Возможности лечения пациентов с ингибиторной формой

Возможности лечения больных с
ингибиторной формой гемофилии
в России
профессор, д.м.н., действительный член РАТН
Ольга Павловна Плющ
гематолог, к.м.н. Надежда Ивановна Зозуля
Гематологический научный центр РАМН
Москва
17 декабря 2008 г.
Ингибиторы: ключевая проблема
в терапии гемофилии

«Так как пациенты получают безопасные препараты,
исключающие возможность передачи инфекций, и с учетом широкого
распространения профилактики для предотвращения артропатий, в
развитых странах наиболее серьезным и требующим больших усилий
осложнением остается образование ингибиторов у пациентов с
тяжелой гемофилией А»
D. Di Michele, Textbook of Hemophilia, 2005

«В третьем тысячелетии образование ингибиторов является самым
серьезным осложнением в терапии гемофилии и самым тяжелым
экономическим бременем в терапии данного хронического заболевания»
P.M. Mannucci & coll, Haemophilia 2007, 13 (Suppl 5):65
Расходы на лечение пациентов
с ингибиторами и без них
Расходы на пациента/год ($ US)
Пациенты
Без ингибиторов
1988-1995
1996-1998*
41.000
60.000
rFVIII
~ в 1.5 раза выше
С титром
ингибитора < 5 БЕ
46.000
54.000
rFVIIa
С титром
ингибитора ≥ 5 БЕ
59.000
186.000
> чем в 3 раза выше
* профилактика
Goudemand et al, Haemophilia 1999
Всероссийский реестр пациентов
с ингибиторной формой гемофилии
данные октября 2008
скрининг
2005 год
1%
2008 год
3%
99%
97%
общее кол-во пациентов с гемофилией (4576 чел)
общее кол-во пациентов с гемофилией (5239 чел)
пациенты с ингибиторной гемофилией (56 чел)
пациенты с ингибиторной гемофилией (161 чел)
Протокол ведения больных Гемофилия
1. Остановка кровотечения:
1)
инфузия повышенных доз (в 2,5 – 3 раза выше обычных) концентратов
факторов свертывания крови VIII/IX: при титре ингибитора < 5 БЕ
2)
введение препаратов шунтирующего действия: при титре ингибитора ≥ 5 БЕ:
• эптаког альфа (активированный) (НовоСэвен)
90-120 мкг/кг каждые 2-3 часа или 270 мкг/кг однократно
• антиингибиторный коагулянтный комплекс (ФЕЙБА)
75-100 Ед/ кг каждые 12 часов
• факторы свертывания крови II, IX, X в комбинации (Уман Комплекс)
75 МЕ/кг каждые 12 часов
2. Элиминация ингибитора:
индукция иммунной толерантности
Ростехрегулирование. ГОСТ Р 52600.3-2008
Лечение пациентов с ингибиторной
формой гемофилии в России
(данные июля 2008 г)
10%
14%
56%
20%
домашнее лечение препаратом НовоСэвен
индукция иммунной толерантности
без лечения
новые пациенты
Фармакоэкономический анализ
Шунтирующие агенты (пожизненно)
ИНГИБИТОРЫ
профилактика
Высоки
е
затраты
ФЕЙБА или
НовоСэвен ?
ИИТ (краткое/среднесрочное время)
по требованию
ингибитор
Ежедневные инфузии
концентрата в высокой дозе
плазматические или
рекомбинантные
концентраты ?
Возврат к
профилактическим дозам
FVIII/IX
Низкие
затраты в
долгосрочной
перспективе
улучшение
качества жизни
уменьшение
осложнений
Виды анализа: «стоимость – преимущество» и «стоимость – эффективность»
НовоСэвен / ФЕЙБА
Расходы на терапию эпизодов кровотечений легкой и средней тяжести
Lyseng-Williamson & Plosker, Pharmacoeconomics 2007
Модель решений для сравнения
НовоСэвен / ФЕЙБА,
используемых в качестве первоочередной терапии
Кровотечение
остановлено
Bleed stop
1.0
Рецидив
Re-bleed
rFVIIa
0.15
Нет
Noрецидива
re-bleed
0.85
rFVIIa
rFVIIa
Стационар
Hospital
Кровотечение
продолжается
Bleed continues
Кровотечение у пациента с
Inhibitor patient
with
ингибиторной
гемофилией,
лечение
bleedдома
treated at home
0.1
0.50
aPCC
0.50
rFVIIa
0.0
Амбулаторно
Outpatient
0.9
0.50
aPCC
0.50
Кровотечение
остановлено
Bleed stops
0.79
Модель минимизации затрат:
aPCC
•терапия первой линии;
•последующее лечение кровотечения;
•вероятность перехода от одного вида
лечения к другому;
•длительность каждого вида терапии;
•эффективность каждого вида терапии;
•вероятность рецидивного кровотечения;
•лечение рецидивного кровотечения
Рецидив
Re-bleed
aPCC
0.15
Нет
Noрецидива
re-bleed
0.85
rFVIIa
Стационар
Hospital
Кровотечение
продолжается
Bleed continues
0.1
0.50
aPCC
0.50
rFVIIa
0.21
Амбулаторно
Outpatient
0.9
0.50
aPCC
0.50
Российский опыт: НовоСэвен / ФЕЙБА
(Плющ О.П., Зозуля Н.И. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2006)
Характеристики
Среднее число
введений на один
эпизод
кровотечения
НовоСэвен ФЕЙБА
n = 10
(лит-ра)
1,55*
3,0
1,73
Средняя
терапевтическая
доза на 1 эпизод
на вес тела, мкг/кг
157,0*
280,5
134,9
МЕ/кг
Эффективность,%
100,0*
75,3
Гемостатическое
средство
Средние
затраты на
1 эпизод
кровотечения
($ US)
Основная модель (I)
НовоСэвен
ФЕЙБА
14 137
14 703
Дополнительная модель (II)
79,0 %
НовоСэвен
ФЕЙБА
*При соблюдении всех стандартов
15 252
14 744
Общие прямые медицинские расходы
Эффективное лечение обеспечивает
удовлетворительное качество жизни



Уровень жизни пациентов с высоким титром ингибитора стабилен в
течение длительного периода времени
Только 4% пациентов сообщают о “значительных проблемах” по
одному или нескольким показателям опросника EQ-5D
Более низкие показатели по опроснику SF-36 относятся к
«физическому компоненту здоровья», но не к «психологическому
компоненту здоровья».
Тонкая линия - Обычная популяция
Толстая линия : пациенты с ингибиторами
Линия из точек :пациенты на диализе
Пунктир: пациенты с диабетом
Восприятие «психологического
здоровья» сравнимо с
таковым у популяции в целом
Общее восприятие качества
жизни пациентов с высоким
титром ингибитора сравнимо с
таковым у пациентов с
диабетом или на диализе
Gringeri et al, Blood, 2003;102:2358
Психологическая адаптация
на фоне лечения препаратом НовоСэвен
(Зозуля Н.И., Арина Г.А. Бюллетень Сибирской медицины, 2008)
8
7
6
5
4
3
2
1
0
ст
ра
х
уд
о
вл
ет
во
ув
ер
ен
но
ре
нн
ос
ть
за
тр
ви
ев
си
ог
а
мо
ст
ст
ь
ь
в
се
бе
жи
з
на
де
жд
а
пл
ан
ы
нь
ю
в прошлом
в настоящем
на
бу
ду
щ
ее
Динамика показателей качества жизни по
параметрам физического функционирования
(Зозуля Н.И., Арина Г.А. Бюллетень Сибирской медицины, 2008)
ФФ - физическое функционирование, РФФ - ролевое физическое функционирование, Б
–влияние боли, ОЗ – общее здоровье
Сколько стоит индукция иммунной
толерантности (ИИТ)?

Факторы, влияющие на стоимость
 применяемая доза
 длительность терапии (время до достижения успеха)
 вес пациента (ребенок, взрослый)
 наличие неблагоприятных для ИИТ факторов
• FVIII доза < 100
МЕ/кг
Прогноз
• начало лечения
в возрасте > 7 лет
Время до
50% успеха
(мес)
FVIII
(МЕ)
Затраты
на пац.
(US$)
pdFVIII
rFVIII
• циркуляция
ингибитора после
выявления > 2 лет
Благоприятный
9.5
1,425,000
712,500
1,425,000
• исторический пик
титра ингибитора
200 БЕ
Неблагоприятный
19.0
8,850,000
4,275,000
8,850,000
- титр ингибитора
в начале лечения
> 10 БЕ
в 2 раза
дешевле
Рассчитано на основе Aledort et al, Haematologica 2000
Какие типы концентратов используют для ИИТ
•Тот же концентрат,
который вызвал
ингибитор
•У детей – одинаково
часто используют
рекомбинантные и
плазматические
•У взрослых –
преимущественно
плазматические
Выбор препарата для элиминации ингибитора
< 1990
n = 51
Полный (общий) успех
Успех в группе пациентов с
высоким титром ингибитора (≥
5 БЕ)
Успех в группе пациентов с
низким титром ингибитора
(< 5 БЕ)
≥ 1990-7/2001
n = 42
Плазматические
концентраты
FVIII
Рекомбинантные
концентраты FVIII
(n=14)
Плазматические
концентраты
FVIII
(n=28)
87%
54%
82%
86%
43%
78%
93%
72%
91%
(Auerswald G., Spranger Th., Brackmann H.H.; Haematologica, 2003)
ИИТ в России. Результаты лечения
Критерии успеха:
A= титр ингибитора <0.6 БЕ
B= нормализация FVIII recovery
C= нормализация FVIII half-life
•
•
Общий успех (частичный [A+B] или полный
[A+B+C]) 88.3% в среднем через 10,1 мес
10 из 12 пациентов с высоким титром (83%) и 5
из 5 с низким титром (100%) имеют полный
[A+B+C] или частичный [A+B] ответ
5/5
100%
90%
Высокий титр
80%
Низкий титр
Всего
70%
11/17
60%
50%
6/12
40%
4/12
30%
4/17
2/12
20%
2/17
10%
0/5
0/12
0/5
0/17
0/5
0%
полный успех
частичный успех
частичный ответ
присутствие ингибитора
Затраты на лечение
(анализ «стоимость – преимущество»)
Пациент 1 (низкий титр): общая длительность ИИТ лечения 15 месяцев
Пациент 2 (высокий титр): общая длительность ИИТ лечения 16месяцев
Низкий титр
Высокий
титр
Затраты на лечение эптаког альфа (активированным) до
начала ИИТ лечения (1 мес.), руб.
1 728 000
1 728 000
Затраты на ИИТ лечение (15/16 мес.), руб.
26 334 000
43 104 600
Возможные затраты на лечение эптаког альфа
(активированным) за 15/16 мес., руб.
25 920 000
27 648 000
519 750
554 400
Затраты на лечение фактором VIII в профилактическом
режиме (1 мес.), руб.
~ в 3 раза
меньше
пожизненно?
Выводы
Экономические аспекты
• в долгосрочной перспективе элиминация ингибиторов с помощью
ИИТ стоит дешевле, чем пожизненная терапия препаратами
шунтирующего действия
• верный выбор концентрата фактора и режима терапии позволяет
минимизировать затраты на лечение пациентов с ингибиторной
формой гемофилии
• возможность адекватного лечения большего количества пациентов ( в
рамках одного бюджета)
• высокое качество жизни позволяет пациентам быть социально
полезными
Этические аспекты
• пациенты с ингибиторами должны получать лечение в соответствии
с международными стандартами
• качество жизни пациентов на адекватной терапии и при успехе ИИТ
сравнимо с качеством жизни других хронических больных
• врачи должны иметь возможность выбора наиболее эффективного
метода лечения для каждого пациента
Медицинские аспекты
• увеличение продолжительности жизни пациентов с гемофилией
• возможность проведения терапии других заболеваний