Lecture_5

Фармакодинамика
Основной задачей является выяснение механизма действия БАВ на разных
уровнях организации организма: органов, тканей, клеток и белковых
комплексов.
Основная цель: создание (моделирование структуры) БАВ с необходимым
фармакологическим эффектом
При этом БАВ должно обладать:
1) Низкой токсичностью
2) Избирательностью, т.е. действие на определенную систему (рецептор,
орган)
3) Оптимальными фармакокинетическими параметрами («и входит и
выходит, замечательно выходит» Ослик Иа)
Химическая структура→рецептор→физиологические эффекты
Рецептор (белковое образование) - химически определенный участок,
способный связывать лек. в-во или антигены
Белковая молекула – генетически детерминированная, лабильная система,
ответственная за узнавание молекулы и адекватный ответ клетки.
Белянин М.Л.
1
Физические и химические
особенности связывания молекул с
рецептором
• Взаимодействия:
Ковалентные - энергия связи более 50 ккал/моль
(фосфорилирование ФОВ серинового фрагмента
ферментов холинэстеразы серин-О-Р=О(ОН)2
не ковалентные
1. Координационные связи (донорно- акцепторные)
2.Ионные
3. Дипольное взаимодействие
4. Водородные связи (5 ккал/моль)
5. Ван-дер-ваальс. Временные диполи
Белянин М.Л.
2
Агонисты и антагонисты
Агонисты- соединения, взаимодействующие с
рецептором и вызывающие соответствующий
физиологический эффект (внутренняя активность).
А) полные агонисты - мах. физиологический ответ.
Б) частичные агонисты – слабый физиологический
ответ.
Внутренняя активность = эффект/число занятых
рецепторов
Антагонисты (блокаторы) – вещества,
взаимодействующие с рецептором и не
вызывающие эффекта.
Белянин М.Л.
3
рецептор
• Взаимодействие БАВ с рецептором ведет к
изменению конформации (геометрической
структуры) последнего с последующим
изменением ферментативной активности,
изменением ионной проницаемости
мембраны клеток (открытие ионных каналов).
• Рецепторы могут располагаться в мембранах
(интегральные белки) и на их поверхности.
Часто рецепторы – это активные центры
ферментов.
Белянин М.Л.
4
Структура белков
первичная структура
Белянин М.Л.
5
Организация белковой структуры
•
•
•
2. Вторичная структура — локальное упорядочивание фрагмента полипептидной цепи, стабилизированное водородными связями. Ниже
приведены самые распространённые типы вторичной структуры белков:
–
α-спирали — плотные витки вокруг длинной оси молекулы, один виток составляют 3,6 аминокислотных остатка, и шаг спирали
составляет 0,54 нм (так что на один аминокислотный остаток приходится 0,15 нм), спираль стабилизирована водородными связями
между H и O пептидных групп, отстоящих друг от друга на 4 звена. Спираль построена исключительно из одного типа стереоизомеров
аминокислот (L). Хотя она может быть как левозакрученной, так и правозакрученной, в белках преобладает правозакрученная. Спираль
нарушают электростатические взаимодействия глутаминовой кислоты, лизина, аргинина. Расположенные близко друг к другу остатки
аспарагина, серина, треонина и лейцина могут стерически мешать образованию спирали, остатки пролина вызывает изгиб цепи и также
нарушает α-спирали.
–
β-листы (складчатые слои) — несколько зигзагообразных полипептидных цепей, в которых водородные связи образуются между
относительно удалёнными друг от друга (0,347 нм на аминокислотный остаток в первичной структуре аминокислотами или разными
цепями белка, а не близко расположенными, как имеет место в α-спирали. Эти цепи обычно направлены N-концами в противоположные
стороны (антипараллельная ориентация). Для образования β-листов важны небольшие размеры боковых групп аминокислот,
преобладают обычно глицин и аланин.
–
π-спирали;
–
310-спирали;
–
неупорядоченные фрагменты.
3. Третичная или трёхмерная структура — пространственное строение полипептидной цепи (набор пространственных координат составляющих
белок атомов). Структурно состоит из элементов вторичной структуры, стабилизированных различными типами взаимодействий, в которых
гидрофобные взаимодействия играют важнейшую роль. В стабилизации третичной структуры принимают участие:
–
ковалентные связи (между двумя остатками цистеина — дисульфидные мостики);
–
ионные связи между противоположно заряженными боковыми группами аминокислотных остатков;
–
водородные связи;
–
гидрофильно-гидрофобные взаимодействия. При взаимодействии с окружающими молекулами воды белковая молекула «стремится»
свернуться так, чтобы неполярные боковые группы аминокислот оказались изолированы от водного раствора; на поверхности молекулы
оказываются полярные гидрофильные боковые группы.
4. Четверичная структура (или субъединичная, доменная) — взаимное расположение нескольких полипептидных цепей в составе единого
белкового комплекса. Белковые молекулы, входящие в состав белка с четвертичной структурой, образуются на рибосомах по отдельности и
лишь после окончания синтеза образуют общую надмолекулярную структуру. В состав белка с четвертичной структурой могут входить как
идентичные, так и различающиеся полипептидные цепочки. В стабилизации четвертичной структуры принимают участие те же типы
взаимодействий, что и в стабилизации третичной. Надмолекулярные белковые комплексы могут состоять из десятков молекул.
Белянин М.Л.
6
Функции белков
•
•
•
•
•
•
•
•
•
1. Регуляторные (громоны)
2. Защитные белки (антитела)
3. транспортные белки
4. каталитические белки
5. сократительные белки
6. структурные
7. рецепторные
8. питательные и запасные белки
9. токсические (яды змей, пауков)
Белянин М.Л.
7
Молекулярная модель антитела с
антигеном и фермента уреазы
Белянин М.Л.
8
Виды белков
• Простые и сложные белки.
Сложные – липопротеины (белок + липиды),
гликопротеиды, фосфопротеиды,
хромопротеиды (белок + простетическая
группа).
Денатурация- изменение пространственной
структуры белков
Белянин М.Л.
9
Каталитические белки или
ферменты
• Катализируют термодинамически возможные
реакции, обладают субстратспецифической
активностью.
• Единица действия (катал) – превращение 1
моль субстрата в 1 сек при 25 0С.
• Удельная активность –скорость реакции,
рассчитанная на 1 мг белка.
Определение ферм. активности проводят при
оптимальной температуре и рН (оптимальная
ионизация).
Белянин М.Л.
10
Типы ферментного катализа
• Нуклеофильный
• Электрофильный (металлы с перементной
валентностью)
• Кислотно-основной катализ
При образовании комплекса S-E (субстратэнзим) происходит обмен электронами и
протонами.
Белянин М.Л.
11
Кинентика ферментативной реакции
U=k[E], где [E]-концентрация фермента при избытке субстрата [S]
Км-константа Михаэлиса т.е. концентрация субстрата, при котором
скорость реакции равна половине максимальной.
Все активные центры фермента должны быть заняты субстратом
Белянин М.Л.
12
Ингибиторы ферментов
• Конкурентные – структурно схожие с
субстратом соединения. Малоновая кислота
ингибитор сукцинатдегидрогеназы.
• Сульфаниламидные препараты ингибиторы
фолатредуктазы, аналоги парааминобензойной кислоты
Ингибирование снимается избытком субстрата.
Белянин М.Л.
13
• Неконкурентные – нарушают структуру
фермента (тяжелые металлы ) не в области
активного центра.
• Безконкурентные – необратимо
дезактивируют активный центр. ФОВ.
Белянин М.Л.
14
• Активаторы работы ферментов – металлы,
входящие в активный центр. Аллостерическая
регуляция. Регуляторный центр.
Регуляция активности ферментов происходит
путем экстенсивного синтеза. Считывание
генетической информации с генов,
ответственных за синтез данного фермента.
Изоферменты - катализируют одну и ту же
реакцию, но имеют различные структуры.
Белянин М.Л.
15