30 ЛЕТ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ В РОССИИ
advertisement
СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИКОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К СОВЕРШЕНСТВОВАНИЮ ЭКСПЕРИЗЫ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Академик РАМН, профессор В.Г. Кукес Общеизвестно, что … • Оригинальные ЛС регистрируются только после проведения рандомизированных ККИ • Генерики регистрируются только после проведения исследований биоэквивалентности Фазы клинических исследований новых оригинальных лекарственных средств. I фаза (10-100) Первое применение препарата у человека, оценка токсичности и безопасности, определение ФД и ФК параметров нового ЛС II фаза (100-800) Установление эффективности, определение оптимальных режимов дозирования, оценка безопасности. III фаза (1000-4000) Рандомизированные клинические исследования. Подтверждение данных об эффективности и безопасности, сравнительные исследования со стандартным препаратом. Если КИ доказывает эффективность и безопасность ЛС, то оно регистрируется Росздравнадзором РФ. Мы проанализировали эффективность ЛС в различных КИ ЛС: был выявлен значительный разброс ЛОВАСТАТИН ФЛУОКСЕТИН MARS FATS CLAPT LRT EXCEL РКИ из базы CENTRAL Достижение «целевых» уровней ЛНП у 30-75% пациентов Эффективность при депрессии20-40% Мы проанализировали безопасность ЛС в различных КИ ЛС: был выявлен значительный разброс МЕТОПРОЛОЛ ВАРФАРИН MERIT-HF COMET OASIS ATLAS PREVENT VanQWISH ЧАСТОТА БРОНХОСПАЗМА ЧАСТОТА КРОВОТЕЧЕНИЙ 2-10% 9-26,5% Однако, уже после регистрации ЛС наблюдаются не описанные ранее в КИ НЛР, которые даже могут быть причиной отмены регистрации ЛС НЛР Терфенадин Астемизол Цизаприд Церивастатин Год отмены 1998 Аритмии по типу «пируэт», на фоне удлинения интервала QT на ЭКГ 1999 2000 Рабдомиолиз 2002 Во всех случаях выявлялась необычно высокая концентрация ЛС в плазме крови при их применении в терапевтических дозах В настоящее время, колебания фармакологических эффектов ЛС объясняют колебаниями концентрации ЛС в плазме крови. В чем причина этих колебаний? Каково мнение КФ? КФ установлено, что колебания концентрации ЛС в плазме крови при их стандартном режиме дозирования может зависеть от активности ферментов биотрансформации Ферменты метаболизма лекарственных средств ВСАСЫВАНИЕ МЕТАБОЛИЗМ ЛС ВЫВЕДЕНИЕ Кукес В.Г. 2003 Причины увеличения концентрации ЛС в плазме крови при их приеме в терапевтической дозе ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ИНГИБИРОВАНИЕ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСОФРМАЦИИ ДРУГИМИ ЛС УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КУМУЛЯЦИЯ ЛС Развитие НЛР Причины снижения концентрации ЛС в плазме крови при их приеме в терапевтической дозе ИНДУКЦИЯ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСОФРМАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ДРУГИМИ ЛС УСИЛЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛС Низкая эффективность ЛС Какие данные были получены клинической фармакологией в этой области за последние годы? Основными ферментами системы биотрансформации ЛС являются изоферменты цитохрома Р-450, локализованные в гепатоцитах Установлен вклад различных изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм ЛС 40,1% 20,8% 15,8% 8,3% CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP1A2 8,2% CYP2C19 Кукес В.Г. 2001 Субстраты, индукторы и ингибиторы CYP3A4 Индукторы •Рифампицин •Барбитураты •Глюкокортикоиды •Карбамазепин •Фенилбутазон •Фенитоин •Зверобой Ингибиторы CYP3A4 Субстраты •Блокаторы медленных кальциевых каналов •Статины •Спиронолактон •Антигистаминные ЛС •Местные анестетики •Половые гормоны •Макролиды •Противогрибковые препараты (азолы) •Сок грейпфрута •Флуоксетин •Дилитиазем •Циметидин В настоящее время имеется утвержденная методика определения активности CYP3A4- MEGX-тест ЛИДОКАИН MEGX • Концентрацию MEGX определяют через 30 мин после в/в введения лидокаина в дозе 1 мг/кг • В норме концентрация MEGX составляет 80 мкг/л • Повышение концентрации MEGX говорит о повышении активности CYP3A4 • Снижение концентрации MEGX говорит о снижении активности CYP3A4 Кукес В.Г. 1999 Доказательством актуальности клинического значения изучения активности CYP3A4 является «история» с нифедипином, который метаболизируется данным изоферментом • Можно предположить, что большие колебания в клиническом ответе при приеме нифедипина обусловлены изменениями активности CYP3A4. • У тех больных, у которых концентрация его была низкой- активность CYP3A4 была высокой и наоборот. • Наши предположения подтверждаются большими колебаниями равновесной концентрации нифедипина при его длительном применении, что описано в литературе При более тщательном отборе пациентов (исследования SPRINT, INSIGHT), пролонгированный нифедипин при длительном применении не ухудшал прогноз кардиологических больных • При необходимости проведения КИ у больных, требующих сочетанной терапии необходимо строго учитывать возможность влияния совместно применяемых ЛС на активность ферментов биотрансформации. • Примером может служить «история» с отменой регистрации церивастатина (Липобая) Почему был снят с регистрации церивастатин (Липобай) фирмы Bayer? ПРОВЕДЕНО БОЛЕЕ 100 КИ ЦЕРИВАСТАТИНА РЕГИСТРАЦИЯ ЦЕРИВАСТАТИНА 2000 ЧАСТОТА РАБДОМИОЛИЗА НЕ ПРЕВЫШАЛА 1 СЛУЧАЯ НА 100 ТЫСЯЧ ПАЦИЕНТОВ И НЕ ОТЛИЧАЛАСЬ ОТ ДРУГИХ СТАТИНОВ ЗА 2 ГОДА ПРИМЕНЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ЗАРЕГИСТРИРОВАНО БОЛЕЕ 150 СЛУЧАЕВ РАБДОМИОЛИЗА ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИМЕНЕНИИ ЦЕРИВАСТАТИНА С МАКРОЛДИДАМИ И ПРОТИВОГРИБКОВЫМИ ЛС СНЯТИЕ С РЕГИСТРАЦИИ ЦЕРИВАСТАТИНА 2002 ПРИЧИНАНЕ УЧТЕНА ВОЗМОЖНОСТЬ ПОВЫШЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ЦЕРИВАСТАТИНА, ЧТО БЫЛО ОБУСЛОВЛЕНО ИНГИБИРОВАНИЕМ CYP3A4 МАКРОЛИДАМИ И ПРОТИВОГРИБКОВЫМИ ЛС •Активность ферментов биотрансформации зависит от полиморфизма генов, кодирующих данные ферменты •Нами было показано, что… ЧАСТОТА «МЕДЛЕННЫХ» АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ РАЗЛИЧНЫХ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ В МОСКОВСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ (исследование проводилось у 800 человек) CYP2А6 CYP2D6 18% 7% 10% "Нормальные" 6% "Нормальные" "Медленные" CYP3А4 CYP2C9 2% 0% "Нормальные" "Медленные" "Нормальные" "Медленные" CYP2C19 8% 15% "Медленные" "Нормальные" 8% 3% "Медленные" Кукес В.Г. и соавт. 1999, 2002, 2003, 2004 Полиморфизм гена CYP2C9 приводит к снижению активности данного изофермента, что понижает скорость биотрансформации варфарина, и вызывает его кумуляцию и развитие кровотечений Daly K., King B.., 2003 ВАРФАРИН ПРИ ПРОВЕДЕНИИ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ КИ №1 ВСЕМ БОЛЬНЫМ ВАРФАРИН НАЗНАЧАЛСЯ В НАЧАЛЬНОЙ ДОЗЕ 5 МГ КИ №2 ВЫБОР ДОЗЫ ВАРФАРИНА ОСНОВЫВАЛСЯ НА ГЕНОТИПЕ CYP2C9 ЧАСТОТА КРОВОТЕЧЕНИЙ ЧАСТОТА КРОВОТЕЧЕНИЙ 10% 3% В последние годы, было установлено, что колебания концентрации может быть также связано с изменением активности транспортеров ЛС Установлено, что колебания концентрации ЛС в плазме крови при их стандартном режиме дозирования зависит от активности… Генетический полиморфизм Сопутствующие заболевания ВСАСЫВАНИЕ Транспотреры лекарственных средств МЕТАБОЛИЗМ ЛС Совместно применяемые ЛС ВЫВЕДЕНИЕ Кукес В.Г. 2003 Известно, что в выведении ЛС принимают участие транспортеры … ГЛИКОПРОТЕИН-Р •Печень •Почки •ГЭБ ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ (ОАТР-С, ОАТ-1) •Печень •Почки ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ КАТИОНОВ (ОСТ-1) •Почки Кукес В.Г. и соавт. 2004 Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР-С, и безопасность статинов • Установлено, что в США 16% населения несут полиморфизмы гена ОАТР-С, при этом у них снижена активность этого транспортера • Выявлено, что именно у этой категории пациентов при применении статинов наиболее часто развиваются поражения печени (гепатит) и рабдомиолиз Заключение (1) • При проведении КИ спонсоры должны предоставлять информацию о путях биотрансформации ЛС и их транспортеров • Если изоферменты, которые метаболизируют изучаемое ЛС, имеют большую частоту полиморфизма генов, то необходима проводить генотиптрование пациентов по данному ферменту. • То же относится и к транспортерам А как оценивается эффективность и безопасность ЛС – генериков? Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов является основным видом медикобиологического контроля качества генерических лекарственных средств предназначенных для внесосудистого введения В качестве препарата сравнения используют соответствующий оригинальный препарат, если он официально зарегистрирован в Российской Федерации, или его аналог, нашедший в Российской Федерации КАКОВЫ ПРЕДЕЛЫ ДОПУСТИМЫХ РАЗЛИЧИЙ В ХАРАКТЕРИСТИКЕ(АХ) БИОДОСТУПНОСТИ, ПРИ КОТОРЫХ ПРЕПАРАТЫ МОЖНО СЧИТАТЬ БИОЭКВИВАЛЕНТНЫМИ? Препараты считаются биоэквивалентными, если отношение AUC и Cmax/AUC для изучаемого препарата и препарата сравнения находятся в пределах 90 – 110%; а Cmax – в пределах 80-120%. AUC (тест) F= AUC (референс) При длительном курсовом применении эти различия могут «суммироваться» в связи с кумуляцией ЛС Учитывая возможность кумуляции ЛС, для препаратов у которых БЭ получена на пределе допустимых границ и наблюдается зависимость концентрация-эффект, следует проводить пострегистрационные клинические исследования с обязательным контролем за равновесной концентрацией. Эти исследования проводятся некоторыми фирмами в рамках IV фазы. Например - Гипогликемические - Блокаторы кальциевых каналов - Гормоны За последние годы появилось множество ЛС, являющихся пролекарствами. Достаточно ли для регистрации их генериков результатов по биоэквивалентности? Да, если при этом будет изучаться и биоэквивалентность активного метаболита? Пролекарства- это ЛС превращающееся в организме в активные метаболита Пролекарство Активный метаболит Азатиоприн Валацикловир Лозартан Ловастатин Преднизон Симвастатин Спиронолактон Трандолаприл Меркаптопурин Ацикловир Е-3174 β-гидроксикислота ловастатина Преднизолон β-гидроксикислота симвастатина Канренон Трандолаприлат А как поступать, если ЛС включает стереоизомеры с различной фармакологической активностью? Например амлодипин L- изомер – фармакологически активен D- изомер – фармакологически неактивен 80% L оптимальный эффект 50% L отсутствие эффекта 95% L побочные эффекты Целесообразно при проведении БЭ – определять концентрацию не только рацемата, но и фармакологически активного изомера Клиническая фармакология подобна дереву, как бы мощны и крепки ни были его корни, его можно выкорчевать за час, но нужны годы, чтобы оно стало плодоносить
