018353 B1 018353 B1 (11) 018353

Евразийское
патентное
ведомство
(19)
(11)
018353
(13)
B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45)
Дата публикации и выдачи патента
(51) Int. Cl. A61M 1/16 (2006.01)
2013.07.30
(21)
Номер заявки
201190298
(22)
Дата подачи заявки
2010.06.09
(54)
УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДИАЛИЗА
B1
(72)
Изобретатель:
(74)
Представитель:
(57)
Изобретение относится к устройству (1) для диализа, содержащему циркуляционный контур
диализата, который включает в себя первый диализатор (3) и второй диализатор (5), при этом
первый диализатор (3) выполнен с возможностью соединения с системой кровообращения
пациента через подвод (11) для крови и отвод (13), и предусмотрен отвод для потока (Qefluent)
остающейся фракции из циркуляционного контура диализата во втором диализаторе (5), а поток
(Qout) пермеата второго диализатора (5) направляют в циркуляционном контуре диализата в первый
диализатор (3). При этом второй диализатор (5) содержит мембранный фильтр с величиной границы
пропускания по меньшей мере 500 Да, а первый диализатор (3) содержит мембранный фильтр с
более высокой величиной границы пропускания, чем у второго диализатора (5).
Херренбауэр Михаэль, Польмайер
Роберт (DE)
Нилова М.И. (RU)
B1
018353
(56) WO-A2-2006088419
US-A-3799873
US-A1-2006041216
DE-A1-19540079
US-A-5660722
WO-A2-2004082733
018353
(31) 102009026901.0
(32) 2009.06.10
(33) DE
(43) 2012.04.30
(86) PCT/EP2010/058071
(87) WO 2010/142717 2010.12.16
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ФРЕЗЕНИУС МЕДИКАЛ КЕЭ
ДОЙЧЛАНД ГМБХ (DE)
018353
Изобретение относится к устройству для диализа согласно ограничительной части п.1 формулы
изобретения.
Устройства для диализа описываемого здесь типа известны, и их применяют для очищения крови,
если имеет место почечная недостаточность. В частности, при острой почечной недостаточности особенно важным является удаление молекул средней величины, например миоглобина или интерлейкина, которые также называют молекулами со средней молекулярной массой. Эти молекулы имеют молекулярную массу, например, от 1000 до 50000 Да (Дальтон). Напротив, удаление на определенном уровне
меньших молекул, т.е. молекул с меньшей молекулярной массой, составляющей ниже 1000 Да, является
в этом случае достаточным. Таким образом, при острой почечной недостаточности решающим является
эффективное удаление молекул со средней молекулярной массой.
В способах диализа, по существу, различают гемофильтрацию и гемодиализ. При гемодиализе массообмен и, таким образом, очищение крови, осуществляют главным образом путем диффузии, а при гемофильтрации очищение осуществляют путем конвективной массопередачи. Оказалось, что при конвективной массопередаче степень очищения для молекул со средней молекулярной массой больше, чем при
диффузионной массопередаче, при этом степень очищения показывает объем, который удаляется из соответствующей субстанции за единицу времени. Обычно при острой почечной недостаточности предпочитают способ гемофильтрации по сравнению с гемодиализом. Однако по сравнению с гемодиализом
способ гемофильтрации имеет некоторые существенные недостатки.
Так, например, при гемофильтрации отфильтрованную кровяную плазму заменяют замещающим
раствором, при этом расходуется примерно от 1 до 8 л замещающего раствора в 1 ч. Этот раствор обычно
должен транспортироваться персоналом к месту терапии в форме мешков емкостью 4,5-5 л. Затем мешки
должны быть подвергнуты утилизации, вследствие чего возникают большие трудозатраты и высокие
расходы.
Кроме того, для гемофильтрации необходим достаточно большой поток крови. Пациенты, страдающие хронической почечной недостаточностью, имеют, как правило, так называемый артериовенозный шунт, т.е. искусственный доступ, обеспечивающий возможность проведения потока крови от 300 до
400 мл/мин. У пациентов с острой почечной недостаточностью такой доступ имеется редко, вследствие
чего зачастую достигается лишь поток крови от 100 до 200 мл/мин. Большой поток крови, необходимый
для эффективной гемофильтрации, обычно вызывает у таких пациентов, чаще всего во время терапии,
многочисленные сигналы тревоги вследствие проблем доступа к сосудам. Эти сигналы тревоги должны
затем устраняться персоналом клиники, что приводит к дополнительным трудозатратам.
Следующим недостатком гемофильтрации является конвективная передача, которая по сравнению с
диффузионным обменом при гемодиализе вызывает более быстрое засорение диализного фильтра, так
называемое закупоривание фильтра. Таким образом, при продолжительной терапии фильтры должны
чаще заменяться, что снова является причиной расходов и больших трудозатрат при терапии.
Наконец, следующий недостаток гемофильтрации состоит в том, что пациент во время терапии, в
зависимости от применяемого гемофильтра, может претерпеть существенно более высокую потерю альбумина, чем при гемодиализе. Кроме того, замещающие растворы, требующиеся при гемофильтрации,
подпадают под действие закона о лекарственных средствах, что ограничивает гибкость или же индивидуализацию на практике.
В целом оказалось, что загрузка персонала работой и расходы на терапию являются при гемофильтрации очень высокими, так что этот способ терапии имеет существенные ограничения в отношении
обычной практики.
Тем не менее, известны устройства и способы для достижения высокой степени очищения для молекул со средней молекулярной массой при малом количестве раствора и, таким образом, малых расходах и сокращенных трудозатратах. Например, из WO 2004/082733 известен способ гемофильтрации, при
котором имеет место каскадное ступенчатое расположение двух фильтров.
При этом фильтрат, полученный в первом фильтре, снова фильтруют во втором фильтре. Затем
фильтрат, полученный во втором фильтре, снова подводят в кровь пациента в режиме предилюции в качестве замещающего раствора. Благодаря тому что второй фильтр задерживает молекулы со средней молекулярной массой в первом фильтрате, в кровь подают замещающий раствор, который содержит меньше молекул со средней молекулярной массой. Хотя благодаря этому уменьшается количество требующегося замещающего раствора и снижается количество молекул со средней молекулярной массой в крови,
недостатком является то, что вследствие разбавления крови перед фильтрацией эффективность терапии в
отношении молекул со средней молекулярной массой не является оптимальной.
Поэтому задачей изобретения является создать терапевтически эффективное устройство для диализа, которое является экономичным и осуществляет эффективное удаление молекул со средней молекулярной массой с небольшими трудозатратами даже при малом потоке крови.
Для решения этой задачи предложено устройство для диализа с признаками п.1 формулы изобретения. При этом устройство для диализа содержит циркуляционный контур диализата, который включает в
себя первый и второй диализаторы. При этом первый диализатор выполнен с возможностью соединения
с системой кровообращения пациента через подвод и отвод для крови. Второй диализатор содержит мем-1-
018353
бранный фильтр с величиной границы пропускания по меньшей мере 500 Да, а первый диализатор содержит мембранный фильтр с более высокой величиной границы пропускания, чем у второго диализатора.
Компонентом диализата является остающаяся фракция, которую подают во второй диализатор, где
она не проходит через мембрану, а подвергается удалению из циркуляционного контура диализата и
утилизации. Под мембранным фильтром понимают мембрану произвольного фильтра для жидкости, которая пригодна для отфильтровывания компонента потока в зависимости от размеров частиц или молекул. Так как во втором диализаторе подводимый фильтруемый поток предпочтительно разделяют на два
потока, что будет пояснено в деталях ниже, то второй диализатор можно также назвать диализирующим
фильтром.
Граница пропускания является параметром мембранного фильтра, который относится к размеру его
пор. Молекулы, масса которых больше, чем соответствующая граница пропускания фильтра, не могут
проходить через мембрану фильтра или могут проходить лишь в пренебрежимо малом количестве. В
этом смысле упомянутую границу пропускания в размере 500 Да можно понимать как максимальный
размер пор фильтра от 0,001 до 0,005 мкм. Электролиты (содержащие ионы кальция, натрия, фосфата
или аналогичные ионы) имеют, например, массу порядка 100 Да. Так как граница пропускания второго
диализатора существенно больше, чем этот параметр электролитов, то они не задерживаются во втором
диализаторе и обеспечивается удаление из потока крови, прежде всего, молекул со средней молекулярной массой, что будет детально пояснено ниже. Альтернативно принятому в формуле изобретения выбору границы пропускания в размере 500 Да, изобретение следует также понимать таким образом, что в
потоке пермеата второго диализатора концентрация электролита по отношению к фильтруемому потоку,
который является тем количеством, которое подводят во второй диализатор, остается, по существу, неизменной.
Отсюда следует, как это будет еще детально описано ниже, что из потока крови усиленно удаляются молекулы со средней молекулярной массой от 1 до 50 кДа, в частности предпочтительно от 5 до 25
кДа.
В целом при помощи предложенного устройства для диализа в значительной мере реализуются
упомянутые выше преимущества гемофильтрации и одновременно соответственно устраняются упомянутые недостатки гемофильтрации.
Благодаря предложенному устройству также возникает преимущество, состоящее в том, что устраняется уменьшение эффективности терапии в отношении молекул со средней молекулярной массой
вследствие подвода фильтрата из второго диализатора в кровь пациента в режиме предилюции. Напротив, используемый диализат частично регенерируют и повторно его применяют в качестве диализата,
вследствие чего может экономиться свежий диализат, так что терапия становится более экономичной.
Кроме того, благодаря устройству согласно изобретению возникает преимущество, состоящее в том, что
применяемый диализат должен соответствовать регулирующим требованиям закона о медицинской продукции с вытекающими отсюда преимуществами в отношении гибкости, так как его не подводят непосредственно в кровь, а он лишь циркулирует в циркуляционном контуре диализата. Таким образом, в
двух вариантах выполнения не требуется применение замещающего раствора, который подпадает под
действие закона о лекарственных средствах. Благодаря различным путям разрешения использования
диализата он может быть быстрее адаптирован к медицинским потребностям, например, в отношении
добавки фосфата или тому подобного. Кроме того, замещающие текучие среды обычно имеются в распоряжении лишь в форме мешков объемом 5 л. Вместо этого в настоящем случае возможно применение
диализата, который может быть изготовлен на месте из концентрата и воды, получен из централизованного устройства снабжения или предоставлен в распоряжение на месте терапии в виде партии объемом
от 30 до 100 л. Кроме того, устройство пригодно также для малых потоков крови, благодаря чему возникает меньше сигналов тревоги вследствие проблем доступа к сосудам. Это также приводит к улучшенной
терапии и меньшим трудозатратам. Так как осуществляется лишь небольшая конвективная массопередача, например, в рамках необходимого отвода воды, то фильтр в этом устройстве обычно остается функционально способным в течение продолжительного периода времени. Благодаря этому снижаются как
расход материалов, так и трудозатраты. Основанный на диффузии способ, который реализован при помощи устройства, предотвращает для пациентов потерю альбумина. Таким образом, способ обеспечивает
значительное улучшение для пациентов и экономичность терапии.
В одном предпочтительном варианте выполнения изобретения в диализат, повторно полученный
путем фильтрации, добавляют свежий диализат (обозначенный ниже также как замещающий диализат),
чтобы компенсировать поток остающейся фракции. Добавление замещающего диализата может происходить по направлению потока диализата либо перед вторым диализатором, либо после него. Особенно
выгодным является добавление замещающего диализата перед вторым диализатором в экстракорпоральном циркуляционном контуре диализата, так как второй диализатор в этом случае действует с одной стороны, как регенератор для диализата первого диализатора, а с другой стороны, как фильтр диализата для
удаления бактерий и эндотоксинов из замещающего диализата. Таким образом, второй диализатор имеет
двойную функцию и дополнительно действует в качестве стерилизующего фильтра для свежего диализа-2-
018353
та. Благодаря этому качество диализата повышается и может быть сэкономлен дополнительный фильтр
диализата.
В одном альтернативном варианте выполнения устройства для диализа предусмотрен подвод замещающего диализата в циркуляционный контур диализата по направлению потока после второго диализатора и перед первым диализатором. Благодаря этому эффективно используется замещающий диализат,
так как его непосредственно подают в первый диализатор, без уменьшения его количества вследствие
фильтрации во втором диализаторе.
Таким образом, особенно выгодными являются оба этих варианта выполнения, в которых как частично регенерированный диализат, так и свежий диализат совместно подают в камеру для диализата
первого диализатора с целью дальнейшего применения. При этом особым преимуществом является все
же подача свежего диализата по направлению потока перед вторым диализатором, поскольку таким способом может быть сэкономлен дополнительный фильтр для очищения свежего диализата. Функцию
очищения дополнительно выполняет второй диализатор.
В следующем альтернативном варианте выполнения предусмотрен подвод замещающего раствора в
систему кровообращения. Предпочтительным образом этот подвод происходит по направлению потока
перед первым диализатором. Это означает, что замещающую жидкость подают в кровь и передают в
первом диализаторе в циркуляционный контур диализата в количестве, которое, по существу, соответствует оттоку остающейся фракции во втором диализаторе. Благодаря большему количеству, передаваемому таким образом в первом диализаторе, может быть также улучшено очищение крови. Также благодаря
этому может более точно регулироваться желаемый состав крови и, при необходимости, оптимизироваться при помощи дополнительного введения медикаментов.
Предпочтительным образом второй диализатор содержит мембранный фильтр с величиной границы
пропускания в диапазоне от 1000 до 15000 Да, предпочтительно от 5000 до 10000 Да. Вторым диализатором также может быть диализатор со средней плотностью потока с величиной границы пропускания от
15000 до 20000 Да. Первым диализатором может быть диализатор с высокой плотностью потока с величиной границы пропускания от 20000 до 40000 Да. Диализатор с границей пропускания 40 кДа называют
также диализатором с высокой границей пропускания. Упомянутые параметры для второго диализатора
обозначают нижнюю границу молекулярной массы, а параметры первого диализатора обозначают верхнюю границу степени очищения. Молекулы с определенным таким образом диапазоном молекулярных
масс усиленно удаляются из потока крови. Поскольку меньшие молекулы, например электролиты, при
диализе должны менее сильно удаляться из крови, а молекулы, которые больше, чем упомянутые молекулы со средней молекулярной массой, например альбумин, не должны удаляться из крови, то пропускная способность может быть установлена, например, на интерлейкин или цитокинин, или на другие подлежащие удалению размеры молекул. Большая величина границы пропускания второго диализатора в
размере 5000 Да или 15000 Да обеспечивает также то, что сопротивление его мембраны не так быстро
увеличивается и она не требует замены.
Кроме того, устройство для диализа может быть оборудовано таким образом, что количественное
отношение потока пермеата и фильтруемого потока больше 0,5, а предпочтительно составляет 0,8±0,1.
Это означает, что поток остающейся фракции составляет 50% потока второго диализатора, а предпочтительно лишь 20±10%. Таким образом, большая часть диализата удерживается в циркуляционном контуре, что уменьшает количество замещающего диализата и, таким образом, упомянутые затраты.
Как уже было упомянуто, устройство для диализа предпочтительно предназначено для удаления из
потока крови в первом диализаторе сверхпропорционального количества молекул со средней массой.
Они находятся, например, в диапазоне молекул со средней молекулярной массой от 1000 до 50000 Да,
предпочтительно от 5000 до 25000 Да. При этом удаление молекул соотносят с удалением молекул с
меньшей массой, в частности менее 1000 Да.
Отношение границ пропускания второго диализатора и первого диализатора находится в диапазоне
от 1:5 до 1:40. Это отношение может также находиться в диапазоне от 1:8 до 1:12. Отношение величин
границ пропускания обоих диализаторов является важным, так как при более высокой границе пропускания первого диализатора предпочтительным образом должна быть также установлена более высокая
граница пропускания второго диализатора, чтобы предотвратить, таким образом, преждевременное засорение второго диализатора.
Удаляемая из потока крови в первом диализаторе доля молекул с массой 15000 Да может быть по
меньшей мере на 20% больше, чем соответствующая доля молекул с массой ниже 1000 Да. Так как, например, цитокинины имеют массу в размере от 14 до 17 кДа, то из этого соотношения следует, что из
потока крови удаляется намного больше этих цитокининов по сравнению с меньшими молекулами.
В следующем предпочтительном варианте выполнения циркуляционный контур диализата содержит нагревательное устройство для диализата. Обычно в известных способах диализа подводимый диализат (или замещающий диализат) нагревают примерно до температуры крови. Обычным образом замещающий диализат применяют с концентрацией бикарбонатов 35 ммоль/л, что слегка выше, чем имеющаяся в человеческой крови концентрация бикарбонатов в размере 25-30 ммоль/л. Однако высокая концентрация бикарбонатов является недостатком, так как может происходить осаждение вместе с имею-3-
018353
щимися ионами (например, Mg++ или Са++). Так, например, предпочтительно не нагретый замещающий
диализат Qfeed может подводиться в циркуляционный контур диализата. Так как там концентрация бикарбонатов меньше (предпочтительно 30 ммоль/л или слегка выше), то средняя величина концентрации бикарбонатов образуется из диализата циркуляционного контура и подводимого Qfeed. Если затем смесь
нагревают, то склонность к осаждению становится меньше благодаря меньшей концентрации. Согласно
фиг. 1 нагревательное устройство (не показано) может находиться в области насоса. Таким образом, в
циркуляционный контур диализата вначале подают Qfeed, на протяжении определенного участка трубопровода перемешивают, а затем нагревают до требуемой температуры крови.
Изобретение поясняется ниже при помощи чертежей. На них изображено:
фиг. 1-3 - соответственно схематические изображения вариантов выполнения устройства для диализа и
фиг. 4 -диаграмма очищения на примере декстранов.
На фиг. 1 показано устройство 1 для диализа согласно первому варианту выполнения изобретения.
Оно содержит первый диализатор 3 и второй диализатор 5. Первый диализатор 3 включает в себя камеру
7 для крови и камеру 9 для диализата, при этом обе камеры отделены друг от друга мембраной. Диализаторы описанного здесь типа общеизвестны. Они содержат корпус, в котором, например, предусмотрено
несколько цилиндрических мембран из полых волокон, собранных в пакет. Через внутреннюю часть
мембран из полых волокон протекает кровь, в то время как в камере между мембранами из полых волокон и корпусом фильтра протекает диализат, предпочтительно в противоположном потоке по отношению к крови. Разумеется, могут быть также предусмотрены иначе выполненные диализаторы. В соответствии с этим, в настоящем случае под камерой 7 для крови понимают сумму тех областей, в которых в
диализаторе 3 протекает кровь, а под камерой 9 для диализата понимают сумму тех областей, в которых
протекает диализат.
Стенка мембраны диализатора 3 выполнена полупроницаемой, так что может осуществляться массообмен между кровью и диализатом. При гемодиализе это осуществляется путем диффузии, пока не
будет установлено равновесие между камерой 7 для крови и камерой 9 для диализата. В зависимости от
величины пор мембран в камеру 9 для диализата пропускаются большие или меньшие молекулы.
При работе устройства 1 для диализа к нему присоединен пациент. Через подвод 11 для крови кровь
пациента протекает в камеру 7 для крови первого диализатора 3, а оттуда через отвод 13 обратно к пациенту.
В камере 9 для диализата первого диализатора 3 протекает диализат предпочтительно в противоположном потоке по отношению к потоку крови, как это обозначено на фиг. 1 стрелками. Во время диализа
происходит описанный выше массообмен между кровью и диализатом, причем последний выходит затем
из диализатора 3 через трубопровод 15. При этом диализат содержит субстанции, которые во время диализа были удалены из системы QB кровообращения.
Как уже пояснялось выше, в частности, при острой почечной недостаточности является важным
удаление из системы кровообращения пациента молекул средней величины (обозначаемых ниже также
как молекулы со средней молекулярной массой). В настоящем варианте выполнения на фиг. 4 из потока
крови усиленно удаляются молекулы с массой от 1000 до 10000 Да. В смысле изобретения в качестве
молекул средней величины можно также понимать молекулы с массой от 1 до 50 или до 70 кДа.
Для этого диализатор 3 выполнен таким образом, что он усиленно удаляет из крови молекулы со
средней молекулярной массой, которые таким образом могут диффундировать в диализат. При этом диализатор 3 выполнен таким образом, что его мембрана по величине пор согласована с желаемой величиной границы пропускания в Дальтонах. Дальтон является единицей измерения массы и составляет
1,6601⋅10-27 кг.
Таким образом, мембрана первого диализатора 3 обеспечивает то, что молекулы, которые превышают соответствующее предельное значение массы, не могут поступать в циркуляционный контур QD
диализата. Как детально описано ниже, второй диализатор 5 осуществляет то, что выходящий из него
поток Qout пермеата, который в качестве потока QD диализата снова подводят в камеру 9 для диализата,
практически не содержит молекул со средней массой, т.е., например, с массой свыше 6000 Да. Напротив,
он имеет определенную концентрацию меньших молекул. Поскольку в обеих камерах первого диализатора 3 имеет место небольшой градиент концентрации малых молекул (до 1000 Да), то в этом массовом
диапазоне происходит лишь определенный переход молекул через мембрану. Однако поскольку концентрация молекул средней величины в потоке QD диализата существенно меньше, чем в крови, то происходит выравнивание концентраций этих молекул со средней молекулярной массой. В противоположность
этому, для больших молекул, масса которых находятся выше границы пропускания мембраны первого
диализатора 3, выравнивание концентраций предотвращено проницаемостью мембраны. Таким образом,
осуществляется удаление из крови устройством для диализа преимущественно молекул со средней массой.
Диализатор 3 может быть выполнен, например, в виде диализатора с высокой плотностью потока,
называемого также фильтром с высокой плотностью потока. В настоящем случае может быть также
применен диализатор с высокой границей пропускания, который также известен по состоянию техники и
-4-
018353
который имеет еще большую величину пор, чем диализатор с высокой плотностью потока. В качестве
ориентировочной величины можно указать, что диализатор с высокой плотностью потока имеет границу
пропускания примерно 30±10 кДа, а фильтр с высокой границей пропускания (также: улучшенный
фильтр очистки молекул средней массы) имеет границу пропускания в размере 40 кДа или даже более.
Согласно фиг. 1 через трубопровод 15 "использованный" диализат из первого диализатора 3 поступает в качестве фильтруемого потока Qin во входную камеру 17 второго диализатора 5. Поток Qout пермеата второго диализатора 5, т.е. ту долю фильтруемого потока Qin, которая проникла через мембрану,
подводят в качестве CD в первый диализатор 3, и таким способом циркуляционный контур диализата
замыкается. В отличие от первого диализатора, который работает согласно принципу гемодиализа с двумя предпочтительно противоположными объемными потоками, второй диализатор 5 может быть также
обозначен как фильтр, который разделяет фильтруемый поток Qin на два потока, а именно на поток Qout
пермеата и отток Qeffluent остающейся фракции. Если, например, применяют фильтр с границей пропускания 1000 Да, то в конечном итоге поток Qout пермеата, по существу, не содержит молекул, тяжелее чем
1000 Да, так как они задерживаются в фильтре и выходят из второго диализатора 5 с оттоком Qeffluent остающейся фракции и их подводят в устройство 25 снабжения, где они накапливаются или же подвергаются утилизации.
Поскольку таким способом во втором диализаторе 5 из циркуляционного контура диализата удаляют молекулы со средней молекулярной массой, а меньшие молекулы, находящиеся ниже его границы
пропускания, остаются в циркуляционном контуре диализата, то второй диализатор 5 осуществляет частичное регенерирование диализата.
Полученный фильтрат или поток Qout пермеата содержит, таким образом, уменьшенное количество
молекул со средней молекулярной массой и поступает из камеры 19 для фильтрата через трубопровод 23
в камеру 9 для диализата первого диализатора 3, где его снова применяют в качестве диализирующей
жидкости или же диализата. Благодаря тому что во втором диализаторе 5 было уменьшено количество
молекул со средней молекулярной массой, после возврата диализата или же фильтрата в первый диализатор 3 образуется градиент концентрации между кровью в камере 7 для крови и частично регенерированным диализатом в камере 9 для диализата. Благодаря градиенту концентрации отсутствует равновесие между концентрациями молекул со средней молекулярной массой в диализате и в крови, так что молекулы со средней молекулярной массой снова в увеличенном количестве диффундируют через мембраны в диализат. Этот диализат снова подводят в циркуляционном контуре диализата во второй диализатор
5, и, наконец, снова частично применяют его в качестве диализата, и так далее. На фиг. 1 показано, что
циркуляционный контур диализата проходит от первого диализатора 3 через трубопровод 15 ко второму
диализатору 5 и далее, через трубопровод 23, обратно к первому диализатору 3.
Объем оттока Qeffluent остающейся фракции, который был удален из циркуляционного контура диализата, должен подводиться в форме замещающего диализата Qfeed, при этом сумма оттока Qeffluent остающейся фракции и количества, передаваемого в итоге в первом диализаторе, должна в основном соответствовать количеству замещающего диализата Qfeed, чтобы поддерживать постоянным количество
внутри циркуляционного контура диализата. При преднамеренном отведении объема из крови пациента
значение Qeffluent устанавливают больше, чем Qfeed. При этом разность соответствует преднамеренному
отведению объема.
Во втором диализаторе 5 соотношение фильтрации Qout/Qin, т.е. отношение выходного потока каскада (Qout, т.е. регенерированного потока) к входному потоку каскада (Qin, т.е. подводимой в каскадный
фильтр жидкости) составляет примерно от 0,5 до 1, предпочтительно от 0,5 до 0,9. Таким образом,
фильтрат Qout второго диализатора 5 разбавляют замещающим диализатом Qfeed перед первым диализатором 3 (см. фиг. 1) или после него (см. фиг. 2), так что процентное содержание молекул с малой массой
при введении в камеру 9 для диализата первого диализатора 3 уменьшается. Таким образом, вследствие
подвода замещающего диализата также возникают градиенты концентрации, которые поддерживают
диффузию низкомолекулярных субстанций из крови в диализат в первом диализаторе 3. Тем самым степень очищения низкомолекулярных субстанций также, по существу, определяется количеством замещающего диализата.
Типичными потоками при этом являются поток QB крови от 100 до 200 мл/мин, поток замещающего диализата Qfeed от 10 до 100 мл/мин, обычно 40 мл/мин, и поток QD диализата в первом диализаторе от
100 до 400 мл/мин, обычно 200 мл/мин. Особенно предпочтительным является соотношение фильтрации
Qout/Qin=160/200=0,8.
В варианте выполнения на фиг. 1 устройство 25 снабжения подает замещающий диализат Qfeed в
циркуляционный контур диализата по направлению потока перед вторым диализатором 5. Подача свежего раствора перед вторым диализатором 5 имеет то преимущество, что второй диализатор 5 при этом, с
одной стороны, действует в качестве регенератора для диализата первого диализатора 3, а с другой стороны, также в качестве фильтра диализата с целью удаления бактерий и эндотоксинов, возможно содержащихся в замещающем диализате Qfeed. Таким образом, второй диализатор 5 имеет двойную функцию и
дополнительно действует в качестве стерилизующего фильтра для замещающего диализата Qfeed. Кроме
того, может быть сэкономлен фильтр, обычно предусматриваемый для очищения свежего диализата, т.е.
-5-
018353
замещающего диализата.
Принцип действия поясняется на одном примере. Например, из крови должен быть удален медиатор воспаления (который имеет массу от 14 до 17 кДа, например, цитокинин). Поток QD диализата имеет
значительно меньшую концентрацию молекул со средней молекулярной массой, находящихся в диапазоне величины медиатора воспаления, что позволяет этим молекулам усиленно диффундировать в диализат в первом диализаторе 3. Когда диализат подводят во второй диализатор 5, то его более низкая граница пропускания в размере, например, 1 кДа обеспечивает то, что медиатор воспаления содержится в потоке Qout пермеата, выходящего из второго диализатора, в существенно уменьшенной концентрации. Таким образом, поток Qout пермеата может снова применяться в циркуляционном контуре в качестве диализата для первого диализатора 3.
Альбумин является молекулами, которые не должны удаляться из потока QD крови. Так как альбумин имеет массу в размере 68 кДа, то он может быть удален в первом диализаторе лишь в клинически
незначительном количестве, поскольку диализатор имеет границу пропускания в размере, например, 40
кДа.
Следующий вариант выполнения изобретения показан на фиг. 2. Одинаковые элементы обозначены
одинаковыми номерами позиций, так что в этом отношении во избежание повторений можно сделать
ссылку на описание фиг. 1.
Предусмотрено устройство 25 снабжения, которое предназначено для снабжения циркуляционного
контура диализата замещающим диализатом. В отличие от варианта выполнения согласно фиг. 1 на фиг.
2 замещающий диализат Qfeed подают в трубопровод 23, т.е. по направлению потока после второго диализатора 5. Таким образом, в этом варианте выполнения подвод осуществляют после второго диализатора 5. Благодаря этому достигается наивысшая эффективность в отношении применяемого замещающего
диализата, однако вследствие этого исчезает двойная функция второго диализатора 5 в качестве стерилизующего фильтра.
Кроме того, согласно фиг. 3 может быть предусмотрено, что вместо подвода замещающего диализата Qteed,post в циркуляционный контур диализата, свежий замещающий раствор, предпочтительно в режиме постдилюции, подводят непосредственно в кровь пациента. Это осуществляют по направлению
потока после первого диализатора 3. Разумеется, вследствие этого пропадает преимущество, состоящее в
том, что применяются исключительно растворы, которые не подпадают под действие закона о лекарственных средствах и которые таким образом являются более гибкими в отношении изменения их состава.
Альтернативно, замещающий диализат (не показано) может также подводиться в кровь в режиме предилюции в качестве свежего замещающего раствора перед первым диализатором 3.
Устройство может эксплуатироваться как с системной антикоагуляцией, так и с местной антикоагуляцией (цитратной антикоагуляцией).
В целом оказывается, что при помощи настоящего изобретения реализованы устройство для каскадного диализа или же способ каскадного диализа, при которых может быть достигнута более высокая
степень очищения для молекул со средней молекулярной массой, даже при сравнительно небольшом
потоке крови. В противоположность этому, в частности, в режиме постдилюции при традиционных способах фильтруемая фракция обычно ограничена до 20-30%, так как в противном случае происходит концентрация компонентов крови в диализаторе, что может привести к свертыванию или другим повреждениям крови. Кроме того, в случае режима предилюции при традиционных способах вследствие эффекта
разбавления снижается эффективность применяемого раствора, при возрастании дозы.
Кроме того, опыты показали, что при помощи каскадного диализа может быть достигнуто существенное улучшение удаления молекул со средней молекулярной массой по сравнению с гемофильтрацией
при таком же количестве применяемого раствора.
На фиг. 4 показан принцип действия устройства для диализа на примере декстранов. Для декстранов степень очищения может быть параллельно определена простым образом в широком диапазоне размеров молекул. В этих последовательностях измерений был применен поток крови QB в размере 200
мл/мин, а приток свежего диализата (согласно фиг. 1 перед вторым диализатором 5) был установлен в
размере 35 мл/мин. Поток QD диализата варьировался и составлял 100, 200 или 400 мл/мин. Величина
границы пропускания второго диализатора 5 составляла 1 кДа, а первого диализатора 3-20 кДа. В диапазоне от 2 до 10 кДа существенно повышена степень очищения, т.е. количество удаленных из крови молекул средней величины.
Измеренные значения были сопоставлены с гемофильтрацией при помощи AV600S, которая согласно фиг. 4 не имеет повышенных значений степени очищения в указанном среднем диапазоне. Этот
пример показывает принципиальный способ функционирования каскадного диализатора.
Признаки различных вариантов выполнения могут свободно комбинироваться друг с другом.
Список обозначений:
1 - устройство для диализа,
3 - первый диализатор,
5 - второй диализатор,
7 - камера для крови,
-6-
018353
9 - камера для диализата,
11 - подвод крови,
13 - отвод,
15 - трубопровод,
17 - входная камера,
19 - камера для фильтрата,
21 - насос,
23 - трубопровод,
25 - устройство снабжения,
QB - поток крови,
QD - поток диализата,
Cfeed - замещающий диализат,
Qeffluent - отток остающейся фракции,
Qout - поток пермеата,
Qin - фильтруемый поток.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Устройство (1) для диализа, содержащее циркуляционный контур диализата, который включает в
себя первый диализатор (3) и второй диализатор (5), при этом
первый диализатор (3) выполнен с возможностью соединения с системой кровообращения пациента
через подвод (11) для крови и отвод (13);
во втором диализаторе (5) предусмотрено отведение оттока (Qeffluent) остающейся фракции из циркуляционного контура диализата; а
поток (Qout) пермеата второго диализатора (5) направлен в циркуляционном контуре диализата в
первый диализатор (3),
отличающееся тем, что второй диализатор (5) содержит мембранный фильтр с величиной границы
пропускания по меньшей мере 500 Да, а первый диализатор (3) содержит мембранный фильтр с большей
величиной границы пропускания, чем у второго диализатора (5).
2. Устройство для диализа по п.1, отличающееся тем, что подвод замещающего диализата (Qfeed) в
циркуляционный контур диализата предусмотрен по направлению потока после первого диализатора (3)
и перед вторым диализатором (5).
3. Устройство для диализа по п.1, отличающееся тем, что подвод замещающего диализата (Qfeed) в
циркуляционный контур диализата предусмотрен по направлению потока после второго диализатора (5)
и перед первым диализатором (3).
4. Устройство для диализа по п.1, отличающееся тем, что предусмотрен подвод замещающего раствора в систему (QB) кровообращения.
5. Устройство для диализа по одному из пп.1-4, отличающееся тем, что второй диализатор (5) содержит мембранный фильтр с величиной границы пропускания в диапазоне от 1000 до 15000 Да, предпочтительно от 5000 до 10000 Да.
6. Устройство для диализа по одному из пп.1-4, отличающееся тем, что вторым диализатором (5)
является диализатор со средней плотностью потока с величиной границы пропускания от 15000 до 20000
Да.
7. Устройство для диализа по одному из пп.1-6, отличающееся тем, что первым диализатором (3)
является диализатор с высокой плотностью потока с величиной границы пропускания от 20000 до 50000
Да, предпочтительно от 30000 до 40000 Да.
8. Устройство для диализа по одному из пп.1-7, отличающееся тем, что во втором диализаторе количественное отношение потока (Qout) пермеата и фильтруемого потока (Qin) составляет больше 0,5,
предпочтительно 0,8±0,1.
9. Устройство для диализа по одному из пп.1-8, отличающееся тем, что оно выполнено с возможностью удаления из потока (QB) крови в первом диализаторе (3) сверхпропорционального количества молекул с массой от 1000 до 30000 Да, предпочтительно от 5000 до 25000 Да.
10. Устройство для диализа по одному из пп.1-9, отличающееся тем, что отношение границ пропускания второго диализатора (5) и первого диализатора (3) находится в диапазоне от 1:1,5 до 1:40.
11. Устройство для диализа по п.10, отличающееся тем, что отношение границ пропускания второго
диализатора (5) и первого диализатора (3) находится в диапазоне от 1:2 до 1:10.
12. Устройство для диализа по одному из пп.1-11, отличающееся тем, что степень очищения в первом диализаторе (3) для молекул с массой 15000 Да по меньшей мере на 20% больше, чем степень очищения для молекул с массой ниже 1000 Да.
13. Устройство для диализа по одному из пп.1-12, отличающееся тем, что в циркуляционном контуре диализата предусмотрено нагревательное устройство для диализата.
-7-
018353
Фиг. 1
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 4
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
-8-