Lecture_12

Рецепторы
Рецепторы-белковые образования в
организме, предназначенные для
взаимодействия с эндогенными
соединениями, нейромедиаторами.
При нервном импульсе медиатор
(вещество) выделяется и
воздействует на рецептор.
Белянин М.Л.
1
Типы рецепторов
• По типу действующего вещества различают:
Холинорецепторы, возбуждаются
ацетилхолином, нейромедиатором ЦНС
Белянин М.Л.
2
Схема синапса
Белянин М.Л.
3
Подтипы холинорецепторов
• М-холинорецептор
(мускариночуствительный)
(+) 2S, 3R, 5S - Мускарин-алкалоид мухомора
красного и некоторых других грибов.
H-холинорецептор (никотинчуствительный)
гликопротеид Мм 50000.
Белянин М.Л.
4
•
•
•
•
•
1. Молекулярное строение н-холинорецепторов
Получение н-холинорецепторов в чистом виде стало возможным благодаря наличию
маркера - альфа-бунгаротоксина, полипептида, выделенного из яда змей.
Исследования
очищенного препарата н-холинорецепторов позволили установить, что они имеют гликопротеидную
природу и состоят из пяти субъединиц: На эффекторных клетках н-холинорецепторы расположены
трансмембранно: они “прошивают” всю толщу мембраны, выступая над ней и частично углубляясь
внутрь клетки. Субъединицы н-холинорецептора образуют канал-ионофор диаметром
приблизительно 6,5 А, проницаемый для Nа+ и Са+.
Взаимодействие ацетилхолина с н-холинорецептором и образование между ними комплекса
приводит к открытию канала, входу Na+ в клетку, деполяризации постсинаптической мембраны и
возбуждению эффекторной клетки. Проведение одного нервного импульса соответствует открытию
8 тысяч каналов. Время существования комплекса ацетилхолина с н-холинорецептором составляет
0,1мс, после чего ацетилхолин диссоциирует с рецептора и гидролизуется ацетилхолинэстеразой.
Несмотря на отсутствие медиатора, канал остается открытым и функционирует 1 мс.
Одна молекула н-холинорецептора связывает 2 молекулы ацетилхолина, или 2 молекулы
альфа-бунгаротоксина, что позволяет предположить наличие узнающих центров на альфасубъединицах. Участки, связывающие ацетилхолин, имеют 2 центра: анионный, вступающий в
электростатическое взаимодействие с катионной головкой медиатора, и эстерофильный,
образующий водородные связи и способный вступать в диполь-дипольное взаимодействие с
карбонильной группой и кислородом сложноэфирной связи ацетилхолина.
Обнаружено, что н-холинорецепторы гетерогенны, поскольку неодинаково реагируют на
агонисты (никотин) и антагонисты (ганглиоблокаторы и курареподобные средства). Различают
Белянин М.Л.
рецепторы «мышечного» типа, нейрональные,
«ганглионарного» и эпителиально-нейронального 5
Регуляция работы
холинорецепторов
• Агонисты нХР- карбахолин
• Антагонисты нХР-тубокурарин, дитилин –
расслабление скелетных мышц.
• Антагонист мХР-атропин (алкалоид белены,
дурмана)
Белянин М.Л.
6
адренорецепторы
Мембранный белок 62 kDa. Структура в
настоящее время известна.
различают α и β-типы АР, которые делятся на
подтипы: α1, α2- и β1, β2 АР.
Белянин М.Л.
7
Подтипы адренорецепторов
•
•
•
•
•
•
•
•
Адренорецепторы — рецепторы к адренэргическим веществам. Реагируют на адреналин и норадреналин.
Различают по меньшей мере 4 группы рецепторов, которые несколько различаются по опосредуемым
эффектам, локализации, а также аффинитету к различным веществам: альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2
адренорецепторы.
Альфа-1 и бета-1 рецепторы локализуются в основном на постсинаптических мембранах и реагируют на
действие норадреналина, выделяющегося из нервных окончаний постганглионарных нейронов
симпатического отдела.
Альфа-2 и бета-2 рецепторы являются внесинаптическими, а также имеются на пресинаптической
мембране тех же нейронов. На альфа-2 рецепторы действуют как адреналин, так и норадреналин. Бета-2
рецепторы чувствительны в основном к адреналину. На альфа-2 рецепторы пресинаптической мембраны
норадреналин действует по принципу отрицательной обратной связи - ингибирует собственное выделение.
При действии адреналина на бета-2 адренорецепторы пресинаптической мембраны выделение
норадреналина усиливается. Поскольку адреналин выделяется из мозгового слоя надпочечников под
действием норадреналина, возникает петля положительной обратной связи.
Кратко охарактеризовать значение рецепторов можно следующим образом:
Альфа-1 — локализуются в артериолах, стимуляция приводит к спазму артериол, повышению давления,
снижению сосудистой проницаемости и уменьшению эксудативного воспаления.
Альфа-2 — локализуются в гипоталамо-гипофизарной зоне, являются «петлёй обратной отрицательной
связи» для адренэргической системы, их стимуляция ведёт к снижению артериального давления.
Бета-1 — локализуются в сердце, стимуляция приводит к увеличению частоты и силы сердечных
сокращений, кроме того, приводит к повышению потребности миокарда в кислороде и повышению
артериального давления
Бета-2 — локализуются в бронхиолах, стимуляция вызывает расширение бронхиол и снятие бронхоспазма.
Эти же рецепторы находятся на клетках печени, воздействие на них гормона вызывает гликогенолиз и
выход глюкозы в кровь.
Белянин М.Л.
8
Механизмы передачи эффектов АР
Белянин М.Л.
9
• Адреналин и норадреналин являются лигандами для
адренергических рецепторов альфа-1 α1, альфа-2 α2 или
бета β. С альфа-1 адренергическим рецептором α1
связывается альфа-субъединица Gq, что приводит к
повышению внутриклеточной концентрации ионов
кальция и, например, к сокращению гладкой
мускулатуры. С альфа-2 адренергическим рецептором
α2 связывается альфа-субъединица Gi, что приводит к
снижению концентрации цАМФ и, например, к
сокращению гладкой мускулатуры. С бета-рецептором
связывается альфа-субъединица Gs, что приводит к
повышению внутриклеточной концентрации цАМФ и,
например, к сокращению сердечной мускулатуры,
расслаблению гладкой мускулатуры и гликогенолизу.
Белянин М.Л.
10
Механизм действия адреналина
Белянин М.Л.
11
• Адреналин связывается с рецептором,
который активирует гетеротримерный Gбелок. G-белок активирует аденилатциклазу,
которая превращает ATФ в цAMФ,
выполняющую роль вторичного посредника.
Активируясь под действием ц-АМФ (цГМФ)
специфические белки (протеинкиназы)
вызывают фосфорилирование специфических
белков на постсинаптической мембране, что
вызывает открывание ионных каналов и
физиологический ответ.
Белянин М.Л.
12
Инактивация катехоламинов
• Катехол-О-метилтрансфераза
• Моноаминоксидаза
Белянин М.Л.
13
Вторичные внутриклеточные
посредники (мессенджеры)
Белянин М.Л.
14
Агонисты и антагонисты АР
• Агонисты бета-1 и бета-2 АР
(адреномиметики)
Адреналин, изадрин
Агонисты альфа 1 АР - (сосудосуживающее
действие)- мезатон
Белянин М.Л.
15
• Агонисты альфа и бета АР: эфедрин,
амфетамин
Белянин М.Л.
16
• Селективный бета 2 адреномиметик –
тербуталин (расслабление бронхов, матки,
артерий)
Белянин М.Л.
17
• Агонист альфа 2- АР (пресинаптические АР)
клофелин понижает АД, ингибируя
образование ц-АМФ
Белянин М.Л.
18
• Блокаторы (антагонисты) альфа 1 и альфа 2АР – фентоламин (расширение
переферических сосудов)
Белянин М.Л.
19
• Селективный блокатор альфа 1 АР –
празозин (вазодилататор)
Белянин М.Л.
20
• Блокаторы (антагонисты) бета 1 и бета 2 АР
Пропранолол
Бета 1 АР – проктолол
Белянин М.Л.
21
Гибридные адреноблокаторы
• Альфа 1, бета 2- адреноблокатор –
проксодолол
Белянин М.Л.
22
Дофаминовые рецепторы (D1 и D2)
• D1-ДР находятся на переферии
(расширение сосудов, релаксация мышц)
• D2-ДР центральное действие
Нарушение обмена дофамина - шизофрения
Белянин М.Л.
23
Серотониновые рецепторы
• 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3 (5-hydroxytryphtamine)
Локализуются в ЦНС и в периферических
органах. Возбуждение приводит к
повышению АД, сокращению сосудов,
повышение свертываемости крови
Индопан – агонист 5-НТ1 рецепторов
Белянин М.Л.
24
• Агонисты, антагонисты 5-НТ-рецепторов
Белянин М.Л.
25
• Агонист 5-НТ1 суматриптан применяется
при мигрени (головная боль).
Антагонисты 5-НТ3- рецепторов: одансетрон,
навобан- противорвотные препараты
Белянин М.Л.
26
ГАМК-рецепторы
Локализованы на пресинаптической
мембране, выполняют тормозную функцию
(препятствуют проведению возбуждения
путем блокировки выделения
нейромедиаторов). Различают несколько
подтипов (А, В,С).
• ГАМК - гамма-аминомасляная кислота (4аминобутановая кислота) – тормозной
медиатор ЦНС.
Белянин М.Л.
27
Модель ГАМК В - рецептора
Белянин М.Л.
28
Механизм работы ГАМК В рецептора
Функциональные ГАМКB-рецепторы существуют в виде димера,
расположенного в плазматической мембране. Субъединица R1 связывает
агонист ГАМК, субъединица R2 активирует три пути передачи сигнала
(пунктирные линии) через комплексы G-белков (Gαβγ). Gα активирует
аденилатциклазу, приводя к увеличению концентрации аденозинмонофосфата
(цАМФ); Gβγ взаимодействует с кальциевыми каналами, уменьшая
поступления ионов кальция в клетку; также Gβγ активирует калиевые каналы,
увеличивая количество ионов К+, выходящих из клетки.
Белянин М.Л.
29
Агонисты и антагонисты ГАМК-рецепторов
• Агонисты ГАМК А – бензодиазепины, барбитураты,
этанол, пикротоксин
• Антагонист ГАМК С –
• Агонисты ГАМК В – баклофен, этанол, оксибутират,
• Антагонисты ГАМК В – 2-фенилэтиламин
Белянин М.Л.
30
• Инактивация ГАМК присходит путем
трансаминирования. Ингибиторы этого
процесса: габапентин, вальпроат натрия
Белянин М.Л.
31
Гистаминовые рецепторы
• В организме существуют специфические рецепторы, для
которых гистамин является естественным лигандом. В
настоящее время различают три подгруппы гистаминовых
(Н) рецепторов: Н1-, Н2- и Н3-рецепторы.
• H1 рецепторы в гладких мышцах, эндотелии сосудов, ЦНС
(постсинаптические). Эффекты: вазодилатация, спазм
гладкой мускулатуры бронхов, раздвижение клеток
эндотелия (и, как следствие, транссудации жидкости в
околососудистое пространство, отек, крапивница.
• H2 рецепторы. Стимуляция секреции желудочного сока.
• H3 рецепторы (пресинаптические). Центральная и
переферическая нервная система Подавление
высвобождения нейромедиаторов.
Белянин М.Л.
32
Блокаторы гистаминорецепторов
• Н1: «антигистаминные препараты»
димедрол, димебон
Белянин М.Л.
33
• Н2-гистаминоблокаторы (при язве желудка)
ранитидин
Белянин М.Л.
34
Опиоидные рецепторы
• Опиоидные рецепторы — разновидность рецепторов нервной
системы, относящихся к рецепторам, сопряженным с G белком.
Основной функцией опиоидных рецепторов в организме
является регулирование болевых ощущений.
• При активации опиоидного рецептора ингибируется
аденилатциклаза, которая играет важную роль при синтезе
вторичного посредника цАМФ (cAMP), а также осуществляется
регулирование ионных каналов. Закрытие потенциалзависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне
приводит к уменьшению выброса возбуждающих
нейромедиаторов (таких как глутаминовая кислота), а
активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне
приводит к гиперполяризации мембраны, что уменьшает
чувствительность нейрона к возбуждающим нейромедиаторам
Белянин М.Л.
35
Схема опиоидных рецепторов
Белянин М.Л.
36
• Различают три группы опиоидных рецепторов:
μ (мю), δ (дельта) и κ (каппа), каждая из
которых подразделяется ещё на несколько
типов. Эффект анальгезии наблюдается при
стимуляции любого типа рецепторов.
Агонисты μ-рецепторов, кроме того, вызывают
угнетение дыхания и седативный эффект, а
агонисты κ-рецепторов —
психотомиметические эффекты. Действие
большинства опиоидных анальгетиков связяно
со стимуляцией рецепторов μ-типа
Белянин М.Л.
37
• Естественными лигандами опиоидных рецепторов являются
нейропептиды: эндорфины, энекефалины и динорфины. При этом
эндорфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ,
энкефалины — типа δ, динорфины — типа κ.
• Природные опиоидные пептиды (эндогенные лиганды опиатных
рецепторов) выделены впервые в 1975 г. из мозга млекопитающих.
Это были так называемые энкефалины — лейцин-энкефалин H2N-TyrGly-Gly-Phe-Leu-COOH (молекулярная масса 556) и метионинэнкефалин H2N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-COOH (молекулярная масса 574),
представляющие собой пептиды, различающиеся лишь концевым Состатком. Из экстрактов тканей гипофиза и гипоталамуса
млекопитающих выделены и другие опиоидные пептиды, получившие
групповое название эндорфины. Все они в N-концевой области
молекулы содержат обычно остаток энкефалина. Все эндогенные
опиоидные пептиды синтезируются в организме в виде крупных
белков-предшественников, из которых они освобождаются в
результате протеолиза.
Белянин М.Л.
38
• Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного
мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в
1804 г. В настоящее время известно большое количество
соединений (как производных морфина, так и веществ другой
структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам.
Многие из них используются в медицине в качестве
анальгетиков и средств против кашля.
• Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим
потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде
вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении —
сильную физическую и психическую зависимость. По этой
причине оборот опиоидов в большинстве стран
контролируется.
• Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным
типам опиоидных рецепторов
Белянин М.Л.
39
Сам героин обладает довольно слабым сродством к μрецепторам, но легко проникает через гематоэнцефалический барьер, где преобразуется в 6моноацетилморфин — мощный агонист μрецепторов
Вещество
Сродство к рецепторам
μ
δ
κ
Морфин
++
+
+
Героин*
++
Метадон
++
Фентанил
++
Сальвинорин А
+
Кодеин
±
Оксикодон
±
Гидрокодон
±
Декстропропоксиф
ен
±
Буторфанол
±
++
Пентазоцин
±
+
Бупренорфин
±
Налорфин
−
+
Нальбуфин
−−
++
Налоксон
−−
−
−
Налтрексон
−−
−
−
−−
−−
Обозначения: ++: сильный агонист, +: агонист, ±: частичный агонист, −: антагонист,
Белянин М.Л.
−−: сильный антагонист.
40
NMDA-рецептор
• NMDA-рецептор (NMDAR; НМДА-рецептор) — ионотропный
рецептор глутамата, селективно связывающий N-метил-Dаспартат (NMDA).
• Участвует в процессах запоминания информации (синаптическая
пластичность)
Схема NMDA-рецептора
1. Клеточная мембрана
2. Канал, блокируемый магнием Mg2+
3. Сайт блокировки Mg2+
4. Сайт связывания галлюциногенов
5. Сайт связывания цинка Zn2+
6. Сайт связывания агонистов (глутамат) и\или
антагонистов (APV)
7. Сайты гликозилирования
8. Сайты связывания протонов
9. Сайты связывания глицина
10. Сайт связывания полиаминов
11. Внеклеточное пространство
12. Внутриклеточное пространство
13. Комплексная (сложная) субъединица
Белянин М.Л.
41
антагонисты
• Кетамин (Кетамина гидрохлорид, Ketamine
Hydrochloride), (±)-2-(2-Хлорфенил)-2(метиламино)циклогексанон (в виде
гидрохлорида) — NMDA-антагонист,
связывающий при высокой концентрации
также опиоидные мю- и сигма-рецепторы
• фенциклидин
Белянин М.Л.
42