Экономика ингибиторной формы гемофилии

XII Международный конгресс МОО
«Общество фармакоэкономических исследований»
«Справедливость, качество, экономичность»
Экономика ингибиторной
формы гемофилии
Гематологический научный центр РАМН
3-я городская детская клиническая больница г. Москвы
Общество фармакоэкономических исследований
Всероссийское общество больных гемофилией
Москва, 15 декабря 2009
Ингибиторы: ключевая проблема
в терапии гемофилии
«В третьем тысячелетии образование
ингибиторов
является
самым
серьезным
осложнением в терапии гемофилии и самым
тяжелым экономическим бременем в терапии
данного хронического заболевания»
P.M. Mannucci & coll, Haemophilia 2007, 13 (Suppl 5):65
Сопоставление затрат на препараты
Доля пациентов*, %
Затраты на FVIII и rFVIIa**, руб
*данные ГНЦ, 2009
100
**www.zakupki.gov.ru
3 500 000 000
3 000 000 000
80
2 500 000 000
60
95
40
3 539 697 700
2 000 000 000
1 500 000 000
1 000 000 000
20
500 000 000
5
0
Ингибиторы
Без ингибиторов
861 743 476
0
rFVIIa
FVIII
Вывод: пациенты с ингибиторной формой гемофилии А, доля которых в группе всех
*
пациентов составляет около 5 %, требуют около 25% всего бюджета гемофилии
А
Варианты лечения
ингибиторной формы гемофилии
1. Остановка кровотечения:
1)
инфузия повышенных доз (в 2,5 – 3 раза выше обычных)
концентратов факторов свертывания крови VIII/IX:
при титре ингибитора < 5 БЕ
2)
введение препаратов шунтирующего действия:
при титре ингибитора ≥ 5 БЕ:
• эптаког альфа (активированный) (НовоСэвен)
90-120 мкг/кг каждые 2-3 часа или 270 мкг/кг однократно
• антиингибиторный коагулянтный комплекс (ФЕЙБА)
75-100 Ед/ кг каждые 12 часов
• факторы свертывания крови II, IX, X в комбинации (Уман Комплекс)
75 МЕ/кг каждые 12 часов
2. Элиминация ингибитора:
индукция иммунной толерантности
ГОСТ Р 52600.3 – 2008 Ростехрегулирование
Как правильно сделать выбор
НовоСэвен
?
ФЕЙБА
Исследование по оценке домашнего лечения
препаратом НовоСэвен
ГНЦ РАМН, 3 ДГКБ г. Москвы
Сроки наблюдения: май 2005 – апрель 2006
Характеристика пациентов
Параметры
Значение параметра
Количество пациентов, включенных в исследование, чел
13
Дети/взрослые
4/9
Средний возраст, годы
23,5 ± 2,3
Средний вес, кг
59,5 ± 6,43
Количество пациентов с тяжелой формой гемофилии А, чел
12
Количество пациентов с тяжелой формой гемофилии В, чел
1
Титр ингибитора: < 5 БЕ
≥ 5 БЕ
7
6
Количество эпизодов кровотечений:
гемартроз
гематома мягких тканей
кровотечение из слизистой оболочки
81
61
16
4
Критерии эффективности домашнего лечения
препаратами НовоСэвен и ФЕЙБА
эффективность
терапии
определение
эффективна
Исчезновение/уменьшение боли (отека) через 24 часа
после начала терапии;
Остановка кровотечения из слизистых оболочек.
неэффективна
Боль сохраняется/усиливается через 24 часа от
начала терапии;
Кровотечение из слизистых оболочек продолжается .
Результаты домашнего лечения
препаратом НовоСэвен
Характер
кровоизлияния
Количество
геморрагических
эпизодов
Средняя доза
препарата
НовоСэвен
на одно
введение,
мкг/кг
Среднее
количество
инъекций
препарата
НовоСэвен
Успешное
лечение
(оценка
эпизодов
кровотечения
через 24 ч),
%
гемартроз
61
89,58 ± 2,43
2,1 ± 0,65
70
гематома
мягких тканей
16
91,76 ± 3,14
2,4 ± 0,73
81
4
99,16 ± 7,91
4,5 ± 0,91
75
81
93,5 ± 2,90
3 ± 0,76
75,3 ± 3,18
кровотечение
из слизистых
оболочек
Основные причины неэффективности
терапии препаратом НовоСэвен на дому
• позднее начало терапии;
• недостаточные дозы препарата;
• несоблюдение интервалов между введениями
препарата;
• раннее прекращение терапии.
Домашнее лечение ингибиторной формы гемофилии
препаратами НовоСэвен и ФЕЙБА
при соблюдении стандартов терапии
Характеристики
Среднее число введений на один эпизод
кровотечения
Средняя терапевтическая доза препарата для
купирования 1 эпизода умеренного кровотечения,
ЕД/кг
Затраты на купирование 1 эпизода умеренного
кровотечения, доллары США
НовоСэвен
ФЕЙБА
(n = 10)
(литература*)
1,55 ± 0,3
1,73
157,1 ± 19,4
мкг/кг
134,9
МЕ/кг
14 137
14 703
Побочные эффекты
нет
нет
Эффективность терапии (остановка кровотечения,
уменьшение болевого синдрома), %
100
79
*Hilgartner M.W., Aledort L.M., Andes A. et al. Efficacy and safety of vapor-heated anti-inhibitor coagulant
complex in hemophilia patients. FEIBA Study Group. Transfusion 1990; 30:626-630.
Количество препарата НовоСэвен, затраченное на
лечение одного эпизода кровотечения
280,5
300
250
157,0
200
НовоСэвен, мкг/кг
150
100
50
0
лечение с несоблюдением стандартов терапии
лечение с соблюдением стандартов терапии
Сравнительный анализ безубыточности препаратов
НовоСэвен и ФЕЙБА при варьировании вероятности
эффективности препарата НовоСэвен от 85% до 100%
Se nsitivity
Analysis on по
Анализ
чувствительности
эффективности
effective ness ofrFVIIa
rFVII a
$ 15.7K
rFVIIa
Expectedзначение
Value
Ожидаемое
$ 15.5K
aPCC
Пороговые
значения
Threshold
Values:
$ 15.3K
Эффективность
Effectiveness ofrFVIIa
rFVIIa
$ 15.1K
EV = $ 14.7K
$ 14.9K
$ 14.7K
$ 14.5K
$ 14.3K
$ 14.1K
0.850
0.880
0.910
0.940
0.970
1.000
Эффективность
Effectiveness ofrFVIIa
rFVIIa
rFVIIa - активированный рекомбинантный фактор VII;
аРСС - концентрат активированного протромбинового комплекса.
К = 1000; EV = ожидаемое значение.
= 0.943
Сравнительный анализ безубыточности препаратов
НовоСэвен и ФЕЙБА при варьировании вероятности
эффективности препарата ФЕЙБА от 50% до 100%
Se nsitivity
Analysis on
Анализ
чувствительности
effective ness of aPCC
по эффективности
аРСС
$ 18.0K
rFVIIa
Ожидаемое
Expectedзначение
Value
$ 17.4K
aPCC
$ 16.8K
Пороговые
значения
Thresh
old Values:
$ 16.2K
Эффективность
effectiveness ofаРСС
aPCC
$ 15.6K
EV = $ 14.1K
$ 15.0K
$ 14.4K
$ 13.8K
$ 13.2K
$ 12.6K
0.50
0.57
0.65
0.72
0.80
0.88
0.95
EffectivenessаРСС
of aPCC
Эффективность
rFVIIa - активированный рекомбинантный фактор VII;
аРСС - концентрат активированного протромбинового комплекса.
К = 1000; EV = ожидаемое значение.
= 0.85
НовоСэвен / ФЕЙБА
Расходы на терапию эпизодов кровотечений легкой и средней тяжести
Lyseng-Williamson & Plosker, Pharmacoeconomics 2007
Индукция иммунной толерантности (ИИТ) –
единственное эффективное стандартное лечение для
элиминации ингибиторов к FVIII
 «ИИТ – единственный метод, доказавший эффективность в полном устранении
аллоантител...»
Negrier C, Haemophilia 2006, 12 (Suppl.5), 4-13
 «Для всех пациентов, у которых появились ингибиторы, следует рассматривать
вопрос о проведении ИИТ»
Hay CR et al: UKHCDO guideline, Br J Haematol, 2006 Jun; 133(6):591-605
 «Терапия первой линии при обнаружении ингибиторов – проведение ИИТ»
DiMichele D. , Haemophilia 2002; 8: 280-287.
Зачем добиваться элиминации ингибиторов?
•
Качество жизни пациентов с ингибиторной формой гемофилии ниже, чем
у пациентов без ингибиторов
(Schramm et al, Haemophilia, 2003; Leissinger et al; Blood 2001;
Morfini et al, Haemophilia, 2007; Vorobyev et al, ISTH, 2009)
•
Затраты на лечение пациентов с гемофилией А, осложненной ингибитором,
в несколько раз выше, чем на лечение пациентов без ингибиторов
(Goudemand J, Haemophilia 1999; Gautier P et al, Haemophilia 2002;
Ullman M, Hoots WK Haemophilia 2006; Gringeri A et al, Blood 2003)
Трудности ИИТ
• Ежедневная терапия в течение от 2-х месяцев до 3-х лет
• Значительные расходы на лечение
2 месяца ИИТ
ребенку с низким титром:
70,290 евро
(~87,000 US$)
36-месяцев ИИТ
взрослому с высоким титром:
17,253,000 евро
Auerswald G, et al. Haemophilia 2004; 10:499–508.
Общая стоимость ИИТ (млн. EUR)
Стоимость ИИТ в зависимости
от продолжительности лечения и необходимости применения
препаратов шунтирующего действия
Продолжительность ИИТ
German cost-of-illness study. Data shown for
15 kg high-responder children on ITI protocol
Auerswald G, et al. Haemophilia 2004; 10:499–508.
Факторы, влияющие на стоимость ИИТ
1.
2.
3.
4.
применяемая доза и тип фактора
длительность терапии (время до достижения успеха)
вес пациента (ребенок, взрослый)
наличие неблагоприятных для ИИТ факторов:




Прогноз
Благоприятный
Неблагоприятный
начало лечения в возрасте > 6 лет
циркуляция ингибитора после выявления > 2 лет
исторический пик титра ингибитора ≥ 200 БЕ
титр ингибитора в начале лечения > 10 БЕ
Время до
50% успеха
(мес)
FVIII (МЕ)
9.5
19.0
Затраты
на пац.
(US$)
pdFVIII
rFVIII
1,425,000
712,500
1,425,000
8,850,000
4,275,000
8,850,000
в 2 раза
дешевле
Рассчитано на основе Aledort et al, Haematologica 2000
ИИТ в России: 2006 – 2009 гг.
Характеристика
пациентов
HRs n=18
взрослые: n=4
дети: n=14
медиана (разброс)
LRs n=7
взрослые: n=7
медиана (разброс)
Всего n=25
взрослые: n=11
дети: n=14
медиана (разброс)
Возраст при
обнаружении
ингибитора, (годы)
4.5 (1-20)
15 (5-44)
6 (1-44)
Возраст при старте
ИИТ, (годы)
10.5 (2.7-25)
22 (19-57)
16 (2.7-57)
Период между
определением
ингибитора и
началом ИИТ, (годы)
5 (0-16)
13 (2-16)
8 (0-16)
Пик ингибитора в
анамнезе, (БЕ)
22 (5.2-8000)
1.3 (0.8-3.8)
16.3 (0.8-8000)
Титр ингибитора в
начале ИИТ, (БЕ)
13.2 (1.2-76)
0.4 (0-1.2)
4.5 (0-76)
12/18 11/18
10/18
3/18
1/18
7/7
7/7 0/7
0/7
19/25 18/25
10/25
Предыдущие попытки ИИТ
Пик ингибитора >200БЕ
>10 БЕ при старте ИИТ
Возраст >7лет при старте ИИТ
Циркуляция ингибитор >2лет
Предыдущие попытки ИИТ
Пик ингибитора >200БЕ
>10БЕ при старте ИИТ
Возраст >7лет при старте ИИТ
Циркуляция ингибитора(>2лет
Предыдущие попытки ИИТ
Пик ингибитора >200БЕ
>10 БЕ при старте ИИТ
Возраст >7лет при старте ИИТ
Циркуляция ингибитора >2лет
Наличие плохих прогностических
для ИИТ факторов в группе 25 пациентов
n=2 с одним фактором риска
n=22 с двумя факторами риска
n=18 с тремя факторами риска
n= 16 с четырьмя факторами риска
n=1 с пятью факторами риска
0/7
3/25
1/25
Общий успех (частичный [A+B] или полный [A+B+C]) 80% в среднем через 7,6 мес терапии
Результаты:
14/18 15/18
6/7
15/18
2/18
1/18
7/7 7/7
0/7
0/7
20/25
22/25
Снижение ингибитора
Неуспешное лечение
Частичный ответ (A)
Полный успех (A+B+C)
Частичный успех (A+B)
Снижение титра ингибитора
Неуспешное ИИТ лечение
Частичный ответ (A)
Частичный успех (A+B)
14 из 18 пациентов с высоким титром (77%) и 6 из 7 с
низким титром (95%) имеют полный [A+B+C] или
частичный [A+B] успех
Полный успех (A+B+C)
Снижение титра ингибитора
Отсутствие ответа
Частичный ответ (A)
Частичный успех (A+B)
Полный успех (A+B+C)
Критерии успеха ИИТ:
A= титр ингибитора <0.6 БЕ
B= нормализация FVIII recovery
C= нормализация FVIII half-life
22/25
2/25
1/25
Пациент 1. Динамика суммарных затрат, руб
pdFVIII vs rFVIIa (ожидаемые)
HR
Окончание ИИТ
Пациент 2. Динамика суммарных затрат, руб
pdFVIII vs rFVIIa (ожидаемые)
LR
Окончание ИИТ
4 пациента, успешно закончивших ИИТ
(динамика итоговых затрат, руб)
4 пациента успешно завершивших ИИТ
+ 1 неэффективный случай*:
эффективность ИИТ 80%
* Затраты на
Октанат прибл.
123 200 000 руб
ИИТ с эффективностью 80 % и выше экономит
затраты на здравоохранение в долгосрочной
перспективе даже с учетом случаев
неуспешной терапии
Другие затраты
“Наибольшие
затраты приходятся на использование факторов
свертывания крови”
Auerswald et al., 2004
“ИИТ-группа пациентов использует меньше ресурсов (количество
госпитализаций, вызовы скорой помощи) чем пациенты с
ингибиторной гемофилией, получающие гемостатическую
терапию препаратами шунтирующего действия”
Воробьев и др., 2009
Экономия средств на протяжении жизни
•
Средний возраст 5 пациентов в точке наступления рентабельности при проведении
ИИТ – 27 лет
•
Ежегодная разница между стоимостью профилактического лечения и возможными
затратами на rFVIIa приблизительно составляет
34 650 000 руб (770 000 евро)
•
Средняя продолжительность жизни пациентов с гемофилией при условии оказания
адекватной терапии – 65 лет
•
Т.о., на протяжении 38 лет экономия средств на лечение для этих 5 пациентов составит
1 316 700 000 руб (29 260 000 евро)
Вероятность успеха (%)
Эффективность ИИТ в зависимости от титра
ингибитора при начале терапии
Титр ингибитора до-ИИТ (БЕ)
Analysis of data from the international immune tolerance registry.
Data shown only for patients treated with <100 IU/kg/BW/day (n=150).
Mariani G, et al. Semin Hematol 1994; 31:62–64.
Вероятность успеха (%)
Успех ИИТ в зависимости от титра ингибитора
до старта лечения
До-ИИТ титр ингибитора (БЕ)
Analysis of data from the North American
Immune Tolerance Registry (n=128).
Between-group p=0.001.
DiMichele DM, et al. Thromb Haemost 2002; 87:52–57.
Средний пик титра ингибитора (БЕ)
Средний титр пика ингибитора
при успешной и неуспешной ИИТ
Analysis of data from the North American
Immune Tolerance Registry (n=128).
Between-group p=0.05.
DiMichele DM, et al. Thromb Haemost 2002; 87:52–57.
Вероятность успеха (%)
Исход ИИТ при различных максимальных
титрах ингибитора
Максимальный титр ингибитора (БЕ)
Analysis of data from the German Registry of
Immune Tolerance Treatment in Hemophilia (n=126).
Lenk H, The ITT Study Group. Haematologica 2000; 85(Suppl to n.10):45–47.
Время (месяцев)
Средняя продолжительность до успешного
окончания ИИТ
Титр ингибитора до-ИИТ (БЕ)
Analysis of data from the North American
Immune Tolerance Registry (n=128).
Between-group p=0.02.
DiMichele DM, et al. Thromb Haemost 2002; 87:52–57.
Успех ИИТ: резюме
• Успех ИИТ более вероятен при более низком титре до начала терапии
• Успех ИИТ более вероятен при меньшем пике титра во время лечения
• Успех ИИТ достигается быстрее, когда титр ингибитора меньше во время
начала терапии
• Исключение анамнестического ответа должно быть одной из задач терапии
до ИИТ, это увеличивает шансы на успех и повышает экономическую
эффективность
• Стоимость ИИТ резко возрастает вместе с продолжительностью лечения
• Низкий титр до начала ИИТ дает значительный потенциал для экономии
бюджета
Необходимо проводить терапию, направленную на
возможное снижение титра ингибитора
Титр ингибитора снижается на одну треть у пациентов
получающих НовоСэвен® (из всех пациентов)
Относительное изменение титра
ингибитора
3.0
2.0
другое лечение
n=26
NovoSeven®
n=13
1.0
Baseline
6 months
12 months
Время лечения
Observational comparison of patients
on home treatment with NovoSeven® and other modalities.
0.0
Johannessen M, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11:239–242.
Титр ингибитора снижается на 2/3 у пациентов с высоким
титром (high-responder) получающих НовоСэвен®
Относительное изменение титра
ингибитора
2.0
Other
treatment
n=16
1.0
NovoSeven®
n=8
Baseline
6 months
Время лечения
12 months
Observational comparison of patients
on home treatment with NovoSeven® and other modalities.
0.0
Johannessen M, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11:239–242.
НовоСэвен и показатель
«затраты-эффективность» ИИТ
Стоимость ИИТ увеличивается с увеличением
продолжительности ИТТ
Продолжительность ИИТ снижается при
низком титре ингибитора
НовоСэвен® может снизить титр ингибитора до ИИТ
НовоСэвен® может повысить экономическую эффективность ИИТ (модель)
Auerswald G, et al. Haemophilia 2004; 10:499–508.
DiMichele DM, et al. Thromb Haemost 2002; 87:52–57.
Johannessen M, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11:239–242.
Odeyemi IAO. Abstract presented at WFH World Congress, 2006
Рекомендации по лечению
ингибиторной формы гемофилии
при появлении ингибитора и тяжелом клиническом
течении заболевания – ИИТ
Использование препарата НовоСэвен
до и во время ИИТ
терапия эффективна
стандартная
профилактика
FVIII/IX
терапия неэффективна
1. НовоСэвен
2.
ФЕЙБА