ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова Кафедра химии и технологии биологически активных соединений им. Н.А. Преображенского М.А. Маслов, Н.Г. Морозова ОСНОВЫ ХИМИИ УГЛЕВОДОВ Часть 2 МЕТОДЫ СОЗДАНИЯ О-ГЛИКОЗИДНОЙ СВЯЗИ Учебное пособие МОСКВА 2005 1 УДК 547.917, 547.918 ББК 24.239 M31 Рецензент: д.х.н., проф. Каплун А.П. (кафедра биотехнологии МИТХТ им. М.В. Ломоносова) Маслов М.А., Морозова Н.Г. Основы химия углеводов. Часть 2. Методы создания О-гликозидной связи Учебное пособие М., МИТХТ им. М.В. Ломоносова, 2005 Утверждено Библиотечно-издательской комиссией МИТХТ им. М.В. Ломоносова в качестве учебного пособия. Поз. № 235/2005. В настоящем учебном пособии представлен материал по одному из важнейших разделов биоорганической химии, а именно методам создания О-гликозидной связи, которая является универсальным центром связывания в структуре углеводсодержащих биополимеров. Освещены проблемы создания гликозидной связи. Рассмотрены различные типы гликозильных доноров, использующиеся в превращениях углеводных молекул при создании гликозидной связи. Учебное пособие предназначено для студентов, обучающихся по магистерской программе 550800 «Химия и технология биологически активных веществ» и по специальности 070100 «Биотехнология» © МИТХТ им. М. В. Ломоносова, 2005 2 СОДЕРЖАНИЕ 1. ВВЕДЕНИЕ .................................................................................................................... 4 2. ХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ O-ГЛИКОЗИДОВ.................................................................. 4 3. МЕТОДЫ ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ ............................................................................... 6 3.1. “ЛАБИЛЬНЫЕ” ГЛИКОЗИЛЬНЫЕ ДОНОРЫ ................................................................... 7 3.1.1. Полуацетали (гемиацетали) ..................................................................... 7 3.1.2. Хлориды, бромиды и иодиды..................................................................... 9 3.1.3. Гликозилфториды ..................................................................................... 13 3.1.4. Ортоэфиры ................................................................................................. 13 3.1.5. Трихлорацетимидаты .............................................................................. 14 3.1.6. Другие лабильные гликозильные доноры ............................................ 15 3.2. “СТАБИЛЬНЫЕ” ГЛИКОЗИЛЬНЫЕ ДОНОРЫ ................................................................ 17 3.2.1. 4-Пентениловые эфиры ........................................................................... 17 3.2.2. Тиогликозиды.............................................................................................. 20 3.2.3. Фенилселеногликозиды ............................................................................ 26 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .................................................................................................... 29 3 1. Введение Совокупность вопросов, связанных с образованием гликозидных связей, по своему значению явно выходит за рамки химии углеводов. Гликозидная связь, универсальный структурный элемент двух классов биологических полимеров – полисахаридов и нуклеиновых кислот – играет помимо этого значительную роль в структуре гликопротеинов, некоторых классов липидов и более сложных биополимерных комплексов, не говоря уже об олигосахаридах, природных гликозидах, углеводсодержащих антибиотиков и других более частных структурах природных соединений. Помимо этого, свойства О-гликозидных связей в значительной мере определяют устойчивость к деструкции технически важных объектов – целлюлозы и ее производных, а также других применяемых в практике полисахаридов, таких как агар, альгинаны, каррагинаны. Химическое расщепление гликозидных связей лежит в основе фундаментальных процессов в пищевой промышленности. Наряду с олиго- и полисахаридами в растительных и животных организмах широко распространены представители обширного и многообразного класса Nгликозидов в которых гликозидная связь соединяет остатки пуриновых и пиримидиновых оснований с остатком D-рибозы или 2-дезокси-D-рибозы в нуклеозидах, являющихся структурными элементами нуклеиновых кислот и ряда коферментов. Реже встречаются в природе S-гликозиды. Скорости и предпочтительные направления реакций, протекающих у гликозидного центра сахаров, контролируются структурой и конформацией всей молекулы сахара. Кроме того большинство этих реакций весьма специфично и имеет мало общего даже с реакциями ближайших аналогов – альдегидов. Эти соображения позволяют четко выделить химию гликозидного центра в качестве самостоятельной главы химии углеводов. 2. Химический синтез O-гликозидов Гликозидная связь является основным типом связи для всех важнейших природных соединений, содержащих углеводы. В природных гликозидах, олигосахаридах, полисахаридах и углеводсодержащих смешанных биополимерах Огликозидная связь соединяет моносахаридные остатки друг с другом или с неуглеводными компонентами. Относительная легкость образования и расщепления гликозидных связей всех типов обеспечивает метаболическую подвижность соответствующих соединений в живой клетке и объясняет широкое распространение этой структурной единицы в химической архитектонике живых систем. Хотя О-гликозидная связь и представляет собой частный случай ацетальной связи, не отличаясь от последней по своим фундаментальным свойствам, целый ряд специфических структурных особенностей придает ей неповторимое химическое 4 своеобразие, заставляющее рассматривать этот структурный элемент автономно с точки зрения общей органической химии. Химия О-гликозидов основана на нуклеофильном замещении при гликозидном центре с сохранением циклической структуры. Другая принципиальная особенность гликозидных связей всех типов связана с изомерией циклов и хиральностью гликозидного центра (см. Часть 1. Строение, стереохимия, защитные группы). Если учесть большое разнообразие известных к настоящему времени моносахаридов, входящих в состав углеводсодержащих биополимеров, то легко представить себе какое огромное множество возможных вариантов связывания моносахаридных остатков приходится учитывать при решении структурных или синтетических задач. В настоящее время задачи химии углеводов связаны с синтезом олигосахаридов как фрагментов углеводсодержащих биополимеров, природных полисахаридов и их моделей, природных гликозидов и их аналогов, включающих сложные по структуре агликоны. Для решения таких задач необходимо не только располагать методами превращения данного моносахарида в гликозид, но и уметь обеспечить региоселективность присоединения гликозильного остатка к полифункциональному углеводу или неуглеводному агликону, исключить возможность самоконденсации производного моносахарида, изыскать способы создания заданной моносахаридной последовательности. Первые шаги в химическом синтезе гликозидов были сделаны Михаэлем (1879), Фишером (1893), Кенигсом и Кнорром (1901), Гельферихом и Олстом (1962), Лемье с сотрудниками (1975) и Паулсеном (1982) и способствовали пониманию стереоспецифичности образования O-гликозидной связи. В создании гликозидной связи принимают участие весьма мобильные полифункциональные «строительные» углеводные блоки. Стабильность гликозильных доноров, стереоселективность и выход оказываются зачастую непредсказуемыми, стимулируя химиков к поиску новых высокоэффективных методов гликозидного синтеза. Существующая увеличивающимся палитра количеством стратегий эффективных гликозилирования промоторов вместе открывает с новые возможности для получения фактически любого О-гликозида. Существует ли действительная потребность в таком множестве различных подходов? Чтобы ответить на этот вопрос, нужно учесть, что все доступные в настоящее время методы имеют свои достоинства и недостатки, а общеприменимый метод, который удовлетворял бы всем критериям, все еще не разработан. Многие методы гликозилирования перекрываются друг с другом по своим характеристикам, таким образом, существует несколько подходов для создания определенной 5 гликозидной связи. Однако эффективность этих методов может значительно изменяться от случая к случаю, благодаря многим (в том числе ранее перечисленным) факторам, которые определяют заключительный результат гликозилирования. Как следствие, обычно не всегда легко предсказать оптимальную комбинацию уходящей группы, промотора, растворителя или набора защитных групп для синтеза желаемых гликозидов. И даже незначительная модификация структуры углевода на ранних стадиях синтеза может иметь огромное воздействие на эффективность формирования гликозидной связи на более позднем этапе. Этот элемент непредсказуемости приводит к необходимости затрачивать много времени и усилий на оптимизацию методов гликозилирования, в особенности, при выполнении синтеза сложных углеводных олигомеров. 3. Для образования Методы гликозилирования О-гликозидной связи гликозильный донор, содержащий уходящую группу при аномерном центре, должен вступить во взаимодействие со свободной гидроксильной группой гликозильного акцептора в присутствии катализатора (промотора) (схема 1). Для эффективного и стереоспецифичного (образование α- или β-изомеров) синтеза гликозидов необходимо тщательным образом подобрать комбинацию гликозильного донора и промотора. Схема 1 O RO O промотор X Гликозильный донор X - уходящая группа R1OH Акцептор O RO RO Активированный гликозильный донор OR1 О-гликозид В настоящее время весь обширный арсенал существующих методов получения гликозидов можно разделить на две категории в зависимости от свойств уходящей группы при аномерном центре. Первая категория методов использует «лабильные» гликозильные доноры, содержащие уходящие группы, которые обычно вводятся непосредственно перед реакцией гликозилирования и не устойчивы или ограниченно устойчивы к стандартным превращениям с защитными группами. Вторая категория включает «устойчивые» гликозильные доноры, содержащие аномерные группы, которые являются устойчивыми к стандартным манипуляциям с защитными группами и которые могут быть активированы в нужный момент. Преимущество использования «устойчивых» доноров состоит в том, что аномерный заместитель может быть введен на ранних этапах синтеза в качестве временной защиты аномерной группы. Эта особенность весьма благоприятна для «блочного» синтеза олигосахаридов и существенно сокращает его стадийность. 6 3.1. “Лабильные” гликозильные доноры 3.1.1. Полуацетали (гемиацетали) O-гликозилирование, катализируемое кислотами. Для получения гликозидов непосредственно из незащищенных углеводов и простейших спиртов (метиловый, бензиловый или аллиловый спирты) весьма ценным является классический метод Фишера (схема 2). Реакция требует присутствия сильных кислот (HСl, сульфокислоты) или H+-ионообменных смол. На начальном этапе реакция идет с образованием кинетически выгодных α- и β-фуранозидов, тогда как по прошествии времени равновесие смещается в сторону образования термодинамически более предпочтительных пиранозидов. Последние модификации этого метода включают использование TfOH, BF3*Et2O или FeCl3. Схема 2 HO OH HO OH быстро OH O OR O OH OH HO OH медленно OH OH O HO OH OR Частично защищенные сахара, имеющие свободную гидроксильную группу при аномерном центре, также используются в качестве гликозильных доноров. В отличие от предыдущего примера защита спиртовых гидроксилов в моносахариде исключает его самоконденсацию и фиксирует размер цикла (схема 3). Например, реакция 2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюкопиранозы (1) с 4-пентенолом в присутствии камфорсульфоновой кислоты приводит к образованию аномерной смеси 4-пентенил глюкозидов (2) (80%, α/β = 1:1). Схема 3 BnO BnO OBn O BnO OBn O BnO BnO OH BnO O 2 ( α/β 1:1) 1 Таким образом, метод Фишера представляет собой общий метод превращения сахаров в смеси изомерных гликозидов, который во многих частных случаях может эффективно применяться для синтеза О-гликозидов. Основная область применения метода Фишера – синтез гликозидов низших спиртов. 7 O-гликозилирование, катализируемое основаниями. Метод аномерного O-алкилирования был разработан Шмидтом и оказался весьма полезным для создания гликозидной связи. Согласно этому методу, О-гликозиды получают реакцией незащищенного сахара с алкилгалогенидами или диалкилсульфатами, в присутствии оснований. Было показано (схема 4), что стереоселективное О-алкилирование незащищенных молекул глюкозы, маннозы и ксилозы бензил- или аллилбромидом в присутствии гидрида натрия проходит с образованием соответствующих пиранозидов с 50-60% выходами; при этом образуются преимущественно кинетически более предпочтительные экваториально-ориентированные продукты. Схема 4 OH OH O HO HO BnBr, NaH OH HO O O HO HO BnBr, NaH OH HO OBn HO 58% (α/β 1:4.2) D -Глюкоза HO HO O HO HO OBn HO 58% (α/β 1:8) D -Ксилоза В качестве гликозильных доноров могут также быть использованы частично защищенные сахара, имеющие свободную гидроксильную группу при С-1. Так, при взаимодействии 2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюкопиранозы (1) с различными первичными алкилбромидами и алкилтрифторметилсульфонатами (трифлатами), включая трифлаты сахаров, в присутствии гидрида натрия или трет-бутилата калия в тетрагидрофуране получали β-гликозиды (схема 5). Схема 5 OBn O BnO BnO OH 1 OBn NaH OBn OBn BnO BnO OBn O O BnO BnO O BnO OBn OBn β-Оксид R α-Оксид OBn OBn O BnO BnO BnO OBn β-Гликозид α-Гликозид OTf O O OTf BnO BnO O BnO 8 R O BnO BnO OR R= O BnO BnO O OBn OR O Здесь также, как и в случае незащищенных сахаров наблюдается предпочтительное образование термодинамически менее выгодных β-аномеров. Для объяснения этого факта было постулировано, что β-оксид имеет более высокую нуклеофильность благодаря неблагоприятному стереоэлектронному эффекту, возникающему из-за отталкивания свободных электронных пар экзоциклического и циклического кислорода (см. Часть 1. Строение, стереохимия, защитные группы). При понижении температуры процесса до -50 °С гликозилирование приводит к преимущественному образованию α-аномеров. Метод аномерного O-алкилирования был с успехом использован в синтезе ацилзамещенных гликозидов (схема 6). При этом, несмотря на присутствие такого сильного основания, как NaH, не наблюдалось ни миграции ацетильных групп, ни образования ортоэфира. Схема 6 OAc O AcO AcO С10H21OTf, NaH AcO AcO OH AcO 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-D -глюкопираноза AcO AcO OAc O AcO С10H21OTf, NaH AcO OH AcO 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-D -галактопираноза OAc O AcO OC10H21 OAc O AcO OC10H21 3.1.2. Хлориды, бромиды и иодиды 3.1.2.1. Синтез 1,2-транс-О-гликозидов Кенигс и гликозилхлориды Кенигса-Кнорра Кнорр в были качестве представляет первыми, кто доноров собой в использовал реакции конденсацию гликозилбромиды гликозилирования. и Реакция ацилгликозилгалогенидов со спиртами, катализируемую оксидом или карбонатом серебра в среде неполярного растворителя. Взаимодействие в полярных растворителях (ацетонитрил, нитрометан) в присутствии частично растворимых солей ртути (II) или ее оксида является модификацией Гельфериха (НgO, HgBr2, Hg(CN)2). До середины 1980-х этот метод и его многочисленные вариации интенсивно использовались для синтеза широкого круга О-гликозидов. Механизм реакции. Стереоселективность образования O-гликозидной связи значительным образом определяется природой защитных групп, находящихся при C-2 9 атоме гликозильного донора. Наличие защиты ацильного типа приводит к преимущественному получению 1,2-транс-О-гликозидов. Ключевой стадией механизма гликозилирования является образование циклического ацилоксониевого иона из первоначального оксикарбониевого иона при участии ацильной группы при С-2 атоме («эффект соучастия», схема 7). Последующее направление атаки нуклеофила пространственно контролируется диоксолановым циклом, поэтому вместо аномерных смесей О-гликозидов, гликозилирование ацилгликозилгалогенидами дает преимущественно 1,2-транс-ориенти-рованную Oгликозидную связь. Схема 7 O RCOO RCOO R O O Br H OR1 R RCOO RCOO R O Ацилоксониевый ион OCOR O O H OR1 R O Оксикарбониевый ион O Ацилглюкозилбромид O RCOO RCOO O RCOO RCOO O OCOR OCOR OCOR OCOR O RCOO RCOO O OR1 Циклический ортоэфир O OR1 R O β−Гликозид В нейтральных или основных условиях (например, при использовании избытка коллидина) ацилоксониевый интермедиат может взаимодействовать со спиртовой компонентой и давать побочный ортоэфир. Склонность к образованию ортоэфира определяется природой ацильной группы при C-2 атоме гликозильного донора; так, ацетаты, легче формируют ортоэфир, чем бензоаты. Кроме того, иногда наблюдается протекание побочного трансацетилирования спиртовой компоненты, которое происходит в результате переноса ацетильной группы при C-2 атоме донора к акцептору (схема 8). Схема 8 RCOO RCOO OCOR O O OCOR RCOO RCOO O H OR1 OCOR O OH RCOO RCOO O CH3 OR CH3 10 1 O O OH R1O CH3 3.1.2.2. Получение 1,2-цис-О-гликозидов. Алкильные защитные группы при C-2 атоме гликозильного донора. Использование несоучаствующих защитных групп, таких как бензильная, аллильная или метильная при C-2 атоме глюкозы, галактозы или фукозы является предпосылкой для успешного формирования термодинамически более устойчивых α-О-гликозидов (схема 9). Реакция протекает через образование промежуточного оксикарбониевого иона, а атака нуклеофильным акцептором может происходить как сверху, так и снизу от плоскости пиранозного кольца, приводя к образованию смеси аномеров. Однако стереоселективное образование гликозидной связи является очень тонким процессом, сильно зависящим от структуры и реакционной способности донора, акцептора, типа растворителя, температуры реакции. Кроме того, природа других защитных групп в молекуле углевода также может оказывать большое влияние на стереоселективность гликозилирования. Схема 9 OR O RO RO OCOR O RCOO RCOO H OR1 BnO OBn X Оксикарбониевый ион OR OR O RO RO OBn + RO RO OR1 α-Аномер (термодинамически предпочтительный) O OR1 BnO β-Аномер Влияние растворителя на стереоселективность гликозилирования. На стереоселективность гликозилирования с донорами, не имеющими соучаствующей группы во 2-ом положении углевода, значительно влияет природа растворителя. Малополярные растворители (например, метиленхлорид) способствуют преимущественному образованию α-гликозидов, облегчая аномеризацию in situ исходных α-галогенидов в более реакционноспособные β-аномеры. Проведение гликозилирования в умеренно полярных растворителях (например смесь толуола с нитрометаном), приводит к увеличению количества β-гликозида. Сильно полярные растворители могут приводить к деструкции гликозильных доноров. Растворители могут также образовывать комплексы с промежуточными оксикарбониевыми ионами и, следовательно, пространственно ориентировать атаку нуклеофила. Например, диэтиловый эфир способствует образованию α-гликозидов. 11 Он принимает участие в формировании экзоциклического диэтилоксониевого иона, имеющего β-ориентированную конфигурацию (схема 10). β-Ориентация обусловлена экзоаномерным эффектом, который проявляется в тенденции положительно заряженного иона при C-1 атоме пиранозного кольца занять выгодное экваториальное положение. Последующая реакция со спиртовой составляющей проходит через инверсию и приводит к образованию α-гликозидной связи. Схема 10 O RO RO OR OR OR Et2O Et O RO RO O Et R1OH BnO OBn Экзоциклический диэтилоксониевый ион OBn Оксикарбониевый ион O RO RO OR1 α-О-Гликозид Ацетонитрил, напротив, способствует увеличению содержания β-аномера (схема 11). Результаты физико-химических исследований указали на α-конфигурацию промежуточного нитрилового иона. Взаимодействие последнего с O-нуклеофилами ведет к образованию β-гликозидов через SN2 механизм. Схема 11 OBn OBn BnO BnO O CH3CN O BnO BnO BnO N OBn OBn ROH BnO BnO O OR BnO Me Особенности гликозилирования в ряду маннозы и рамнозы. Отличительной структурной особенностью маннозы и рамнозы является наличие аксиальноориентированной гидроксильной группы при С-2 атоме тетрагидропиранового цикла. Присутствие в этом положении защитной группы ацильного типа будет приводить за счет «эффекта соучастия» к образованию не β-гликозидов (как в случае глюкозы или галактозы), а α-гликозидов (в данном случае 1,2-транс-конфигурация). Поэтому первым условием для получения β-гликозидов маннозы и рамнозы (1,2-цисконфигурация) является наличие во втором положении несоучаствующей защитной группы, например алкильного типа. Растворимые катализаторы (бромид ртути, перхлорат или трифлат серебра) не могут быть использованы в данном взаимодействии, так как они будут способствовать протеканию аномеризации α-галогенидов в β-галогениды, увеличивая тем самым выход α-гликозида. Напротив, нерастворимые серебряные катализаторы, особенно силикат серебра, эффективно катализируют взаимодействие α-гликозилбромида с акцептором, приводя к β-маннопиранозиду или β-рамнопиранозиду с превосходной β-селективностью (схема 12). 12 Схема 12 OBn O BnO BnO BnO BnO BnO BnO Br 2,3,4,6-тетра-О-бензил-α -D-маннопиранозилбромид BnO BnO BnO OBn O ROH Ag Br Ag OBn O OR Однако этот подход хорошо работает только с очень реакционноспособными галогенидами и достаточно активными спиртовыми компонентами. С менее реакционноспособными компонентами могут быть получены существенные количества α-изомеров. 3.1.3. Гликозилфториды Гликозилфториды являются более устойчивыми гликозильными донорами по сравнению с соответствующими хлоридами или бромидами. Гликозилирование аномерными фторидами основано на общих принципах, описанных для бромидов и хлоридов. С использованием соучаствующих 2-О-ацильных эфиров были получены соответствующие 1,2-транс-гликозиды. Аномерные фториды обычно получают из аномерных ацетатов реакцией с HF в пиридине или из полуацеталей реакцией с DAST. В 1981 году Мукайяма (Mukaiyama) впервые использовал аномерные фториды для получения О-гликозидов в присутствии SnCl2-AgClO4. Позднее было сообщено о других промоторах, включая широко используемые реагенты: TMSOTf, BF3*Et2O, Tf2O и TiF4. 3.1.4. Ортоэфиры Для получения 1,2-транс-гликозидов был предложен метод синтеза, основанный на конденсации ортоэфиров сахаров (см. схему 7) со спиртами. В зависимости от условий такая конденсация может протекать в двух направлениях: переэтерификация с образованием нового ортоэфира или гликозилирование (схема 13). 13 Схема 13 OAc OAc O O AcO AcO O H3C O AcO AcO H3C ROH O O OR OAc OC2H5 AcO AcO O OR OAc В малополярных растворителях в присутствии п-толуолсульфокислоты, бромида ртути и некоторых других катализаторов эта реакция протекает только в сторону переэтерификации. В среде нитрометана направление конденсации зависит от количества бромида ртути. Так, в присутствии 0.001 моль бромида ртути (на 1 моль ортоэфира) основным направлением процесса является переэтерификация, а при использовании 0.02 – 0.1 моль катализатора конденсация протекает только в сторону гликозилирования и избирательно приводит к 1,2-транс-гликозидам. В большинстве изученных случаев 1,2-цис-аномеры не были обнаружены в реакционной смеси, что указывает на высокую стереоспецифичность гликозилирования. 3.1.5. Трихлорацетимидаты Гликозилирование аномерными трихлорацетимидатами является весомой альтернативой классическому синтезу по Кенигсу-Кнорру и в настоящее время наиболее часто применяется для получения О-гликозидов. Применение гликозилтрихлорацетимидатов было предложено в 1980 году Шмидтом, и оказалось, что этот способ превосходит во многих отношениях ранее разработанные методы. Термодинамически предпочтительные α-трихлорацетимидаты глюкозы и галактозы легко получают с высокими выходами обработкой полуацеталей трихлорацетонитрилом в присутствии оснований (NaH, DBU, Cs2CO3 или водного KOH). В свою очередь, β-аномеры могут быть получены при использовании в качестве основания K2CO3 (схема 14). 14 Схема 14 BnO BnO BnO BnO K2CO3 OBn O CCl 3 OBn NH OBn O NaH OH O β-Аномер CCl3CN OBn OBn O BnO BnO BnO O CCl 3 α-Аномер NH TMSOTf OBn O BnO BnO OBn O BnO BnO BnO BnO BnO BnO ROH ROH OBn O BnO BnO ROH OBn O CCl 3 HN OBn O OR BnO BnO BnO BnO O OR Si(Me)3 O BnO HN CCl3 Трихлорацетамид Активация трихлорацетимидатов проводится в присутствии каталитического количества BF3*Et2O, TMSOTf, AgOTf или ZnBr2. При наличии при С-2 атоме гликозильных доноров защитных групп ацильного типа, в соответствии с «эффектом соучастия», гликозилирование преимущественно приводит к образованию 1,2-транс-гликозидов. С 2-O-алкилзамещенными трихлорацетимидатами возможно получение как α-, так и β-гликозидов в зависимости от аномерной конфигурации исходного имидата, а также используемых растворителя и катализатора. Если молекула акцептора малореакционноспособна, может произойти перегруппировка трихлорацетимидата в соответствующий трихлорацетамид, что приведет к уменьшению выхода целевых О-гликозидов. Легкость работы с трихлорацетимидатами делает этот метод подходящим для крупномасштабного синтеза. 3.1.6. Другие лабильные гликозильные доноры Ацильные эфиры. Для получения О-гликозидов широко используются 1-Оацильные гликозильные доноры, которые получают ацилированием полуацеталей сахаров или ацетолизом 1,6-ангидросахаров, тиогликозидов или трихлорацетимидатов. Гликозилирование 1-О-ацилатами катализируется кислотами Льюиса: ZnCl2, TsOH, TMSOTf, BF3*Et2O, SnCl4 и FeCl3. При низкой реакционной способности акцептора становиться возможным гидроксильной группы акцептора. 15 побочное трансацилирование Гликозилирование протекает с первоначальным отщеплением 1-О-ацильной группы под действием кислоты Льюиса (схема 15). Высвобождение молекулы R1COOTMS дает оксикарбониевый ион, который, в свою очередь, при наличии ацильной группы в соседнем 2-ом положении, трансформируется в ацилоксониевый ион. Последний, взаимодействуя со спиртовой компонентой, приводит к стереоселективному образованию 1,2-транс-гликозидов с хорошим выходом. 2-OАлкильные производные обычно дают аномерную смесь О-гликозидов. Схема 15 Me3Si+ TfOOAc O AcO AcO OAc OAc R1 O O 1 - R COOTMS O AcO AcO ROH H3C AcO AcO O O O O H3C 1-О-ацил-β-D -гликопираноза O AcO AcO OAc O O H3C O OR OAc Фосфитные эфиры. В 1992 году аномерные фосфиты впервые были использованы Шмидтом и Вонгом в синтезе α-гликозидов нейраминовой кислоты. Позднее в качестве гликозильных доноров были использованы фосфитные эфиры других сахаров (схема 16). 1-O-фосфиты легко получаются в виде смеси аномеров при взаимодействии полуацеталей с фосфорхлоридитами ((RO)2PCl) или фосфорамидитами ((PriN)3P). Аномерный состав образующихся фосфитов зависит от аномерного состава исходного сахара и от растворителя. В то же время соотношение аномерных 1-O-фосфитов не оказывает заметного влияния на скорость и стереоселективность реакции гликозилирования. Схема 16 Me3Si+ TfOOR OR RO RO O OR O P OMe O RO RO R 1OH OR OMe OR RO RO O OR 1 OR В присутствии 2-О-ацильных защитных групп активация фосфитов действием TMSOTf приводит к образованию 1,2-транс-гликозидов с умеренными выходами. Гликозилирование 2-О-бензилированными донорами в присутствии ZnCl2 давало смесь аномеров, а при использовании в качестве промотора I2 наблюдалось преимущественное образование 1,2-цис-гликозидов. Сульфоксиды получают окислением соответствующих фенилтиогликозидов действием м-хлорпербензойной кислоты. В присутствии Tf2O гликозилсульфоксид 16 превращается в очень реакционноспособный сульфониевый интермедиат, который реагирует с нуклеофилами с образованием O-гликозидов (схема 17). Метод пригоден даже для малореакционноспособных третичных спиртов. Активация аномерных сульфоксидов может быть также достигнута действием TfOH или TMSOTf. Схема 17 OPiv O PivO PivO OPiv Tf2O, -78 oC O S Ph PivO PivO Гликозилсульфоксид OPiv O OTf OPiv OPiv O ROH S Ph PivO PivO OR OPiv Сульфониевый ион 3.2. “Стабильные” гликозильные доноры 3.2.1. 4-Пентениловые эфиры В 1988 году был предложен очень интересный подход к гликозилированию, базирующийся на использовании в качестве уходящей группы 4-пентенилового остатка. Получение аномерных 4-пентенилгликозидов может быть достигнуто несколькими путями, включая классические методы Фишера или Кенигса-Кнорра. 4-Пентениловые эфиры очень устойчивы и являются превосходной защитой аномерного центра в условиях предварительных манипуляций с защитными группами. Было установлено, глюкопиранозида в что гидролиз присутствии 4-пентенил N-бромсукцинимида 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D(NBS) легко проходит с образованием гемиацеталя (схема 18). Кроме того, 4-пентенилгликозиды могут быть переведены в соответствующие гликозилбромиды обработкой бромом. Схема 18 OBn BnO BnO O NBS, H 2 O OBn O Br2 BnO BnO BnO BnO OBn O OBn OH OBn O OBn Br Кроме того, сами 4-пентенилгликозиды могут быть использованы как гликозильные доноры. Для эффективного катализа реакции гликозилирования с использованием 4-пентенилгликозидов был применен иодоний диколлидин перхлорат (IDCP, схема 19). Эффективность IDCP-катализируемого гликозилирования зависит сильным образом от природы защитных групп при С-2 атоме моносахарида. Было обнаружено, что реакция гликозилирования проходила успешно при использовании 17 2-О-бензилзамещенного гликозида («вооруженный» гликозид), а наличие при С-2 электроноакцепторных ацильных групп нереакционноспособным («разоруженный» делало гликозид, гликозильный схема 19). донор Способность сложноэфирной группы при C-2 атоме “разоружать" гликозид может быть объяснена снижением электронной плотности на атоме кислорода при аномерном центре. Выявленное различие в реакционной способности гликозильных доноров легло в основу так называемой концепции “вооруженности-разоруженности» («armed- disarmed»). Схема 19 Me Me + I N Me ClO4 N ROH, OBn OBn Me Me (IDCP) O BnO BnO Me O BnO BnO OBn OR OBn O 4-Пентенил 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюкопиранозид OH OH ROH, IDCP O AcO AcO AcO AcO O OR OAc OAc 4-Пентенил 2,3,4-три-О-ацетилβ-D-глюкопиранозид OH OBn BnO BnO O O O + AcO AcO OBn O IDCP O OAc "вооруженный" гликозид (гликозильный донор) "разоруженный" гликозид (акцептор) OBn BnO BnO O O OBn AcO AcO O O OAc "разоруженный" гликозид (62%) Эта концепция выявила привлекательную возможность проведения реакции между “вооруженным” 4-пентениловым донором и “разоруженным” 4-пентениловым акцептором, приводящую к “разоруженному” дисахариду (схема 19). Позднее было установлено, что иодоний ионы иного происхождения, образующиеся in situ из N-иодсукцинимида (NIS) и трифторметансульфокислоты (TfOH), являются значительно более мощными промоторами и способны мгновенно активировать даже “разоруженные” 4-пентенилгликозиды, давая 1,2-трансO-гликозиды с хорошими выходами (схема 20). 18 Схема 20 O O N I TfOH N H O OH O O AcO AcO I+ TfO- + OH ROH, NIS-TfOH O O AcO AcO OR OAc OAc Механизм реакции. Существует предположение, что иодоний ион образует комплекс с двойной связью 4-пентенильного остатка, давая неустойчивый циклический иодониевый ион, который, в свою очередь, моментально переходит в тетрагидрофурилиевый ион. Высвобождение 2-иодметилтетрагидрофурана даёт оксикарбониевый ион, который взаимодействует с нуклеофилами с получением Oгликозидов (схема 21). Схема 21 OBn OBn I O BnO BnO OBn O O BnO BnO OBn O I Циклический иодониевый ион OBn O BnO BnO OBn O I BnO BnO O ROH OBn BnO BnO OBn OR OBn OBn Тетрагидрофурилиевый ион O О-гликозид Оксикарбониевый ион Стереохимические аспекты гликозилирования 4-пентенил-гликозидами хорошо согласуются с ранее рассмотренными для других гликозильных доноров (см. раздел 3.1.2.). Так, было отмечено, что на стереохимию гликозилирования существенно влияет природа растворителя; в среде диэтилового эфира происходит преимущественное образование α-гликозида, а использование ацетонитрила способствует увеличению количества β-изомера. Гликозилирование 2-О-ацильными гликозильными донорами приводит к 1,2-транс-гликозидам через соответствующий ацилоксониевый интермедиат. Примером синтетической гибкости 4-пентенилгликозидов является возможность его временной дезактивации, которая достигается бромированием двойной связи. Регенерация может быть осуществлена восстановлением дибромида цинковой пылью или иодидом самария (II) (схема 22). Схема 22 HO BnO AcO HO OBn O Br2/Bu4NBr Zn/Bu4NI O BnO AcO OBn O O Br Br 19 3.2.2. Тиогликозиды Алкил- и арилтиогликозиды широко используются в качестве гликозильных предшественников в олигосахаридном синтезе. Тиогликозиды обычно получают из аномерных ацетатов углеводов реакцией с меркаптанами в присутствии кислот Льюиса, таких как SnCl4, FeCI3 или BF3*Et2O (схема 23). Альтернативные методы получения включают реакцию взаимодействия гликозилгалогенидов и меркаптидов (например, PhSNa). Схема 23 OAc OAc O AcO AcO OAc EtSH, BF3*Et2O OAc OAc AcO SEt OAc OAc O AcO AcO O AcO AcO PhSNa O AcO AcO SPh OAc Br Благодаря высокой химической стабильности алкил- и арилтиогруппы являются весьма эффективной временной защитой аномерного центра при стандартных манипуляциях с защитными группами. По мере необходимости защищенные тиогликозиды могут быть с легкостью преобразованы в гликозильные доноры другого типа (схема 24). Так, тиогликозиды эффективно трансформируются в гликозилхлориды или бромиды действием Cl2 или Br2 (или IBr), соответственно, или во фториды действием DAST-NBS. Также, гидролиз 1-тиогликозидов приводит к образованию гемиацеталей, которые могут быть переведены либо в гликозилтрихлорацетимидаты, либо непосредственно в O-гликозиды. Сульфоксиды могут быть получены окислением тиогликозидов mCPBA или диметилдиоксираном. Схема 24 OR OR O RO RO OR OH NBS/H 2O OR Br O SEt OR NIS/AcOH OR NBS/DAST OR mCPBA O OR Br2 OR RO RO RO RO O RO RO RO RO OR OAc OR O RO RO OR 20 O O SR1 F Широкое распространение получило непосредственное применение тиогликозидов в качестве гликозильных доноров. На первых порах в качестве промоторов использовались соли меди (II) и NBS, но их возможности оказались весьма ограниченными. Поэтому был начат поиск новых более эффективных промоторов. В 1985 году Лëнн (Lönn) сообщил об использовании метилтрифлата, который индуцировал S-метилирование с образованием аномерного сульфониевого иона и его последующую трансформацию в О-гликозид через промежуточный оксикарбониевый ион (схема 25). Схема 25 O O F3CSOCH3 OR O OR O O RO RO F3CSO RO RO SEt CH3 O SEt OR OR Этил β- D- тиоглюкопиранозид Сульфониевый ион OR OR O RO RO R 1OH O RO RO OR 1 OR OR О-гликозид Оксикарбониевый ион ( + R1OMe) Хотя метод казался весьма эффективным, время реакции было довольно большим. Кроме того, в зависимости от реакционной способности акцептора, могло происходить его O-метилирование, а токсичность метилтрифлата существенно ограничивала его использование. Распространение получил менее ядовитый и более реакционноспособный диметил(метилтио)сульфоний трифлат (DMTST, схема 26). Схема 26 OR1 R1O R1O OR1 DMTST O SEt OR1 OR1 R1O R1O O SMe O R1O R1O SEt ROH O R1O R1O OR Использование «соучаствующих» ацильных групп при C-2 атоме гликозильного донора приводило к 1,2-транс-гликозидам с хорошими выходами. С защитными группами алкильного типа при С-2 выходы также были хороши, а стереоселективность определялась используемым растворителем (см. раздел 3.1.2.2.). Синэй (Synaÿ) предложил новый реагент - трис(4-бромфенил)ами-нилий гексахлорантимонат (BAHA), который является коммерчески доступным, устойчивым радикал-катионом, подходящим для активации тиогликозидов. Реакция с этим 21 промотором проходит только в ацетонитриле и приводит к гликозидам с хорошими выходами (схема 27). Использование ацильной защиты при С-2 даёт исключительно β-глюкопиранозиды. Гликозилирование с несоучаствующей группой при C-2 дает аномерные смеси с преобладанием β-аномеров. Схема 27 Br ROH, OBn O BnO BnO N + SbCl 6- OBn Br Br SEt O BnO BnO OBn BnO BnO OBn OBn O OBn O BnO BnO SEt OBn OR SR ROH OBn Cтратегия “вооруженности-разоруженности” для тиогликозидов. В 1990 году Винеман (Veeneman) и Ван Бум (Van Boom) сообщили, что тиогликозиды также пригодны для реализации стратегии “вооруженности-разоруженности”. Было показано, что гликозилирование частично бензоилированного тиогликозида (акцептор) полностью бензилированным тиогликозидом (донор) в присутствии IDCP приводило к образованию дисахарида в виде смеси аномеров (α/β = 7:1) с высоким выходом (схема 28). Схема 28 BnO BnO OH OBn O SEt OBn "вооруженный" гликозид (гликозильный донор) BnO BnO + BzO BzO O IDCP SEt OBz "разоруженный" гликозид (акцептор) OBn O OBn O BzO BzO 84% (α/β 7:1) O SEt OBz Как было установлено позднее, 2-О-алкилзамещенные тиогликозиды в сходных условиях намного более реакционноспособны по сравнению с 2-О-алкилзамещенными 4-пентенилгликозидами и поэтому при их взаимодействии выступают в роли гликозильного донора. 22 Схема 29 O SEt O O Me BnO OBn O Me BnO OH OBn O Me BnO IDCP O 79% Me BnO OBn OBn O OBn OBn Заманчивым приложением гликозилирования, катализируемого иодоний ионами, является упрощение процедуры удлинения олигосахаридной цепи (схема 30). Так, «разоруженный» дисахарид 5, полученный из этил 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-тио-β-Dглюкопиранозида (3) и этил 2,3,6-три-О-бензоил-1-тио-β-D-глюкопиранозида (4), подвергался дебензоилированию, а последующее бензилирование приводило к образованию “вооруженного” дисахаридного донора 6. Гликозилирование им того же акцептора в присутствии IDCP давало α-трисахарид (7) с 72% выходом по трем стадиям. Схема 30 BnO BnO OBn O OBz O + HO SEt BzO IDCP SEt OBn O BnO BnO OBz OBn 3 OBn HO BzO O BnO BnO OBn SEt OBn 6 OBn O OBn OBn O BnO O OBn O BzO отметить, что OBz O SEt OBz 7 Важно SEt OBz IDCP O O BnO OBz O 4 OBn 2. NaH/BnBr/Bu4NI BnO BnO SEt OBz 5 4 1. NaOMe OBz O OBn O BzO 91% IDCP-катализируемое гликозилирование 2-О-алкилзамещенными тиогликозидами, способствует образованию α-O-гликозидов. N-Иодсукцинимид (NIS) также является эффективным промотором. (схема 31). Этот реагент существенно увеличивает скорость взаимодействия, стереоселективность гликозилирования снижается по сравнению с IDCP. 23 однако Схема 31 OH OBn O BnO BnO SEt + O BzO BzO SEt OBz OBn BnO BnO NIS OBn O OBn O BzO BzO O SEt 79% (α/β 4 : 3) OBz Повысить активность «разоруженных» 2-О-ацилзамещенных тиогликозидов, как и в случае с 4-пентениловыми эфирами (см. схему 20), можно при использовании смеси NIS и TfOH. Было показано (схема 32), что конденсация этил 2,3,4,6-тетра-О-бензоил1-тио-β-D-глюкопиранозида (8) с метил 2,3,4-три-O-бензил-α-D-глюкопиранозидом (9) протекает мгновенно в присутствии смеси NIS (1 экв.) и TfOH (0,15 экв.), давая 1,2-транс-дисахарид 10 с выходом 98%. Схема 32 OBz OH O BzO BzO SEt 8 O + BnO BnO OBz OBz O BzO BzO BnO 9 OMe O BzO BzO OBz OBz I S Et O BzO BzO OBz OBn OBn O OBz I TfO OBz OMe OBn O NIS-TfOH, 1 мин., 98% 10 OBz O BzO BzO O O Ph С другой стороны, гликозилирование этил 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-тио-β-Dглюкопиранозидом, катализируемое NIS-TfOH, приводит к преимущественному образованию α-дисахарида (88%, α/β, 9:1). Таким образом, NIS-TfOH-катализируемое гликозилирование позволяет значительно расширить круг гликозильных доноров и получать как 1,2-транс-, так и 1,2-цис-связанные олигосахариды. Влияние природы заместителя при атоме серы. Было показано, что на реакционную способность алкилтиогликозидов можно повлиять изменением алкильных заместителей при атоме серы. Оказалось, что дициклогексилметил 2,3,4три-О-бензил-1-тио-β-D-глюкопиранозид (11) был значительно менее активен в качестве гликозильного донора, чем 24 этил 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-тио-β-D- глюкопиранозид (3), а их взаимодействие давало α-дисахарид 12 с высокой стереоселективностью (схема 33). Схема 33 OBn OH OBn O BnO BnO O + BnO SEt BnO S BnO O OBn OBn 3 IDCP O BnO BnO O BnO BnO 11 S OBn 12 Также, оказалось, что фенилтиогликозид в качестве гликозильного донора уступает алкилтиогликозидам. Это свойство может быть приписано электроноакцепторной природе фенильного кольца. В результате электрофильные реагенты (I+) реагируют с тиофенильными группами менее эффективно, и «тормозят» гликозилирование. Влияние источника иодоний ионов. В таблице 1 перечислены промоторы и представлены сравнительные данные по их активирующему действию, что может быть использовано при планировании гликозидного синтеза с использованием тиогликозидных строительных блоков. IDCP активирует “вооруженные” тиогликозиды, давая O-гликозиды с хорошими выходами. Однако, для достижения желаемой глубины гликозилирования необходимо использовать довольно большие количества IDCP (до 2 экв.). Удобной заменой IDCP является иодоний диколлидин трифторметилсульфонат (IDCT), так как достаточно 1.1 экв. этого реагента для достижения того же результата. IDCT является довольно устойчивой иодониевой солью, которая легко получается из AgOTf, коллидина и I2. Как видно из таблицы, смесь NIS и TfOH способна активировать не только «вооруженные», но и “разоруженные” тиогикозиды. Трифторметансульфокислота может быть заменена на Et3SiOTf или AgOTf. Взаимодействие I2 с AgOTf генерирует in situ мощный I+TfО-, который эффективно активирует «разоруженные» тиогликозиды, приводя к селективному образование 1,2-транс-О-глюкозидов. Таблица 1. Относительная способность тиогликозидов к активации в зависимости от источника иодоний ионов. “Вооруженный” тиогликозид “Разоруженный” тиогликозид + IDCP ++ IDCT + NIS +++ ++ NIS-TfOH +++ ++ NIS-Et3SiOTf +++ ++ NIS-AgOTf + I2 +++ ++ I2-AgOTf * активирующее действие промотора пропорционально количеству «+» 25 Таким образом, используя различные комбинации промоторов, гликозильных доноров и акцепторов можно управлять процессом гликозилирования. 3.2.3. Фенилселеногликозиды Аномерные фенилселеногликозиды были предложены в качестве нового класса гликозильных доноров в начале 90-х годов. Фенилселеногликозиды подобно тиогликозидам относительно стабильны к манипуляциям с защитными группами и активируются действием электрофильных реагентов. Они, как и тиогликозиды, могут быть получены или из перацетилированных сахаров реакцией с фенилселенолом (PhSeH) в присутствии BF3*Et2O, или из гликозилгалогенидов реакцией с фенилселенатом калия. Как ацильные, так и алкильные эфиры фенилселеногликозидов могут быть активированы AgOTf и при взаимодействии с различными нуклеофилами, приводить к O-гликозидам. Так как тиогликозиды обычно не активируются в присутствии AgOTf, то фенилселеногликозид 13 при конденсации с этилтиогликозидом 14, выступал как гликозильный донор, приводя к дисахариду 15 с 85%-ым выходом. Схема 34 SEt SePh O Me AcO OAc O OH AgOTf, K2CO3 O + BnO BnO OBn SEt O OBn OAc Me AcO 14 13 OBn OBn O OAc OAc 15 Подобно тиогликозидам, концепция “вооруженности – разору-женности” наблюдается и для селеногликозидов. Ван Бум (Van Boom) показал, что 2-Оалкилзамещенные фенилселеногликозиды, активированные IDCP, дают со спиртовой компонентой О-гликозиды. Так, взаимодействие фенил 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1селено-β-D-галактопиранозида (16) с фенил 2,3,4-три-O-бензоил-1-селено-β-D- галактопиранозидом (17) приводило к дисахариду (18) с 87%-ым выходом и соотношением изомеров α/β = 4:1 (схема 35). 26 Схема 35 BnO OBn OH BzO O BnO BnO SePh 16 O BnO OBz OBn SePh OBn O IDCP O + SePh BzO OBz OBn O 17 BzO 18, 87% (α/β, 4 : 1) OBz Использование в качестве промотора смеси NIS-TfOH позволяет активировать также и ацилзамещенные фенилселеногликозиды, получая β-связанные дисахариды с выходом около 90%. Благодаря различию в реакционной способности между фенилселеногликозидами и тиогликозидами, “вооруженный” фенил 2,3,4,6-тетра-Oбензил-1-селено-β-D-галактопиранозид (16) в качестве гликозильного донора эффективно взаимодействовал с “вооруженным” этил 2,3,4-три-O-бензил-1-тио-β-Dглюкопиранозидом (19), давая дисахарид 20 с 79%-ым выходом в виде смеси аномеров (α/β = 3:1) (схема 36). Схема 36 OBn OBn O OH OBn BnO BnO OBn O SEt OBn BnO BnO 19 IDCP SePh BnO O OBn O O BnO BnO 16 SEt 20, 79% OH OBz OBz SEt 22 SePh BzO SEt O BzO BzO OBz O OBz OBz NIS-TfOH OBn OBz O O OBz O BzO OBz 21 23, 79% OBz OBz Распределение ролей между селено- и тиогликозидами сохраняется и в случае ацилированных партнеров. Так, NIS-TfOH-катализируемая реакция фенил 2,3,4,6тетра-О-бензоил-1-селено-β-D-галактопиранозида (21) с частично бензоилированным этил 1-тио-β-D-глюкопиранозидом (22) дает дисахарид 23 с 79%-ым выходом, тем самым, подтверждая предпочтительную активацию селеногликозидов по сравнению с их тиоаналогами, что значительно расширяет возможности концепции “вооруженностиразоруженности”. 27 3.2.4. Заключительные замечания по концепции “вооруженности - разоруженности”. На сегодняшний день использование 4-пентенилгликозидов, тиогликозидов и селеногликозидов открывает широкие перспективы в синтезе O-гликозидов. Эти гибкие гликозильные доноры дают дополнительное преимущество в планировании стратегии синтеза олиго- и полисахаридов. Возможность «настраивать» реакционную способность донора с помощью соответствующего набора защитных групп и выбора промотора позволяет проводить синтез в очень широком диапазоне возможностей. Понятие о концепции “вооруженности-разоруженности” было первоначально применено к донорам и акцепторам, имеющим одинаковый аномерный заместитель и отличающимся природой защитных групп при С-2 углевода. Однако, теперь очевидно, что эта концепция может быть применена и к донорам, и к акцепторам, имеющим иную структурную доминанту - аномерные заместители различной реакционной способности (PhSe > SАлкил > SPh ~ O-Пентенил). Использование таких синтонов в общей стратегии имеет огромную ценность для дальнейшей “тонкой настройки” реакционной способности субстратов, что может способствовать не только существенному сокращению числа стадий планируемого синтеза, но также и улучшению выходов. Таблица 2. Варианты хемоселективных реакций доноров с акцепторами при активации различными промоторами Акцептор Донор SePh в р SEt в р SPh в р OPent в р SePh SEt SPh OPent в р в р в р в р - B - A,B A,C A,B A,C A,B A,C A,B A,C A,B A,C A,B A,C - - - B - B - B C B D B C,D - - - B - D D D D - - - B ? - B - - - - B - в, «вооруженный» 2-О-алкилзамещенный гликозид; р, «разоруженный» 2-О-ацилзамещенный гликозид Реагенты: A, AgOTf B, IDCP/IDCT C, NIS-TfOH 28 D, MeOTf Список сокращений Ac BAHA Bn Bz DAST DBU DEAD DMTST IDCP IDCT NBS NIS Ph TMSOTf Tf2О TfOH Tf TfO Ts TsOH - ацетил трис(4-бромфенил)аминилий гексахлорантимонат бензил бензоил (диэтиламино)тиотрифторид 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен диэтилазодикарбоксилат диметил(метилтио)сульфоний трифлат иодоний диколлидин перхлорат иодоний диколлидин трифлат N-бромсукцинимид N-иодсукцинимид фенил триметилсилил трифторметансульфонат ангидрид трифторметансульфокислоты трифторметансульфокислота трифторметилсульфонил трифторметансульфонат (трифлат) п-толуолсульфонил (тозил) п-толуолсульфокислота Список литературы 1. Н.К. Кочетков, А.Ф. Бочков, Б.А. Дмитриев, А.И. Усов, О.С. Чижов, В.Н. Шибаев, Химия углеводов, М.: Химия, 1967. 2. А.Ф. Бочков, В.А. Афанасьев, Г.Е. гликозидных связей, М.: Наука, 1978. 3. Химия биологически активных соединений, под ред. Н.А. Преображенского и Р.П. Заиков, Образование и расщепление Евстигнеевой, том 2, М.: Химия, 1976. 4. Carbohydrate chemistry, Ed. by G.-J. Boons, Blackie Academic & Professional, 1998. 5. Carbohydrates. Structures, synthesis and dynamics, Ed. by. P. Finch, Kluwer Academic Publishers, 1999. 6. Carbohydrates in chemistry and biology, part- 1 Chemistry of Saccarides, Ed. by. B. Ernst, G.W. Hart, P. Sinaÿ, Wiley-VCH, 2000. 29 Издание учебное Маслов Михаил Александрович Морозова Нина Георгиевна ОСНОВЫ ХИМИИ УГЛЕВОДОВ Часть 2 Методы создания О-гликозидной связи Учебное пособие Компьютерная верстка и оригинал-макет М.А. Маслов Подписано в печать _________ Формат 60х84/16. Бумага писчая. Отпечатано на ризографе. Уч. изд. листов 1. Тираж 100 экз. Заказ № ______ Лицензия на издательскую деятельность ИД № 03507 (рег. № 003792) код 221 Московская Государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова. Издательско-полиграфический центр. 119571 Москва, пр. Вернадского 86. 30