Тезисы 2

НОВЫЙ СИНТЕЗ МАННУРОНИЛ-ДОНОРА,
ИЗУЧЕНИЕ ЕГО КОНФОРМАЦИЙ И
СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОСТИ В РЕАКЦИИ ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ
Екатерина Олеговна Куценок
11 класс
ГБОУ лицей №1303
Научный руководитель: Дмитрий Алексеевич Аргунов
Институт Органической Химии им. Н. Д. Зелинского РАН
Данная работа является частью проекта, посвящённого борьбе с Синегнойной палочкой
(Pseudomonas aeruginosa). Эта бактерия заселяет легкие больных муковисцидозом и выработала
устойчивость к антибиотикам. Секрет Pseudomonas aeruginosa содержит альгинаты —
полисахариды, построенные β-(1→4)-связанных остатков маннуроновой кислоты [1]. Cинтез
подобных альгинатных фрагментов является актуальной задачей, т.к. полученные фрагменты
таких полисахаридов используются для изучения иммуногенной активности альгинатов и
разработки антибактериальных вакцин.
MeOOC OBn
В ходе работы был разработан новый метод синтеза
O
TBSO
маннуронил-донора 7, ключевой стадией которого являлось
B nO
селективное силилирование четвертого положения легко доступного
SPh
7
маннозана 1. Поскольку силилирование может идти по любой
гидроксильной группе, была проведена оптимизация условий реакции, что позволило получить
желаемый продукт с выходом 33%. Следующими стадиями стало бензилирование оставшихся
гидроксильных групп и раскрытие маннозана 3 с помощью PhSTMS в присутствии ZnI2.
Полученный тиогликозид 6, представляющий собой смесь α и β-изомеров, был окислен с
последующим переводом в метиловый эфир. Таким образом, был синтезирован целевой
маннуронил-донор 7. В реакции гликозилирования полученного гликозил-донора модельным
акцептором соотношение α:β составило 1:3,3.
В ходе данной работы также была исследована причина уширения сигналов и нетипичных
КССВ в ЯМР-спектрах α-тиогликозида 7a. После выделения этого соединения в индивидуальном
виде, с использованием низкотемпературных ЯМР-экспериментов (при -50°C) было показано, что
оно существует в конформациях 4C1 и 1C4 в соотношении 1:1.74, которые находятся в равновесии.
В соответствии с механизмом гликозилирования, предложенным профессором ван дер Марелем
[2], возможно существование некой зависимости между соотношением конформеров
в
4
тиогликозиде и стереоселективностью гликозилирования, т.к. конформация Н3 промежуточного
карбокатиона, приводящего к образованию α-связи, аналогична 4C1, а 3Н4, из которой образуется
β-связь — 1C4 [3]. Исходя из этого, по содержанию обращенной конформации стереоселективность
гликозилирования теоретически может быть предсказана исходя из 3J12 α-изомера, являющейся, по
сути, показателем доли конформации 1C4 в равновесии. С использованием ранее полученных
данных и результатов данной работы, эта зависимость была подтверждена экспериментально.
Литература
1. Pedersen S.S., Kharazmi A., Espersen F., Hoiby N. Pseudomonas aeruginosa alginate in cystic
fibrosis sputum and the inflammatory response //Infect. Immun. – 1990. – V. 58. – P. 3363–3368.
2. Walvoort M.T.C., Dinkelaar J., van den Bos L.J., Lodder G., Overkleeft H.S., Codée J.D.C., van
der Marel G.A. The impact of oxacarbenium ion conformers on the stereochemical outcome of
glycosylations //Carb. Res. - 2010. – V. 345 – P. 1252-1263.
3. Dinkelaar J., de Jong A.-R., van Meer R., Somers M., Lodder G., Overkleeft H.S., Codée J.D.C.,
van der Marel G.A. Stereodirecting Effect of the Pyranosyl C-5 Substituent in Glycosylation
Reactions //J. Org. Chem. - 2009. – V. 74 – P. 4982-4991.
O
O
OH
O
OH
O
TBSCl, imidazole
MeCN
OH
OH
O
1) PhSTMS, ZnI2, MeCN
2) K2CO3, THF-MeOH
HO
TBSO
B nO
OBn
OTBS
2
3
(83%)
1) BAIB, TEMPO, CH2Cl2-H2O
2) MeI, Cs2CO3, DMF
MeOOC
TBSO
B nO
OBn
O
6
7a
SPh
OBn
O
7a
SPh
MeOOC
TBSO
B nO
TfOH, CH2Cl2, -40°...-10°C
NIS, HO(CH2)3NHTFA
OBn
O
SPh
7b
(62%)
(62%)
3
MeOOC
TBSO
B nO
+
SPh
OTBS
MeOOC
TBSO
B nO
OBn
O
OBn
O
(33%)
1
OBn
DMF
OTBS
OH
OBn
O
O
NaH, BnBr
OBn
O
NIS, HO(CH2)3NHTFA
O
β:α~3.3:1
8
NHTFA
TfOH, CH2Cl2, -40°...-10°C
MeOOC
TBSO
B nO
OBn
O
SPh
7b