Рак молочной железы, решенные и

Шестой ежегодный Форум
Межрегионального общественного движения
«ДВИЖЕНИЕ ПРОТИВ РАКА»
4-5 февраля 2013 года
г. Москва
РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕШЕННЫЕ И
НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ
Семиглазова Т.Ю.
НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова
Санкт-Петербург
ЭВОЛЮЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Средние
века
XX век
XXI век
Эра биологически направленной
(таргетной) терапии
1950
1960
1970
1980
1990
2000
2005
2013
ОТКРЫТИЕ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ
Антиэстрогены: Тамоксифен…
КЛОНИРОВАНИЕ HER2
Анти-HER2 терапия: Трастузумаб
Ингибитор VEGF: Бевацизумаб
Ингибитор HER1, HER2: Лапатиниб
Анти-HER2 терапия: Пертузумаб, T-DM1
Ингибитор HER1, HER2, HER4: Нератиниб
Ингибитор mTOR: Эверолимус
Ингибитор HSP90: Танеспимицин
Ингибитор PI3K: GDC0941
Ингибитор PARP
…
БИОЛОГИЧЕСКИЕ МИШЕНИ











Рецепторы ЭСТРОГЕНОВ
HER-семейство
IGF-семейство
PI3K, AKT, mTOR
Src
TGF- β
HSP90
Ангиогенез (VEGF, VEGFR)
PARP
MAPK
Интегрины










PDGF, c-KIT (?)
Протеасомы
Модуляторы апоптоза
Cyclins – cdks
COX-2
PPAR-гамма
RANK, RANK-L
PTHrP
Метиляция, диацеляция
Raf, ALK, MET и т.д.
Gabriel N. Hortobagyi, , Breast Cancer 2011
ESSO 2011
Виды хирургического лечения
1. Радикальная
(модифицированная)
маст экт омия по PateyDyson + реконст рукция
2. Подкожная
маст экт омия с
сохранением или без
сохранения сосковоареолярного комплекса +
реконструкция
3. Органосохраняющие
операции:
квадрантэктомия или
сегментарная резекция +
биопсия сигнальных
лимфатических узлов +
лучевая терапия
Иерархия признаков для планирования
лечения рака молочной железы
I. Клинические: сTNM, возраст, сопутствующая
патология.
II. Патоморфологические
- Размер опухоли (рТ), состояние лимфоузлов (рN)
- Гистологический тип ( протоковый, дольковый, особые
формы)
- Степень злокачественности
- Инвазия лимфатических и кровеносных сосудов
- Мультифокальность, мультицентричность
- Внутрипротоковый компонент (EIC)
Семиглазов В.Ф., 2012
Иерархия признаков для планирования
лечения РМЖ
III. Иммуногистохимическое исследование
- Экспрессия рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП)
- Экспрессия HER2
- Экспрессия ki67
- Иммуногистохимическое определение биологического
подтипа ( люминальный А, В, HER2- позитивный,
трижды негативный)
IV. Молекулярное профилирование
- Oncotype DX ( низкий RS<18, промежуточный, высокий
RS≥30)
- L PAM 50 ( низкий/ высокий риск)
- Mamma-Print ( низкий/высокий риск)
Семиглазов В.Ф., 2012
Иерархия признаков для планирования
лечения РМЖ
V. Персонифицированное планирование
терапии
- Генетические абберации
- Cross tolk между различными молекулярногенетическими патогенетическими путями
- Tumor genom
Генетические характеристики индивидуальной
опухолевой клетки
Семиглазов В.Ф., 2012
Принципы планирования
системного лечения
Биологические
подтипы
TNM
Возраст
Люминальный-А
19%
7.6%
38.8%
Люминальный-В HER2негативный
Люминальный-В HER2позитивный
11.5%
23.1%
Пременопауза
Постменопауза
HER2сверхэкспрессирующий
Базально-подобный
Семиглазов В.Ф., 2012
Биологические подтипы РМЖ
Люминальный А
Люминальный Б
HER2+
Базально-подобный
химиотерапия
+
?
Базальноподобный
HER2позитивный
Трастузумаб
+
химиотерапия
Люминальный
Б
Люминальный
А
Тамоксифен
Кератин 5/6
HER1
HER2
ER
Люминальный подтип (ER+) РМЖ
 65-75% случаев
 эксспрессирует рецепторы эстрогенов
 гормонозависимая опухоль1,2,3
 долгий безрецидивный период
 индолентное течение болезни
 тамоксифен - «золотой стандарт» терапии
 Гормонотенапия позволяет продлить жизнь больных, не
ухудшая ее качество!
Эстрогены
ERER
ER
ER
Пролиферация
1Harrell
JC, и соавт. Cancer Res 2007; 67:10582-91; 2Dowsett M, и соавт. Ann Oncol 2006; 17:818-26; 3Elledge RM, и соавт.
Int J Cancer 2000; 89:111-7; 4Rugo HS. Ann Oncol 2008; 19:16-27; 5Smith IE, Dowsett M. N Engl J Med 2003; 348:2431-42.
HER2 ПОЗИТИВНЫЙ РМЖ
Люминальный А
Люминальный Б
HER2+
Базально-подобный
HER2+ РМЖ:
РЭ- РПHER2 3+ или
HER2+/FISH+
HER2
позитивный
РМЖ
15-25%
Кератин 5/6
HER1
HER2
ER
Плохой прогноз,
но таргетная антиHER2 терапия
меняет биологию
заболевания
HER2+ подтип РМЖ
 В 1985 г. клонирование HER2 – трансмембранного белкa
семейства HER1-HER4.
 В 20-25% случаев РМЖ.
 Ассоциируется с:
- агрессивным течением заболевания;
- низкой выживаемостью;
- высоким риском метастазирования,
в том числе в головной мозг.
HER2+ клетки
Azim et al. NEMROCK 2006
Исследования адъюватной терапии
трастузумабом в течение 1 года
Исследование
Стратегия
Увеличение
безрецидивной
выживаемости,
%
NSABP B-31/
АСP± одновременно трастузумаб
52-48
BCIRG-006
АСТ± одновременно трастузумаб
39-36
BCIRG-006
АСТ vs TCb±
33-25
HERA
Химиотерапия± последовательное 24
NCCTG N9831
трастузумаб
назначение трастузумаба
NCCTG N9831
АСP± последовательное назначение 23
трастузумаба
Аспекты адъювантной анти-HER2 терапии РМЖ
 1 год - одновременно или последовательно с химиотерапией
является наиболее обоснованным стандартом лечения больных
(операбельным) HER2+ РМЖ.
 Сокращение продолжительности лечения до 9 недель (FinHER) или
до 26 недель (PHARE) снижает эффект таргетного лечения,
увеличение длительности терапии трастузумабом до 2 лет (HERА) не
добавляет пользы.
 Мета-анализ всех рандомизированных испытаний трастузумаба
показывает, что режим, содержащий антрациклины и таксаны с
дополнением трастузумаба (АС-ТН), остаётся наиболее подходящим
выбором для адъювантного (послеоперационного) лечения HER+
РМЖ.
Жукова Л.Г., Личиницер М.Р. // Фарматека.-2012.
Семиглазов В.Ф. // Фарматека.-2013.
Гиперэкспрессия HER2 связана
с низкой выживаемостью больных РМЖ
Общая выживаемость
1.0
HER2+/ Трастузумаб
HER2 негативные
HER2 +/ без Трастузумаба
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
12
24
36
48
Месяцы после установки диагноза
60
При ретроспективном анализе историй болезни, у женщин с HER2+ РМЖ,
получающих Трастузумаб, на 44% снижен риск смерти по сравнению с
женщинами, имеющими HER2 + РМЖ и не получавшими Трастузумаб
(HR=0.56; p<0.0001).
Dawood et al 2008
ТН РМЖ ER (-), PgR (-), HER2 (-)
 в 15 - 20%;
 чаще у женщин
< 50 лет;
Крайне агрессивное течение и плохой прогноз:
- чаще рецидивирует;
- выше риск метастазирования;
- низкая выживаемость.
ТН РМЖ
Общая группа
р
Отдаленные метастазы
17%
10%
0,001
Местный рецидив
25%
17,7%
0,004
Смерть
17%
8,6%
<0,001
Rakha, Cancer 2007
Системное лечение, рекомендованное для
«Трижды негативного»
подтипа РМЖ (St. Gallen, 2011)
Трижды негативный:
ER (-), PgR (-), HER2 (-)
ХИМИОТЕРАПИЯ :
- антрациклины;
- таксаны;
- алкилирующие агенты
В.Ф. Семиглазов, Вопросы онкологии 2012, Том 57, №5
ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ТН РМЖ:
ПОИСК ПРОДОЛЖАЕТСЯ…
PARPингибиторы
TKингибиторы
АНТИАНГИОГЕННЫЕ
препараты
Ингибиторы
SRC, mTOR,
МЕК, MAPK…
«Персонализированная медицина:
правильное лекарство для правильного больного»
Больные РМЖ
Токсичное и
неэффективное
Токсичное и
эффективное
разные подтипы РМЖ
Нетоксичное и
эффективное
Нетоксичное и
эффективное!!!
M. Picard, 2011
Тактика лечения в зависимости от
биологических подтипов РМЖ позволяет:
1.
2.
3.
улучшить или даже радикально изменить
прогноз заболевания;
модифицировать его течение, снизить
летальность;
продлить трудоспособный период больных.
БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!
Пабло Пикассо «Женщины, бегущие по пляжу»