Таксол - молекула надежды

ТаксолКандидат химических наук
А.С.Садовский
ВЕЩИ И ВЕЩЕСТВА
В 1963 году по инициативе Национального ракового института (США) американские ученые начали проводить
систематическое тестирование (скрининг в терминах медицинской химии)
природных соединений на противораковую активность. К 1981 годуанализу подвергли более 135 000 веществ.
Одно из них—таксол, добытый в 1964
году из коры тисса тихоокеанского
(Taxus brevifolia), оказалось хит-соединением, прямым попаданием в цель.
Выяснилось, что при всей своей
ядовитости он обладает высокой противораковой активностью и действует совсем по другому механизму, чем
большинство известных препаратов.
Под влиянием таксола микротрубочки — органеллы клетки, участвующие
в расхождении хромосом при деле­
нии, перестают функционировать, и
опухоль прекращает расти. Един­
ственный схожий препарат —колхи­
цин (его выделяют из безвременни­
ка), но спектр опухолей, на которые
он действует, значительно уже, чем у
таксола.
У врачей, у сотен тысяч больных и
их родственников появилась надеж­
да. Однако для начала клинических
испытаний требуется готовый препа­
рат — проверять на людях следует не
химическое соединение, но продукт
конкретной технологии. А заниматься переработкой тиса для извлечения
таксола никто не решался: его концентрация не превышает 0,001%. Чтобы провести один курс лечения, требуется истребить с десяток столетних деревьев. Раньше на тихоокеанский тис не обращали внимания, его
древесина ценности не представляет, но когда все о нем узнали, то стали говорить: «Тис будет уничтожен, а
рак останется непобежденным». Так
проблема тиса оказалась в центре
внимания химической научной общественности. Около ста групп химиков
из различных стран решились взяться за тяжкий синтез.
Строение таксола установили спустя восемь лет после его открытия:
оказалось, что это производное трехциклического терпена. Его молекула
содержит 11 несимметричных атомов
углерода, то есть из 2й = 2048 опти­
ческих изомеров лишь один-един­
ственный будет аналогом природно­
го соединения. Тридцатилетняя эпо­
пея завершилась в 1994 году; одной
из первых полный синтез (свыше 40
стадий) провела команда универси­
тета штата Флорида (США), возглав­
ляемая Робертом Холтоном. Это был
крупный успех, однако выход продук­
та составлял всего 2-4%.
Историю таксола сделали многие
самоотверженные исследователи, но
еще хотя бы одного, Пьера Потье из
французского Национального центра
научных исследований (CNRS), следует упомянуть особо. В 1980-хгодах он обнаружил в других видах тиса
вещество, похожее на таксол, — 10-деацетилбаккатин III (10-DAB). Его решили использовать в качестве таксановой материнской платы («мамы», на
компьютерном жаргоне), в которую
нужно вставить «хвостики» R, и R2-,
чтобы получить либо полусинтетический таксол, либо его аналоги, кактеперь выясняется, даже более эффективные. Распространенный в Европе
тис ягодный или английский {Taxus
baccata) накапливает до 0 , 1 % этого
соединения (а также близкого по
строению баккатина III) не только в
древесине, но и в хвое, то есть источник к тому же легко возобновляется. А еще можно получать его из
культуры ткани или трансгенных кор­
ней. Команда Холтона вышла вперед
и с полусинтетическим таксолом: ее
метод обеспечивал 80%-ный в ы х о д более высокий, чем у французских
ученых. Эту разработку ученые из
Флориды в начале 90-х передали фар­
мацевтической компании «БристольМейерс» для коммерциализации, и
уже спустя два года, то есть одновре­
менно с осуществлением полного син­
теза, появился препарат паклитаксель,
сделанный на основе 10-DAB. За
шесть лет этого полусинтетического
таксола было продано чуть ли не на
полтора миллиона долларов.
Надежды, связанные с таксолом,
сбылись не полностью, и, увы, не для
всех. Тем не менее работа продол­
жается. Таксол — соединение-лидер
в своем поколении противораковых
средств, первое вещество из целого
класса препаратов, которые наруша­
ют деление клеток опухоли. На осно­
ве таксановой материнской платы
испытываются разные сборки, и уже
ясно, к каким местам надо подклю­
чать заместители в поиске улучшен­
ных свойств. Биография таксола еще
не завершилась.
41