COOH
advertisement
1 ЛИПИДОЛОГИЯ (Липиды биологических мембран Биоэффекторные липиды) Курс лекций 2016 г. г Профессор Владимир Виленович Безуглов Руководитель у д лаборатории р р оксилипинов ИБХ РАН ЛЕКЦИЯ 8 2 ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ ПОЛИЕНОВЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ ЛЕКЦИЯ 8 ЛИПОКСИГЕНАЗНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ПОЛИЕНОВЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ Оксилипины и окислительный метаболизм полиеновых жирных кислот. Липоксигеназы. Гидроксикислоты. Лейкотриены Лейкотриены. Липоксины и гепоксилины. Резольвины и нейропротектины. нейропротектины Рецепторы липоксигеназных метаболитов. Общие пути инактивации оксилипинов. Липоксигеназное окисление в растениях. растениях Фитооксилипины. 3 Биоэффекторные липиды 4 Жирные кислоты Неокислительный метаболизм Окислительный метаболизм Оксилипины Фосфолипиды Сфинголипиды Нейролипины Оксилипины - оксигенированные производные жирных кислот кислот, образующиеся с участием ферментов хотя бы на одной стадии биосинтеза ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ АРАХИДОНОВОЙ Й КИСЛОТЫ 5 6 КАСКАД ФЕРМЕНТАТИВНЫХ ПРЕВРАЩЕНИЙ ПОЛИЕНОВЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ Рилизинг Липазы 7 COOH PUFA PolyUnsaturated Fatty Acids О Оксигенация Оксигеназы Трансформация р ф р Конвертазы р Катаболизм б Оксидазы 8 КАСКАД АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИСТОКИ 10 1927 год Липоксигеназное окисление было обнаружено ру и запатентовано Хаасом и Боном (Haas and Bohn) как обесцвечивающее действие препарата из семян бобовых на желтые пигменты пшеничной й муки. Фермент, обеспечивающий это превращение Фермент превращение, был назван каротен-оксидазой. Однако впоследствии оказалось, что обесцвечивающее действие фермента проявляется только в присутствии ненасыщенных липидов, т.е. окисление каротина является сопряженным процессом (JB Sumner, 1940 ). Обесцвечивание каротина (0,78 мг) без масла семян – 18 18-20 20 ч в присутствии 4,6 мг масла – 32 сек 1974 год Хамберг и Самуэльсон. Обнаружение липоксигеназного окисления арахидоновой й кислоты в тромбоцитах человека. MATS HAMBERG AND BENGT SAMUELSSON Proc. Nat. Acad. Sci. USA 71:3400 (1974) 11 12 ЛИПОКСИГЕНАЗЫ Липоксигеназы (LOX) – класс широко распространённых ферментов ферментов-диоксигеназ, диоксигеназ, содержащих в активном центре атом негемового железа, которые катализируют стерео- и региоспецифичное включение молекулярного кислорода в молекулу полиненасыщенной жирной кислоты, содержащей (cis,cis)-1,4-пентадиеновую систему. систему Первичный продукт липоксигеназной реакции – липидный гидропероксид. ПД-НОМЕНКЛАТУРА ПОЛИЕНОВЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ O(O)H 1 ПЕНТАДИЕНОВЫЙ ФРАГМЕНТ моно-ПД-кислоты ди-ПД-кислоты LO H(O)O 2 COOH COOH COOH COOH три-ПД-кислоты COOH тетра-ПД-кислоты COOH пента-ПД-кислоты COOH 13 БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ ЛИПОКСИГЕНАЗ 14 17 хромосома (человек) 15 эпидерм мис Phylogenetic tree of human and mouse LOXs 10 хромосома Четыре р подсемейства липоксигеназ: 5-LOX; 12-LOX; 12/15 LOX (reticulocyte-type 12/15-LOX ( ti l t t 15-LOX-1 15 LOX 1 и leukocyte-type l k t t 12 12LOX (mouse), обе с двойной позиционной специфичностью); эпидермальные LOX (12R (12R-LOX LOX, 15-LOX-2 15 LOX 2, 8 8-LOX LOX (mouse), (mouse) eLOX-3). 16 СОВРЕМЕННАЯ НОМЕНКЛАТУРА ГЕНОВ ЛИПОКСИГЕНАЗ ЧЕЛОВЕКА И МЫШИ H. Kuhn et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1851 (2015) 308–330 17 РЕТИКУЛОЦИТЫ Клетки эритроидного ряда, незрелые эритроциты, содержащие остатки рибосомальной системы, которая р обнаруживается при окрашивании в виде характерной й сети (ретикулума, но не ЭПР!) 18 СУБСТРАТНАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИЗОФОРМ 12S-ЛИПОКСИГЕНАЗЫ Platelet Leukocyte Epidermis Arachidonic acid Active Active Low Linoleic/linolenic acid Low Active Low Methyl linoleate N/A N/A Active Phospholipids Low Active N/A ПУТИ ОБРАЗОВАНИЯ HETES 19 20 15-ЛИПОКСИГЕНАЗА (15-LOX) СОЕВЫХ БОБОВ 21 АКТИВНЫЕ ЦЕНТРЫ соя Негемовое железо ретикулоциты СУБСТРАТНЫЕ ПОЛОСТИ 15 15-LOX LOX 839 ак а.к. Fe3+ AA O2 22 ПОГЛОЩЕНИЕ КИСЛОРОДА ПРИ РЕАКЦИИ 15-ЛИПОКСИГЕНАЗЫ СОЕВЫХ БОБОВ С ЛИНОЛЕВОЙ КИСЛОТОЙ LnA Q O2,, m M 0.25 0.20 0.15 +f resh h LO 0.10 0.05 0.00 0.0 0.8 1.6 2.4 3.2 4.0 4.8 5.6 Tim e , m in 6.4 7.2 8.0 8.8 9.6 23 24 МЕХАНИЗМ ЛИПОКСИГЕНАЗНОГО ОКИСЛЕНИЯ E-Fe2+ LOOH 25 LOOH активация LO* OHLO LH E-Fe3+ H+ H+ E-Fe3+ E-Fe2+ LOO- L* O2 E-Fe F 2+ LOO* 26 ВИДЫ ИНГИБИТОРОВ ЛИПОКСИГЕНАЗ ИНГИБИТОРЫ ЛИПОКСИГЕНАЗ COOH Аналог субстрата (необратимо) ETYA NDGA HO HO OH OH Нордигидрогваяретовая кислота – редокс ингибитор O R OH NH2 N N OH гидроксамовые кислоты – хелаторы железа S Zileuton O 27 ПОЗИЦИОННАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ ЛИПОКСИГЕНАЗ OOH OOH 13 15--LO 15 15--LO 15 OOH 10 7 COOH 12--LO 5-LO 12 12--LO V + 6% 12 5-LO V + 20% 28 29 СПЕЦИФИЧНОСТЬ (12 ИЛИ 15) ЗАВИСИТ ОТ ТОЧНОСТИ ПОЗИЦИОНИРОВАНИЯ СУБСТРАТА Human 15-LOX Phe414Trp - 25 Phe414ILE - 1.6 Wild 15/12 = 9.4 ТРЕХМЕРНАЯ СТРУКТУРА 15-LOX КРОЛИКА Движение кислорода к активному центру (мол. динамика). BBRC, 338, 93, 2005) 30 Липоксгеназное окисление линолеатцерамида 31 (этерифицированного омега-гидроксикислотой сфингозина (EOS) Необходим для ковалентной пришивки к белкам эпидермиса 32 ЦЕРАМИДЫ Ц Д И ЛИПОКСИГЕНАЗЫ В ОБРАЗОВАНИИ ЭПИДЕРМАЛЬНОГО БАРЬЕРА Трансглутаминаза CE corneocyte envelope; CE, l CLE CLE, corneocyte lipid li id envelope l J. Biol. Chem. 2011, 286:24046-24056 БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГИДРОКСИЭЙКОЗАПОЛИЕНОВЫХ КИСЛОТ 33 Секреция гормонов. 5-, 5- 12-HETE стимулируют вызванную глюкозой секрецию инсулина островковыми клетками поджелудочной железы. 15-HETE ингибирует секрецию инсулина. 12-и 12 и 15 15-HETE HETE ингибируют секрецию ренина. ренина Модуляция активности ферментов. 5-HETE стимулирует синтез PAF, ингибирует фосфолипазу А2. 12 12-HETE HETE ингибирует фосфолипазу А2, циклооксигеназу, синтез PGE2, ингибирует 5-LO, стимулирует 15-LO. 15-HETE ингибирует циклооксигеназу и фосфолипазу А2, ингибирует 5-LO и 12-LO. Иммунный ответ. 5-HETE играет роль вторичного мессенджера в действии PAF как агента дегрануляции нейтрофилов. HETE усиливают гиперпродукцию мукоидного секрета легких, стимулируют миграцию лейкоцитов и прикрепление клеток. HETE модулируют о р ю митогенный о е й ответ о е , выступая как промитогены (15-HETE - для клеток эндотелия сосудов плода крупного рогатого скота), или ингибируя пролиферацию в культурах трансформированных клеток. HETE И РАК 34 35 ЛЕЙКОТРИЕНЫ LEUKOTRIENE LEUKO LEUKOcyte d i d TRIENE lipid derived li id ИСТОКИ 1938 год W.Feldbreg, W Feldbreg C. C Kellaway – сообщение о высвобождении субстанции SRS из легкого, перфузируемого ядом кобры. Вещество в отличие от гистамина вызывало медленно развивающиеся сокращения гладких мышц, но реально отличие от гистамина было показано лишь в 1953 Brocklehurst с применением блокаторов рецепторов гистамина. nerve stimulation 36 37 14[C]-AA [C] AA OH M ~ 500 M.w. COOH SRS-A 35[S]-Cys S H N NH H 2N O COOH LTC4 O COOH OH COOH 5 COOH OH 12 O 1980 LTA4 1979 LTB4 human neutrophils 38 ЧТО ОЗНАЧАЕТ ИНДЕКС В ОБОЗНАЧЕНИИ ЛЕЙКОТРИЕНОВ? O COOH LTA4 Индекс показывает число двойных связей в молекуле лейкотриена. C20:4 LTA4 (LTB4, LTC4) 39 БИОСИНТЕЗ ЛЕЙКОТРИЕНОВ OOH AA COOH 5- LO 5- LO O OH 12 5-HETE 5-HPETE O COOH hydrolase LTA4 OH 5 40 Глутатион -Glu-Cys-Gly OH COOH S LTB4 COOH H N NH H 2N OH COOH O LTC4 COOH O OH COOH COOH Пептидаза S H N H 2N O S COOH LTD4 OH H2N O LTE4 41 БИОСИНТЕЗ ЛЕЙКОТРИЕНОВ 42 АКТИВНЫЙ Й ЦЕНТР 5-LO Активный центр 5-LOX FLAP - FIVE LIPOXYGENASE ACTIVATING PROTEIN S GSH N Cl COOH MK886 MK 886 FLAP Переносит арахидоновую кислоту (AA) к 5-LOX Стимулирует утилизацию AA 5-LOX Повышает эффективность превращения 5-HpETE в LTA4 Chem. Rev. 2011, 111, 5866–5898 43 АКТИВАЦИЯ И ТРАНСЛОКАЦИЯ 5-LOX CLP - Coactosin-like protein NIS - Nuclear import sequences TRENDS in Biochemical Sciences Vol.32 No.7 P. 332 44 45 5-Lipoxygenase (5-LO): reactions catalyzed and activation in the cell. (a) Conversion of arachidonic acid to leukotrienes (LTs). 5-LO catalyzes the conversion of arachidonic acid (AA) first to 5(S)-hydroperoxy-6-trans-8 5(S)-hydroperoxy-6-trans-8,11,14-cis-eicosatetraenoic 11 14-cis-eicosatetraenoic acid (5HPETE), and then to the allylic epoxide LTA4. Enzymatic hydrolysis of LTA4 (catalyzed by LTA4 hydrolase) leads to the dihydroxyacid LTB4, and conjugation with glutathione leads to LTC4. (b) In the resting cell, 5-LO 5 LO (red) is localized in either the cytosol or a soluble compartment inside the nucleus. On activation, 5-LO migrates to the nuclear envelope, where cytosolic phospholipase A2 (cPLA2, yellow) and 5-LOactivating protein ((FLAP,, orange) p g ) aid 5-LO in LT biosynthesis. y cPLA2 liberates AA from phospholipids. Membrane-bound FLAP is thought to facilitate the transfer of AA to 5LO. Coactosin-like protein (CLP) can bind 5-LO. Cellular 5-LO might always in complex with CLP and, when activated by Ca2+, CLP might participate in protein assembly at the nuclear membrane. Nuclear import sequences (NIS) in the 5-LO sequence determine import into the nucleus. Stimuli of LT biosynthesis lead to an increase in Ca2+ and/or activation of mitogen-activated protein (MAP) kinases. When 5-LO is activated, the iron is oxidized by lipid hydroperoxide from Fe2+ to Fe3+. In 5LO, Ser271 is phosphorylated by MAPKAPK-2/3 (MK-2/3) downstream of p38 MAPK. Extracellular-signal-regulated kinase (ERK) phosphorylates 5-LO on Ser663. An i increase iin cAMP AMP levels l l activates ti t protein t i kinase ki A (PKA), (PKA) which hi h represses 5 5-LO LO activity through phosphorylation on Ser523. TRENDS in Biochemical Sciences Vol.32 No.7P 332 46 metabolon alveolar macrophages recruited eosinophils monocytes circulating eosinophils МЕХАНИЗМ ОБРАЗОВАНИЯ LTC4 НА ОСНОВЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ТРИМЕРА LTC4-СИНТАЗЫ H. Sano, et al. JBC, 2011 47 48 ПРИМЕРЫ МЕЖКЛЕТОЧНОГО БИОСИНТЕЗА ЛЕЙКОТРИЕНОВ МЕЖКЛЕТОЧНЫЙ БИОСИНТЕЗ ЛЕЙКОТРИЕНА Й C4 Chem. Rev. 2011, 111, 6231–6298 49 Chem m. Rev. 20 011, 111,, 5866–5898 LTA4-ЭПОКСИДГИДРОЛАЗА (ОБЛАДАЕТ ТАКЖЕ ТРИПЕПТИДАЗНОЙ Й АКТИВНОСТЬЮ) 50 Chem. Revv. 2011, 111, 6231–6298 МЕЖКЛЕТОЧНЫЙ БИОСИНТЕЗ ЛЕЙКОТРИЕНА B4 51 БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОТРИЕНОВ Цистеинил-лейкотриены Цистеинил лейкотриены Бронхоконстрикция. LTC4 и LTD4 более чем в 10 000 раз превосходят гистамин по молярной активности. Вазоконстрикция Стимуляция эксудации плазмы Рецепторы: CysLT1, CysLT2. Механизм передачи сигнала: опосредованное G-белками повышение внутриклеточного Ca C 2+. 52 Лейкотриен р B4 Стимуляция движения лейкоцитов и их активности. Хемотаксис, хемокинезис, дегрануляция, адгезия. Увеличение проницаемости микрососудов Стимуляция активности 5LO Рецептор: BLT1, BLT2. Механизм передачи р д сигнала: опосредованное G-белками ингибирование аденилилциклазы. 53 ИНДУКЦИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ LTB4 Физиологическая роль лейкотриена B4 54 Лейкоциты: хемотаксис, активация (ROS, лизосомальные ферменты), адгезия к эндотелиальным клеткам, активация NK-клеток. NK Эндотелий: адгезия нейтрофилов. Лёгкие: сокращение паренхимы лёгких. лёгких Нервная система: модуляция рианодинового рецептора р р и активация TRPV1-рецептора. р р Кожа: пигментация меланоцитов. Патофизиологическая роль лейкотриена B4 Бронхиальная астма, гломерулонефрит, ревматоидный артрит рассеянный склероз артрит, склероз, аллергические энцефаломиелиты, энтероколит, атопический дерматит, псориаз, атеросклероз, остеопороз (повышение активности остеокластов). Chem. Rev. 2011, 111, 6231–6298 Физиологическая роль цистеинильных лейкотриенов 55 Клетки крови: хемотаксис лейкоцитов, синтез IL4 в эозинофилах, ф , продукция р ду ц ц цитокинов ((IL-5,, IL-8,, TNFα)) в тучных клетках. Дыхательная система: бронхоспазм, образование слизи, сокращение и пролиферация ф гладкомышечных клеток. Кровеносные сосуды: увеличение проницаемости проницаемости, вазоконстрикция, в том числе коронарных сосудов. Патофизиологическая роль цистеинильных лейкотриенов Бронхиальная астма астма, пневмосклероз пневмосклероз, хронический обструктивный бронхит, атопический дерматит, атеросклероз, р р аллергический р р ринит. Chem. Rev. 2011, 111, 6231–6298 РЕЦЕПТОРЫ ЛЕЙКОТРИЕНА B4 Лиганды: LTB4 > 20-OH20 OH LTB4 > 12(R)-HETE G-белок: G16, Gi2 Лиганды: 12HHT 12HHT>> LTB4 > 12(S)-HETE > 12(S)-HpETE > 15(S)-HETE G-белок: Gq-like, Gq-like Gi-like Gi-like, Gzlike 56 57 РЕЦЕПТОРЫ ЛЕЙКОТРИЕНА C4 Лиганды: LTD4 > LTC4 ≥ LTE4 G-белок: Gq/11 Лиганды: LTD4 = LTC4 >> LTE4 G-белок: Gq/11 Chem. Revv. 2011, 111, 6231–6298 МЕТАБОЛИЗМ ЛЕЙКОТРИЕНА B4 58 Chem. Revv. 2011, 111, 6231–6298 МЕТАБОЛИЗМ ЛЕЙКОТРИЕНА E4 59 5-LOX – РЕГУЛЯТОР УРОВНЯ БЕТААМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА CREB -cAMPresponse element binding protein + HMGR Hydroxymethylglutaryl -CoA reductase 5-LO + CREBP + γ-secretase genes 60 61 ГЕПОКСИЛИНЫ HEPOXILIN Hydroxy EPOXide releasing of InsuLIN Синтезируются во многих клетках и органах, включая тромбоциты, нейтрофилы, лёгкие, поджелудочную железу мозг, железу, мозг аорту и пинеальную железу. железу COOH COOH 62 Glutathion peroxidases id 12--LO 12 HOO Hx--synthase Hx 12 12--HPETE 12 12--HETE 12 COOH COOH 8 HO HO HxA3 O 10 HxB3 O Hx-Epoxide H HxE id Hydrolase COOH Glutathione HO S-Transferase OH Trioxylin A3 HO COOH HO Glu HO Glutamyl Transpeptidase S Cys Gly HO S Cys Gly HO COOH HxA3-C HxA3-D 63 ЛИПОКСИГЕНАЗЫ КОЖИ 15-LOX-2 12R-LOX 12R LOX e-LOX3 (третья липоксигеназа кожи) FEBS Journal 274 (2007) 3494–3502 E-LOX3 E LOX3 – ЭНДОПЕРОКСИДИЗОМЕРАЗА (ГЕПОКСИЛИН-СИНТАЗА) 64 ГЕПОКСИЛИН А3 И ВАНИЛОИДНЫЙ РЕЦЕПТОР - ГИПЕРАЛЬГЕЗИЯ SP – субстанция P, P короткий пептид из семейства нейрокининов (NK). Активация TRPр ц рецепторов р гепоксилином приводит к выбросу SP, активации и интернализации NK-рецептора и гиперальгезии. 65 БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГЕПОКСИЛИНОВ Секреция инсулина Модулирование токов Ca2+ и K+ Потенциирование проницаемости сосудов кожи Регуляция объема клеток (тромбоциты) Потенциирование вазо- и бронхоконстрикции Активация нейтрофилов Нейромодуляция Механизм: повышение концентрации внутриклеточного кальция (через TRPV1 и , возможно, через GPCR) 66 67 ЛИПОКСИНЫ AA 68 LTA4 15--HPETE 15 Glu S Cys Gly O COOH COOH OH OH LXD4 GSH LXC4 OH O(O)H 5(6) epoxytetraene HO OH COOH COOH LXE4 LXB4 HO OH OH LXA4 69 БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЛИПОКСИНОВ 70 Вазодилатация я. Гемодинамические регуляторы. Иммуномодуляция. Липоксины действуют как своеобразный «стоп-сигнал», существенно снижая воспалительный ответ клеток и организма. р LXA4 блокирует опосредованный LT ответ в тонком кишечнике, сосудах и лейкоцитах. LXA4 блокирует хемотаксис PMNL, индуцированный LTB4, FMLP. LXA4 блокирует бронхоспазм, вызванный лейкотриенами и обращает вазоконстрикторный р р эффект фф лейкотриена р D4 в почечном кровотоке. р Эстрогенная активность. Оказывает эстрогенное действие in vivo, потенциирует действие E2, структурно похож на E3, концентрация в плазме возрастает во время беременности беременности. Рецепторы: LXA4 (PMNL); LTD4/LXA4 (EC) ERα (эндометрий) Внутриклеточный сигнал: активация PKC 71 ЛИПОКСИНЫ О С – СТОП-СИГНАЛ С О С ДЛЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЛЕЙКОТРИЕНОВ 72 5-ОКСО-ETE 5 ОКСО ETE 5-HETE 5-hydroxyeicosanoid dehydrogenase (5-HEDH) NADP+ - лимитирующий фактор O COOH 5-oxo-ETE Активатор эозинофилов, нейтрофилов и моноцитов (индуцирует клеточную миграцию, мобилизацию кальция и полимеризацию актина). Стимулирует дегрануляцию, вызывает «окислительный взрыв», особенно после инициации цитокинами (GM-CSF). (GM CSF) Вызывает инфильтрацию эозинофилов в ткани легких. Способствует С б выживанию клеток рака предстательной й железы. Механизм: OXE-рецептор (GPCR) 73 СЕМЕЙСТВО 5-OXO-ETE 5 OXO ETE W.S. Powell, J. Rokach / Biochimica et Biophysica Acta 1851 (2015) 340–355 74 ДВИЖУЩАЯ СИЛА БИОСИНТЕЗА 5-OXO-ETE 5 OXO ETE 75 СИГНАЛЫ ЧЕРЕЗ OXE-R РЕЦЕПТОРЫ ЛИПОКСИГЕНАЗНЫХ ОКСИЛИПИНОВ 76 77 ХАРАКТЕРИСТИКА РЕЦЕПТОРОВ ЛИПОКСИГЕНАЗНЫХ ОКСИЛИПИНОВ Лиганд KD, nM 12(S)-HETE 0.44 Число мест Объект связывания 66000 клетки карциномы LTB4 0 46 0.46 19600 нейтрофилы й ф HxA3 79.3 2670000 нейтрофилы LXA4 0.5 1800 PMNL 5-oxo-ETE 3.8 PMNL Локализация клеточная мембрана клеточная мембрана внутриклето чные места связывания клеточная мембрана б клеточная мембрана 78 РЕЗОЛЬВИНЫ И НЕЙРОПРОТЕКТИНЫ – ЛИПОКСИГЕНАЗНЫЕ ПРОДУКТЫ ДОКОЗАГЕКСАЕНОВОЙ ЙИ ЭЙКОЗАПЕНТАЕНОВОЙ КИСЛОТ ФАЗЫ ВОСПАЛЕНИЯ И ЕГО РАЗРЕШЕНИЕ (РЕЗОЛЬВИНГ) Медиаторы разрешения воспалительного ответа: bioactive lipids (e (e.g., g lipoxins, lipoxins resolvins), resolvins) proteins and peptides (e (e.g., g adrenocorticotropic hormone, annexin A1, chemerin peptides, galectin-1), g ) autacoids ((e.g., g adenosine), ) and g gases ((e.g., g H2S and CO). TIPS,35,737 (2015) 79 80 maresin (macrophage mediator in resolving inflammation: MaR1) БИОСИНТЕЗ НЕЙРОПРОТЕКТИНА V.L. Marcheselli et al. / Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 82 (2010) 27–34 81 Нейропротектин – антинейродегенеративный липид N.G. Bazan / Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 88 (2013) 127–129. 82 БИОСИНТЕЗ РЕЗОЛЬВИНОВ E CytP450 5-LOX 5-LOX 83 ЭФФЕКТЫ РЕЗОЛЬВИНОВ И ПРОТЕКТИНОВ RvE1 Останавливает трансмиграцию полиморфноядерных лейкоцитов (PMNL). Защищает клетки ЖКТ при колитах Защищает при периодонтите. Облегчает удаление пептидных медиаторов из очага воспаления. RvD1 Снижает симптомы перитонита. Уменьшает экспрессию цитокинов клетками микроглии. Защищает при ишемии почек и ограничивает инфильтрацию PMNL. PD1 (NPD1) Снижает инфильтрацию PMNL. Уменьшает зону поражения при инсульте и ограничивает приток PMNL в зону поражения. Предохраняет сетчатку от повреждения. Ограничивает рекрутинг T клеток при перитоните. Способствует выживанию нервных клеток и заживлению эпителия роговицы. GPCR: BLT1, Chem-23 Гепатопротектор. 84 85 ЛИПОКСИГЕНАЗНОЕ ОКИСЛЕНИЕ В РАСТЕНИЯХ COOH 86 Peroxygenase Pathway LO COOH COOH Lyase Pathway OOH COOH 13--HODTE 13 CHO Allene oxide synthase y Pathway y O COOH CHO O COOH COO COOH O COOH COOH COOH Traumatic acid O 7-isoiso-Jasmonic acid O COOH OH Cutin monomer 87 БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ФИТООКСИЛИПИНОВ Играют роль вторичных мессенджеров и сигнальных молекул Активация защитного механизма растения Подавление грибковой инфекции Способствуют заживлению повреждений повреждений, входят в состав поверхностного защитного слоя (кутина) 88 ЛМПОКСИГЕНАЗНЫЕ ОКСИЛИПИНЫ Образуются путём стереоселективного окисления кислородом полиеновых жирных кислот. Обладают широким спектром биологической активности. Медиаторы нормальных и патологических (при нарушении контроля) процессов. Рецепторы: G-белоксопряженные рецепторы, р ц р , ядерные д р ф факторы р транскрипции, р р ц , ионные каналы.
