Теоретические основы органического синтеза

МЕТОДЫ ОРГАНИЧЕСКОГО
СИНТЕЗА
В БИОТЕХНОЛОГИИ
РЕКОМЕНДУЕМАЯ
ЛИТЕРАТУРА
1.
В.А. Смит, А.Д. Дильман. Основы современного
органического синтеза. Москва. «Бином». – 2009.- 750 с;
2.
В.А. Смит, А.Ф. Бочков, Р. Кейпл. Органический синтез наука и
искусство. Москва. «Мир». – 2001.- 573 с;
3.
Р. Маки, Д. Смит. Путеводитель по органическому
синтезу. М.: «Мир». – 1985. – 352 с.
4.
Защитные группы в органической химии. Под ред. Дж. МакОми.
– М., Мир, 1976.
Дополнительная литература
1. J.J. Li, D.J. Johnson. Modern Drug Synthesis. Wiley&Sons. – 2010;
2. J.J. Li, D.J. Johnson. The Art of Drug Synthesis. Wiley&Sons. – 2010;
3. J.J. Li, D.J. Johnson et al. Contemporary Drug Synthesis. Wiley
Interscience. – 2006. – 221 c;
4. Science of Synthesis (Houben-Weyl Methods of
MolecularTransformations) – interactive database;
СТАНОВЛЕНИЕ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА
Велер, 1828
Кольбе, 1845
хинин
Гофман, 1849
+ изомеры
Перкин, 1856
мовеин
СИНТЕЗ ПРАКТИЧЕСКИ ПОЛЕЗНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Достижения ОС в конце XIX – начале XX в.
ДОСТИЖЕНИЯ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА
Синтез витамина В12
В процессе разработки схемы
синтеза были предложены
новые методы трансформации
функциональных групп.
На основе выполненных
исследований разработана
новая теоретическая концепция –
принцип сохранения
орбитальной симметрии.
CN
цианокобаламин
Вудворд, Эшенмозер, 1973
ДОСТИЖЕНИЯ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА
Синтез таксола
Таксол обладает выраженной
цитотоксичностью.
Холтон, 1994
Николау, 1994
Данишевский, 1996
Вендер, 1997
Каваджима, 1998
Макаяма, 1998
Такахаши, 2006
таксол
Ojima lactam
100-летнее тисовое дерево = 3 кг коры = 300 мг
таксола
ЛИНЕЙНЫЙ И КОНВЕРГЕНТНЫЙ
ПОДХОДЫ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ
Линейный подход:
80% 80% 80%
80%
80%
80% 80%
80%
80%
80%
A
TM Выход 0,810×100%=11%
10 стадий
Конвергентный подход:
A1
A2
B1
B2
A1
A1
B1
3
A2
TM 0,8×0,88×100%=13%
C
3
B2
3
C
TM
A2
A3
0,83×0,84×100%=21%
80%
TM
3
3
0,83×0,8×100%=41%
СИНТЕЗ РАПАМИЦИНА КАК ПРИМЕР
КОНВЕРГЕНТНОГО ПОДХОДА
Stille
reaction
этерификация
Stille
reaction
N-ацилирование
Sirolimus (c) – иммуносупрессор, обладает ярко выражееным
антипролиферативным эффектом. Обладает широким спектром
медицинского применения: наполнитель в «drug-eluting stents»,
имунносупрессор при трансплантациях, компонент
комбинированных препаратов в химиотерапии опухолей.
Показано ингибирование репликации ВИЧ.
Химические и препаративные стадии в ОС
Хлебников А.И., Анфиногенов В.А., Филимонов В.Д.
Одностадийный синтез 10-пропенилфеноксазина.
Изв. вузов. Химия и хим. технол. - 1990. - Т.33, Вып.6. - С.96-99.
КАСКАДНЫЕ РЕАКЦИИ В ПОЛНОМ СИНТЕЗЕ
Вильштеттер, 1901
17 стадий, 0.75%
Тропинон
Робинсон, 1917
1 стадия, 17%
H2N-CH3
Тропинон
Общий выход 44% (9 стадий)
Метилгомосекодафнифиллат (применяется для лечения астмы)
МЕХАНИЗМ ОДНОРЕАКТОРНОГО СИНТЕЗА
ТРОПИНОНА
ТЕМПЛАТНЫЙ СИНТЕЗ КРАУН-ЭФИРА
Темплатный синтез фталоцианина
Белок в живых организмах образуется по принципу матричного синтеза
ОРГАНИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ И СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Реакция:
Синтетический метод:
Реакции
протекают
селективно
СЕЛЕКТИВНОСТЬ СИНТЕТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ
и / или
Хемоселективность
и / или
Региоселективность
и / или
Диастереоселективность
и / или
Энантиоселективность
и / или
ОПТИМИЗАЦИЯ КЛАССИЧЕСКИХ И РАЗРАБОТКА НОВЫХ
СИНТЕТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ
Реакция Вюрца
Карбодиимидная активация в синтезе пенициллина
Альдольная реакция
Реакция Stille в синтезе ятрофона
2-эпи-ятрофон
РЕТРОСИНТЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
+
+
Ретрон
Трансформ
Синтон
Синтон
Синтетический эквивалент
Реакция Виттига
Ph3P=CH2
Реакция Петерсена
Me3SiCH2MgBr
Реакция Теббе
Cp2Ti=CH2
ЛИНЕЙНАЯ РЕТРОСИНТЕТИЧЕСКАЯ СХЕМА
ПОЛУЧЕНИЯ МЕРРИЛАКТОНА А
Данишефский, 2002. Выход 10,7% 20 стадий
1
2
4
5
7
3
6
КОНВЕРГЕНТНАЯ РЕТРОСИНТЕТИЧЕСКАЯ
СХЕМА ПОЛУЧЕНИЯ ЭПОТИЛОНА А
Николау, 1997
метатезис
олефинов
В
D
А
Альдольная конденсация
С
Этерификация
СИНТЕЗ ХИНИНА
Вудворд, 1944. 18 стадий, выход 0,00015%
Хинин
Якобсен, 2004. 7 стадий, выход 9%
http://www.organic-chemistry.org/
http://elsevierscience.ru/