аппликационное применение 5 фторурацила при лучевой

Министерство здравоохранения Московской области
ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
МОСКОВСКИЙ ОБЛАСТНОЙ НАУЧНОИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ
им. М.Ф. ВЛАДИМИРСКОГО
(129110 г. Москва, ул. Щепкина, 61/2)
«УТВЕРЖДАЮ»
Министр здравоохранения
Правительства Московской области
__________________В.Ю.Семенов
«______»______________2006 г.
АППЛИКАЦИОННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 5 ФТОРУРАЦИЛА ПРИ ЛУЧЕВОЙ
ТЕРАПИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
НОВООБРАЗОВАНИЙ
(ПОСОБИЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ)
МОСКВА
2006 г.
2
АННОТАЦИЯ
В настоящем пособии для врачей дано описание методик лучевой терапии
местнораспространенных форм злокачественных новообразований с аппликационным
использованием в качестве радиосенсибилизатора 5 фторурацила с помощью серийно
выпускаемых салфеток «КОЛЕТЕКС», содержащих 5 фторурацил.
Пособие предназначено для врачей-радиологов и онкологов радиологических
отделений НИИ онкологии, радиологии и онкодиспансеров.
Организация – разработчик: ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского.
Соисполнитель: ООО «НПО Текстильпрогресс» Инженерной Академии, г. Москва.
Составители: к.м.н. П.Ю.Поляков, к.м.н. О.А.Быченков, д.т.н. Н.Д.Олтаржевская,
к.т.н. М.А.Коровина.
Рецензенты:
Руководитель отделения лучевой терапии ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена Росздрава, д.м.н., профессор А.В.Бойко.
Руководитель лаборатории радиохирургии и внутриполостных методов лечения
ФГУ РНЦРР Росздрава д.м.н., профессор В.А.Титова
3
ВВЕДЕНИЕ
5-фторурацил(5-ФУ)- химиопрепарат из группы антиметаболитов широко
применяется в онкологической практике для лечения злокачественных опухолей
различной локализации как в самостоятельном плане, так и в сочетании с другими
химиопрепаратами. Открытие у 5-ФУ помимо цитотоксических свойств еще и
радиомодифицирующего эффекта, основанного на способности синхронизировать
клеточный цикл, позволило использовать этот препарат и при лучевой терапии
новообразований в качестве радиосенсибилизатора.
Однако, несмотря на достоинства, системное введение 5-ФУ сопровождается
широким спектром побочных проявлений в виде повреждения слизистых оболочек
желудочно-кишечного тракта (стоматит, диарея, тошнота, рвота); нарушения функции
печени, гематологических изменений (лейкопения, тромбоцитопения).
С целью повышения концентрации 5-ФУ в опухоли и преодоления его
токсического эффекта нами разработана новая методика радиомодификации за счет
местного подведения препарата к опухоли в виде аппликатора.
В основу методики положено использование салфеток «КОЛЕТЕКС»,
представляющих собой специальный атравматический бипористый сорбент из
текстильного материала с распределенной в нем композицией из биополимераполисахарида и ЛП. Свойства биополимера позволяют наносить на текстильную основу
практически любые ЛП в высоких концентрациях, недостижимых другими методами.
Особенностью новой лекарственной формы является пролонгированный дозированный
выход препарата, в данном случае – 5-ФУ, в ткани в течение 1-3 суток. При этом
создается высокая заданная концентрация 5-ФУ избирательно в зоне опухоли, а в
кровяное русло препарат практически не попадает, что позволяет избежать побочного
токсического действия.
Преимущества аппликационного применения радиомодификатора 5-ФУ
заключаются в высокой концентрации препарата в опухолевой ткани, пролонгированном
действии в течении 1-3 суток, наличии дополнительного цитотоксического эффекта,
универсальном характере применения, что позволяет использовать этот метод как при
наружном, так и контактном облучении.
4
Настоящая методика аппликационного использования 5-ФУ в качестве
радиосенсибилизатора при лучевой терапии злокачественных новообразований
предлагается к применению на территории РФ впервые, за рубежом аналогов нет.
ПОКАЗАНИЯ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ МЕТОДА
Салфетки “КОЛЕТЕКС” с 5-ФУ предназначены для использования в виде
местного (аппликационного) радиосенсибилизирующего средства при лучевом и
комбинированном способах лечения местно-распространенных форм злокачественных
новообразований поверхностных локализаций, особенно - инфильтративных форм рака с
изьязвлением, отличающиеся наибольшей радиорезистентностью. Опухоль должна быть
доступной для наложения лекарственной формы на ее поверхность.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ МЕТОДА
Противопоказаний к применению салфеток «КОЛЕТЕКС» с 5-ФУ не выявлено.
Как показали клинические испытания, лечение с помощью салфеток «КОЛЕТЕКС»
с 5-ФУ хорошо переносится больными, побочных явлений и осложнений при их
применении не отмечалось.
МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ
Для лучевой терапии злокачественных новообразований в качестве
радиосенсибилизатора аппликационно используются разработанные в ООО «НПО
Текстильпрогресс» салфетки «КОЛЕТЕКС» атравматические из трикотажного полотна,
стерильные с 5-ФУ, разрешенные к серийному выпуску и применению в медицинской
практике. Содержание 5-ФУ на поверхности салфетки составляет 3 мг/см2.
Регистрационное удостоверение № ФС –01035263/1810 – 05 от 16.062005 г.
ОПИСАНИЕ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ
Для аппликационного применения в качестве радиосенсибилизатора салфетки с 5ФУ используются при лучевой терапии онкологических больных, получающих
дистанционную гамма-терапию, близкофокусную рентгенотерапию, внутритканевую и
5
внутриполостную лучевую терапию, а также сочетанное лучевое лечение в
самостоятельном плане по радикальной программе или в качестве I этапа
комбинированного лечения.
1. Дистанционная гамматерапия с аппликационным использованием салфеток
«КОЛЕТЕКС» " с 5-ФУ в качестве радиосенсибилизатора.
Методика заключается в том, что для достижения необходимой концентрации
препарата салфетка " Колетекс " с 5-ФУ накладывается на поверхность опухоли за 3 суток
до начала лучевого лечения. Размер и форма салфетки выкраиваются таким образом,
чтобы они превышали клинически определяемые границы опухоли на 1,5-2 сантиметра, то
есть салфетка должна захватывать нормальные ткани.
При наложении на опухоль кожи салфетка фиксируется к последней трубчатым
или марлевым бинтом.
Для беспрепятственного выхода МЗ в подлежащие ткани салфетка увлажняется
физиологическим раствором или кипяченой водой каждые 3-4 часа.
При лечении опухолей слизистых оболочек увлажнение салфетки происходит за
счет физиологической секреции.
Смену салфеток производят через 1-2 суток в зависимости от характера
опухолевого процесса. Для проведения дистанционной гамма-терапии снятия салфетки с
5-ФУ не требуется.
По радиобиологическим представлениям при дистанционной гамматерапии
радиосенсибилизатор 5-ФУ необходимо использовать при подведении укрупненных или
крупных фракций. Поэтому целесообразно применять интенсивно-концентрированное
облучение -4 фракции по 5Гр., либо 5 фракций по 4Гр. до суммарной очаговой дозы 20Гр.
Этому условию также удовлетворяют режимы динамического фракционирования дозы,
сочетающие применение укрупненных фракций по 3-4Гр. с обычными.
На наш взгляд, наиболее целесообразно применять схему динамического
мультифракционирования фракционирования дозы (СДМФ), которая по
радиобиологическим предпосылкам способствует преодолению радиорезистентности
опухолевых клеток, обусловленной их гипоксией, и повышению сохранности
нормальных тканей. В первые 3 дня облучение осуществляется фракциями по 1,8 Гр 2
раза в день с интервалом 4-6 ч, а далее в течение 10 дней по 1,2 Гр 2 раза в день с тем же
интервалом до СОД 34,8 Гр. Через 10 - 14 дней, после стихания реактивных явлений на
6
слизистых оболочках, лечение повторяется по аналогичной схеме до СОД 69,6 Гр (104 ед
ВДФ, что адекватно 64 Гр при классическом фракционировании).
С онкологических позиций эта схема удобна тем, что она может применяться, как
самостоятельный метод радикального лечения, а также как первый компонент
сочетанного лучевого или комбинированного методов лечения. Для этих целей
используется первая половина расщепленного курса в СОД 34,8 Гр.
Начиная аппликации с 5-ФУ за 3 дня до начала лучевой терапии, для достижения
максимального радиосенсибилизирующего эффекта их продолжают и во время
подведения первых трех укрупненных фракций по 3,6 Гр в начале каждой из половин
расщепленного курса облучения. Таким образом, радиосенсибилизатор 5-ФУ используют
в сочетании с 6 укрупненными фракциями, по 3 за каждую половину курса.
2. Близкофокусная рентгенотерапия с аппликационным использованием салфеток
«КОЛЕТЕКС» " с 5-ФУ в качестве радиосенсибилизатора.
Близкофокусная рентгенотерапия широко используется для лечения
злокачественных опухолей кожи и слизистых оболочек.
Методика применения 5-ФУ в виде аппликаций аналогична таковой при
дистанционной гамма-терапии. Особенностью является проведение сеанса облучения
при снятой салфетке.
При проведении близкофокусной рентгенотерапии с МЗ в виде аппликатора
должны использоваться очаговые дозы порядка 3-4Гр до СОД 55-56Гр при следующих
физико-технических условиях: напряжении генерирования 50-60кВ, расстоянии источникповерхность ( РИП ) 10- 30 сантиметров и слое половинного ослабления ( СПО ) 1,0-1,23
миллиметров алюминия.
Исходя из радиобиологических соображений, мы предлагаем использовать
динамическую схему фракционирования дозы (СДФ), при которой в первые три дня
облучение осуществляется фракциями по 5 Гр, а далее к опухоли подводятся 17 фракций
по 3 Гр 5 раз в неделю до СОД 66 Гр.
Аппликации 5-ФУ начинают за 3 дня до начала лучевой терапии и продолжают их
во время подведения первых трех укрупненных фракций по 5 Гр в начале курса лечения.
3. Сочетанная лучевая терапия с аппликационным использованием салфеток
«КОЛЕТЕКС» " с 5-ФУ в качестве радиосенсибилизатора.
7
При сочетанной лучевой терапии в качестве первого этапа проводится первая
половина курса дистанционной гамма-терапии по СДМФ до СОД –34,8 Гр с
аппликационным применением 5-ФУ (как описано выше), а во втором этапе после 10-14
дневного перерыва – близкофокусная рентгенотерапия до СОД – 38,5 Гр ( 11 фракций по
3,5 Гр пять раз в неделю). СОД за оба этапа лечения изоффективна 73,3 Гр (120 ед ВДФ
).
ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА И СПОСОБЫ ИХ
УСТРАНЕНИЯ
Результаты апробации методик лучевой терапии с 5-ФУ в виде аппликатора
показали, что лечение хорошо переносится больными. Побочных явлений при
применении салфеток " Колетекс " с 5 ФУ не отмечалось. Однако следует иметь в виду
возможность развития аллергических реакций при индивидуальной непереносимости 5ФУ
В случае проявления этих реакций использование салфеток следует прекратиь и
назначить десенсибилизирующую терапию.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА
Мы располагаем опытом лечения 78 больных злокачественными опухолями, из
которых 23 % ( 18 больных) составил рак нижней губы, 45,7 % ( 36 больных)- рак полости
рта и 31,3 % ( 24 больных) - новообразования кожи. У 17,9% диагностирована II ст
заболевания, у 48,8%- III ст, у 33,3%- IV ст.
Всем 78 пациентам лучевая терапия проводилась с аппликационным использованием
5-ФУ, из них 18 получили близкофокусную рентгенотерапию, 47 – дистанционную
гамматерапию и 13 – сочетанную лучевую терапию (в первом этапе – дистанционную
лучевую терапию, во втором – близкофокусную рентгенотерапию).
Контрольной группой служили 83 больных, которым лучевое лечение проводили
без аппликаций 5-ФУ. По основным клиническим параметрам и методикам лечения
группы между собой сопоставимы.
Эффективность лечения оценивали комплексно по общей переносимости, степени
выраженности местных лучевых реакций и степени регрессии опухоли по завершении
8
лучевой терапии, непосредственным результатам лечения. Получены следующие
результаты.
Лечение больными переносилось удовлетворительно, побочного токсического
действия 5-ФУ не отмечено. Усиления местных лучевых реакций при аппликациях с 5ФУ не происходит. Лучевая реакция со стороны слизистых оболочек имела в основном
характер островкового эпителиита - 56,7 % в контрольной группе и 61,4 % при
облучении с 5-ФУ. Эпителиит, носивший сливной характер, развился у 42,4% и 38,6%
больных соответственно.
Аппликационное использование 5-ФУ способствовало повышению степени
регрессии опухоли, как выраженной ( > 90 % ) - с 46,3 % до 61,4 %, так и значительной (>
50 % ) - с 19,4 % до 22,9 %. При этом суммарный показатель значительной и выраженной
регрессии достоверно повысился с 65,7+10,1 % до 84,3+6,3 % (p<0,001).
За счет аппликационного примененияи 5-ФУ показатели 1-летней излеченности
при лучевой терапии злокачественных новообразований слизистой оболочки полости рта
и кожи достоверно повысились с 47,4+12,1% и 60,0+13,2% в контрольной группе до
77,8+7,9% и 87,5+7,3% соответственно (р<0,05).
При лучевой терапии рака нижней губы за счет аппликаций 5-ФУ этот же
показатель также повысился с 55,0+15,7% в контрольной группе до 83,3+9,9%, однако это
различие недостоверно (р<0,1).
Таким образом, результаты проведенного исследования доказывают высокую
медико-социальную эффективность использования салфеток “КОЛЕТЕКС” с 5-ФУ в
качестве радиосенсибилизатора при лучевом лечении местнораспространенных форм
злокачественных новообразований, т.к. при этом достигается более выраженная степень
регрессии опухоли и улучшаются непосредственные результаты лечения, что существенно
улучшает качество жизни больных.
Предлагаемая методика аппликационного применения 5-ФУ отличается и высокой
экономической эффективностью, поскольку стоимость одной салфетки составляет всего
39,5 рубля.
9