кап ел ь /м и н . П ри б ы стр о м введен и и к о м б и н ац и и
м ож ет в о зн и к а т ь затр у д н ен н о е ды хан ие.
2.4.
Комбинации с альфа-адреноблокаторами
А л ь ф а-а д р е н о б л о к а то р ы ,
н а о б о р о т,
сп о со б ств у ю т
п о вы ш ен и ю
у р о в н я глю козы в к р о в и , при этом о н и т а к ж е с н и ж аю т АД, в о с н о в ­
ном за счет с н и ж е н и я О П С . П ри д ей с тв и и сел е к ти в н ы х п р еп ар а то в
(и н д о р ам и н ) сер д еч н ы й в ы б р о с м о ж е т у в е л и ч и в а ть ся . Т аким о б р азо м
в о зн и к а е т в о зм о ж н о с т ь с у м м а ц и и э ф ф е к т о в с ц и то ф л а в и н о м по э т о ­
м у вектору. Такой п у т ь д ае т в о зм о ж н о с т ь с н и ж а ть д о зы сел екти вн ы х
а -а д р е н о б л о к а т о р о в (сер м и о н а), тем сам ы м не в ы ход я за пределы их
сел е к ти в н о с ти (по Ч С С , н ап р и м ер ).
31
4. Список основной литературы
1.
Д у н а е в В. В., Т и ш ки н В. С., Е вд о ки м о в Е. И. К м ех ан и зм у д ей стви я
р и б окси н а. Ф арм и Токе, 1989. С. 5 2 ,5 6 -5 8 .
2.
И в н и ц к и й Ю. Ю., Головко А. И., С оф ронов Г. А . Я н тар н ая к-та в си с ­
тем е средств м етаб о л и ч еск о й к о р р е к ц и и ф у н к ц и о н ал ьн о го с о с то я н и я
р е зи с т е н т н о с т и о р ган и зм а. СПб.: Л ань, 1998. 82 с.
3.
М а р ко ва И. В., А ф анасьев В. В., Ц ы б ульки н Э.К. К л и н и ч еск ая т о к ­
си к ологи я детей и п о д р о стк о в. С П б.: И н тер м еди ка. Т. 1. 329 с.
4.
Н арциссов Р. П., П е т р и ч у к С. В., Д у х о ва 3. Н. Ц и то х и м и ч еск ая э к ­
сп е р т и за к ач ества ж и зн и — вчера, сегодн я, за в т р а // Я н т а р н а я к и слота
в м еди ц и н е, п и щ ев о й п р о м ы ш л ен н о с т и , сельском хо зяй стве. П ущ ино,
1997. С. 155-165.
5.
Розенфелъд А. Д . Р егу л яц и я су кц и н ато м в к л ад а м и то х о н д р и й в
п од д ерж ан и е p H п ри А Т Ф -азн ы х нагрузках. Авт. дисс. канд., 1983,21 с.
6.
Ф един А . И. С о в р е м е н н а я к о н ц е п ц и я п ато ген еза и л еч ен и я о с т ­
р о й и ш ем и и м о зга // М атер и ал ы н ау ч .-п р акт. кон ф . «Л ечение и ш ем ии
мозга». М ., 2001. С. 5 -2 3 .
7.
Ц и в и н с к и й А. Д. В лияни е п р е п ар а то в ан ти о к си д ан тн о го ти п а
д ей стви я на течен и е Ч М Т , п о л у ч ен н о й на ф о н е и н то к си к ац и и этанолом .
Дисс. канд. мед. наук, С П б., 2004. С. 2 2 -2 6 .
8.
A fanseiv
V., A fo n in
N .,
L ukin
V.
(p latfo rm ). N o n -co m p etativ e
an tag o n ism o f R iboxin in G alo p erid o l toxicity. E u ro p ean C ongress o f PC C
an d C linical Toicologists. Z u rich , 1996. P. 6 5 -6 6 .
9.
Anderson D. K., Braughler }. M . et al. Effects o f tre a tm e n t w ith U-
74006F on neurolo g ical o u tco m e follow ing ex p e rim e n tal spinal co rd injury. J.
N euosurg. 1988. № 69. P. 5 62-567.
10. Biebuyk J. F. A nesth esia a n d hep a tic m etab o lism . A nesthesiology, 1973.
№ 39. P. 188-198.
11. C larckD .,SokoloffL . C u rc u la tio n o f e n erg y m etab o lism in brain. In Ba­
sic N e u ro c h e m istry (m olecular, cellular an m ed ical aspects), 5lh ed, C o p yright
1994, Raven Press, NY. P. 64 5 -6 8 1 .
35
Цитофлавин в интенсивной терапии
12. K alkan S., Aygoren О., A k g u n A ., D o a d e n o sin e receptors play a role in
a m ith rip ty lin e -in d u c e d C V toxicity in rats? J. Toxicol. C lin. Toxcol., 2004. №
42(7). P. 9 4 5 -9 5 4 .
13. Kendell E., S w a rtz J., Jessel T. (ed). P rinciples o f N eural Sciences.
A ppleton a n d Lange 2000. 1134 p.
14. Pentel P., W a n a n u ku l W., Scarlett W., N O c o n trib u tes to dezip eram in e
— in d u c e d h y p o ten sio n in rats. H u m . Exp. Toxicol., 1996. № 15. P. 320-328.
15. Sahuquillo J.,Poca M . A ., A m oros S. C u rre n t aspects o f path o p h y sio lo g y
an d cell d y sfu n ctio n after severe injury. C urr. P h arm des. 2001. № 7 (15).
P. 1475-1503.
16.
Siegel G., A g ra n o ff B., Albers R. Basic N e u ro c h em istry (m olecular,
cellular an m ed ical aspects), 5th ed, C o p y rig h t 1994, R aven Press, NY. 1080 p.
17.
T abakoff B., H offm a n P., E T O H effect tow ards n e u ro tra n sm itta ry
system s. C o lo rad o , 1995. Sillabus.