В настоящем пособии для врачей дано описание методик лучевой терапии мест- нораспространенных форм злокачественных новообразований с аппликационным...
advertisement
1 2 Министерство здравоохранения Московской области АННОТАЦИЯ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ МОСКОВСКИЙ ОБЛАСТНОЙ НАУЧНОИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. М.Ф. ВЛАДИМИРСКОГО (129110 г. Москва, ул. Щепкина, 61/2) «УТВЕРЖДАЮ» Министр здравоохранения Правительства Московской области __________________В.Ю.Семенов «______»______________2006 г. АППЛИКАЦИОННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 5 ФТОРУРАЦИЛА ПРИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ (ПОСОБИЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ) МОСКВА 2006 г. В настоящем пособии для врачей дано описание методик лучевой терапии местнораспространенных форм злокачественных новообразований с аппликационным использованием в качестве радиосенсибилизатора 5 фторурацила с помощью серийно выпускаемых салфеток «КОЛЕТЕКС», содержащих 5 фторурацил. Пособие предназначено для врачей-радиологов и онкологов радиологических отделений НИИ онкологии, радиологии и онкодиспансеров. Организация – разработчик: ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского. Соисполнитель: ООО «НПО Текстильпрогресс» Инженерной Академии, г. Москва. Составители: к.м.н. П.Ю.Поляков, к.м.н. О.А.Быченков, д.т.н. Н.Д.Олтаржевская, к.т.н. М.А.Коровина. Рецензенты: Руководитель отделения лучевой терапии ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена Росздрава, д.м.н., профессор А.В.Бойко. Руководитель лаборатории радиохирургии и внутриполостных методов лечения ФГУ РНЦРР Росздрава д.м.н., профессор В.А.Титова 3 4 ВВЕДЕНИЕ 5-фторурацил(5-ФУ)- химиопрепарат из группы антиметаболитов широко применяется в онкологической практике для лечения злокачественных опухолей различной локализации как в самостоятельном плане, так и в сочетании с другими химиопрепаратами. Открытие у 5-ФУ помимо цитотоксических свойств еще и радиомодифицирующего эффекта, основанного на способности синхронизировать клеточный цикл, позволило использовать этот препарат и при лучевой терапии новообразований в качестве радиосенсибилизатора. Однако, несмотря на достоинства, системное введение 5-ФУ сопровождается широким спектром побочных проявлений в виде повреждения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (стоматит, диарея, тошнота, рвота); нарушения функции печени, гематологических изменений (лейкопения, тромбоцитопения). С целью повышения концентрации 5-ФУ в опухоли и преодоления его токсического эффекта нами разработана новая методика радиомодификации за счет местного подведения препарата к опухоли в виде аппликатора. В основу методики положено использование салфеток «КОЛЕТЕКС», представляющих собой специальный атравматический бипористый сорбент из текстильного материала с распределенной в нем композицией из биополимера-полисахарида и ЛП. Свойства биополимера позволяют наносить на текстильную основу практически любые ЛП в высоких концентрациях, недостижимых другими методами. Особенностью новой лекарственной формы является пролонгированный дозированный выход препарата, в данном случае – 5-ФУ, в ткани в течение 1-3 суток. При этом создается высокая заданная концентрация 5-ФУ избирательно в зоне опухоли, а в кровяное русло препарат практически не попадает, что позволяет избежать побочного токсического действия. Преимущества аппликационного применения радиомодификатора 5-ФУ заключаются в высокой концентрации препарата в опухолевой ткани, пролонгированном действии в течение 1-3 суток, наличии дополнительного цитотоксического эффекта, универсальном характере применения, что позволяет использовать этот метод как при наружном, так и контактном облучении. Настоящая методика аппликационного использования 5-ФУ в качестве радиосенсибилизатора при лучевой терапии злокачественных новообразований предлагается к применению на территории РФ впервые, за рубежом аналогов нет. ПОКАЗАНИЯ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ МЕТОДА Салфетки “КОЛЕТЕКС” с 5-ФУ предназначены для использования в виде местного (аппликационного) радиосенсибилизирующего средства при лучевом и комбинированном способах лечения местно-распространенных форм злокачественных новообразований поверхностных локализаций, особенно - инфильтративных форм рака с изьязвлением, отличающиеся наибольшей радиорезистентностью. Опухоль должна быть доступной для наложения лекарственной формы на ее поверхность. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ МЕТОДА Противопоказаний к применению салфеток «КОЛЕТЕКС» с 5-ФУ не выявлено. Как показали клинические испытания, лечение с помощью салфеток «КОЛЕТЕКС» с 5-ФУ хорошо переносится больными, побочных явлений и осложнений при их применении не отмечалось. МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ Для лучевой терапии злокачественных новообразований в качестве радиосенсибилизатора аппликационно используются разработанные в ООО «НПО Текстильпрогресс» салфетки «КОЛЕТЕКС» атравматические из трикотажного полотна, стерильные с 5-ФУ, разрешенные к серийному выпуску и применению в медицинской практике. Содержание 5-ФУ на поверхности салфетки составляет 3 мг/см2. Регистрационное удостоверение № ФС –01035263/1810 – 05 от 16.062005 г. ОПИСАНИЕ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ Для аппликационного применения в качестве радиосенсибилизатора салфетки с 5-ФУ используются при лучевой терапии онкологических больных, получающих дистанционную гамма-терапию, близкофокусную рентгенотерапию, внутритканевую и внутриполостную лучевую терапию, а также сочетанное лучевое лечение в самостоятельном плане по радикальной программе или в качестве I этапа комбинированного лечения. 1. Дистанционная гамматерапия с аппликационным использованием салфеток «КОЛЕТЕКС» с 5-ФУ в качестве радиосенсибилизатора. Методика заключается в том, что для достижения необходимой концентрации препарата салфетка " Колетекс " с 5-ФУ накладывается на поверхность опухоли за 3 суток до начала лучевого лечения. Размер и форма салфетки выкраиваются таким образом, чтобы они превышали клинически определяемые границы опухоли на 1,5-2 сантиметра, то есть салфетка должна захватывать нормальные ткани. При наложении на опухоль кожи салфетка фиксируется к последней трубчатым или марлевым бинтом. Для беспрепятственного выхода МЗ в подлежащие ткани салфетка увлажняется физиологическим раствором или кипяченой водой каждые 3-4 часа. При лечении опухолей слизистых оболочек увлажнение салфетки происходит за счет физиологической секреции. 5 Смену салфеток производят через 1-2 суток в зависимости от характера опухолевого процесса. Для проведения дистанционной гамма-терапии снятия салфетки с 5ФУ не требуется. По радиобиологическим представлениям при дистанционной гамматерапии радиосенсибилизатор 5-ФУ необходимо использовать при подведении укрупненных или крупных фракций. Поэтому целесообразно применять интенсивно-концентрированное облучение -4 фракции по 5Гр., либо 5 фракций по 4Гр. до суммарной очаговой дозы 20Гр. Этому условию также удовлетворяют режимы динамического фракционирования дозы, сочетающие применение укрупненных фракций по 3-4Гр. с обычными. На наш взгляд, наиболее целесообразно применять схему динамического мультифракционирования фракционирования дозы (СДМФ), которая по радиобиологическим предпосылкам способствует преодолению радиорезистентности опухолевых клеток, обусловленной их гипоксией, и повышению сохранности нормальных тканей. В первые 3 дня облучение осуществляется фракциями по 1,8 Гр 2 раза в день с интервалом 4-6 ч, а далее в течение 10 дней по 1,2 Гр 2 раза в день с тем же интервалом до СОД 34,8 Гр. Через 10 - 14 дней, после стихания реактивных явлений на слизистых оболочках, лечение повторяется по аналогичной схеме до СОД 69,6 Гр (104 ед ВДФ, что адекватно 64 Гр при классическом фракционировании). С онкологических позиций эта схема удобна тем, что она может применяться, как самостоятельный метод радикального лечения, а также как первый компонент сочетанного лучевого или комбинированного методов лечения. Для этих целей используется первая половина расщепленного курса в СОД 34,8 Гр. Начиная аппликации с 5-ФУ за 3 дня до начала лучевой терапии, для достижения максимального радиосенсибилизирующего эффекта их продолжают и во время подведения первых трех укрупненных фракций по 3,6 Гр в начале каждой из половин расщепленного курса облучения. Таким образом, радиосенсибилизатор 5-ФУ используют в сочетании с 6 укрупненными фракциями, по 3 за каждую половину курса. 2. Близкофокусная рентгенотерапия с аппликационным использованием салфеток «КОЛЕТЕКС» " с 5-ФУ в качестве радиосенсибилизатора. Близкофокусная рентгенотерапия широко используется для лечения злокачественных опухолей кожи и слизистых оболочек. Методика применения 5-ФУ в виде аппликаций аналогична таковой при дистанционной гамма-терапии. Особенностью является проведение сеанса облучения при снятой салфетке. При проведении близкофокусной рентгенотерапии с МЗ в виде аппликатора должны использоваться очаговые дозы порядка 3-4Гр до СОД 55-56Гр при следующих физико-технических условиях: напряжении генерирования 50-60кВ, расстоянии ис- 6 точник-поверхность ( РИП ) 10- 30 сантиметров и слое половинного ослабления ( СПО ) 1,0-1,23 миллиметров алюминия. Исходя из радиобиологических соображений, мы предлагаем использовать динамическую схему фракционирования дозы (СДФ), при которой в первые три дня облучение осуществляется фракциями по 5 Гр, а далее к опухоли подводятся 17 фракций по 3 Гр 5 раз в неделю до СОД 66 Гр. Аппликации 5-ФУ начинают за 3 дня до начала лучевой терапии и продолжают их во время подведения первых трех укрупненных фракций по 5 Гр в начале курса лечения. 3. Сочетанная лучевая терапия с аппликационным использованием салфеток «КОЛЕТЕКС» " с 5-ФУ в качестве радиосенсибилизатора. При сочетанной лучевой терапии в качестве первого этапа проводится первая половина курса дистанционной гамма-терапии по СДМФ до СОД –34,8 Гр с аппликационным применением 5-ФУ (как описано выше), а во втором этапе после 10-14 дневного перерыва – близкофокусная рентгенотерапия до СОД – 38,5 Гр ( 11 фракций по 3,5 Гр пять раз в неделю). СОД за оба этапа лечения изоффективна 73,3 Гр (120 ед ВДФ ). ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА И СПОСОБЫ ИХ УСТРАНЕНИЯ Результаты апробации методик лучевой терапии с 5-ФУ в виде аппликатора показали, что лечение хорошо переносится больными. Побочных явлений при применении салфеток " Колетекс " с 5 ФУ не отмечалось. Однако следует иметь в виду возможность развития аллергических реакций при индивидуальной непереносимости 5ФУ В случае проявления этих реакций использование салфеток следует прекратиь и назначить десенсибилизирующую терапию. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА Мы располагаем опытом лечения 78 больных злокачественными опухолями, из которых 23 % ( 18 больных) составил рак нижней губы, 45,7 % ( 36 больных)- рак полости рта и 31,3 % ( 24 больных) - новообразования кожи. У 17,9% диагностирована II ст заболевания, у 48,8%- III ст, у 33,3%- IV ст. 78 пациентам лучевая терапия проводилась с аппликационным использованием 5-ФУ, из них 18 получили близкофокусную рентгенотерапию, 47 – дистанционную гамматерапию и 13 – сочетанную лучевую терапию (в первом этапе – дистанционную лучевую терапию, во втором – близкофокусную рентгенотерапию). 7 Контрольной группой служили 83 больных, которым лучевое лечение проводили без аппликаций 5-ФУ. По основным клиническим параметрам и методикам лечения группы между собой сопоставимы. Эффективность лечения оценивали комплексно по общей переносимости, степени выраженности местных лучевых реакций и степени регрессии опухоли по завершении лучевой терапии, непосредственным результатам лечения. Получены следующие результаты. Лечение больными переносилось удовлетворительно, побочного токсического действия 5-ФУ не отмечено. Усиления местных лучевых реакций при аппликациях с 5-ФУ не происходит. Лучевая реакция со стороны слизистых оболочек имела в основном характер островкового эпителиита - 56,7 % в контрольной группе и 61,4 % при облучении с 5-ФУ. Эпителиит, носивший сливной характер, развился у 42,4% и 38,6% больных соответственно. Аппликационное использование 5-ФУ способствовало повышению степени регрессии опухоли, как выраженной ( > 90 % ) - с 46,3 % до 61,4 %, так и значительной (> 50 % ) - с 19,4 % до 22,9 %. При этом суммарный показатель значительной и выраженной регрессии достоверно повысился с 65,7+10,1 % до 84,3+6,3 % (p<0,001). За счет аппликационного примененияи 5-ФУ показатели 1-летней излеченности при лучевой терапии злокачественных новообразований слизистой оболочки полости рта и кожи достоверно повысились с 47,4+12,1% и 60,0+13,2% в контрольной группе до 77,8+7,9% и 87,5+7,3% соответственно (р<0,05). При лучевой терапии рака нижней губы за счет аппликаций 5-ФУ этот же показатель также повысился с 55,0+15,7% в контрольной группе до 83,3+9,9%, однако это различие недостоверно (р<0,1). Таким образом, результаты проведенного исследования доказывают высокую медико-социальную эффективность использования салфеток “КОЛЕТЕКС” с 5-ФУ в качестве радиосенсибилизатора при лучевом лечении местнораспространенных форм злокачественных новообразований, т.к. при этом достигается более выраженная степень регрессии опухоли и улучшаются непосредственные результаты лечения, что существенно улучшает качество жизни больных. Предлагаемая методика аппликационного применения 5-ФУ отличается и высокой экономической эффективностью, поскольку стоимость одной салфетки составляет всего 39,5 рубля.
