Антибиотикоассоциированный колит
advertisement
3, 2007 Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов УДК [616.348-002-02:615.33.06]-091 Антибиотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение О.Н. Корнеева, В.Т. Ивашкин (Кафедра пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова) ги Развитие ААД и колита связано с расстройством функционирования микрофлоры кишечника. В результате снижения в нем количества анаэробов на фоне антибактериальной терапии нарушается метаболическая функция кишечной микрофлоры. Нарушение переваривания и всасывания углеводов и клет- ро Р эн ос т с ко ер ийс ло ол ки пр ог й ок ии жу то , ге рн ло п ал ги ато и л о Реакция микрофлоры кишки на прием антибиотиков чатки само по себе приводит к осмотической секреции воды и осмотической диарее. Анаэробы нормальной микрофлоры расщепляют также клетчатку до короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), которые обеспечивают клетки кишки энергоносителями и улучшают трофику слизистой оболочки. Снижение синтеза КЦЖК приводит к дистрофическим изменениям покровного эпителия, повышается проницаемость кишечного барьера по отношению к антигенам пищевого микробного происхождения, нарушается всасывание воды и электролитов. Из-за изменения состава нормальной кишечной микрофлоры нарушается деконъюгация желчных кислот (ЖК). Избыток первичных ЖК, являющихся мощ- 65 ст ническое течение. По данным эпидемиологических исследований в Великобритании, распространенность антибиотикоассоциированного колита у амбулаторных пациентов составила 22 случая на 100 000 населения [8]. га Ш ирокое и неконтролируемое применение антибиотиков привело к тому, что диареи, ассоциированные с их приемом, представляют одну из актуальных проблем современной медицины. Частота развития антибиотикоассоциированных диарей в зависимости от класса используемых препаратов и действия предрасполагающих факторов может варьировать от 3 до 29%. До 40% всех случаев ААД связано с Clostridium difficile. Колит, вызванный данной инфекцией, считается наиболее частой причиной диареи, развившейся в стационаре (возникает у 20–25% госпитализированных больных) [2, 12]. Следует отметить, что при внутрибольничных вспышках отмечается тяжелое кли- и, Диарея, связанная с приемом антибиотиков, представляет одну из актуальных проблем современной медицины. Развитие антибиотикоассоциированной диареи (ААД) и колита (ААК) обусловлено нарушением функционирования нормальной кишечной микрофлоры. На фоне антибактериальной терапии угнетается кишечная микрофлора и начинаются прогрессирующее размножение и рост патогенной флоры, в частности Clostridium difficile. Спектр клинических проявлений ААК может варьировать от легкого течения в виде водянистой диареи до 5–7 раз в сутки, не сопровождающейся системными проявлениями, до тяжелого течения – диарея до 20 раз в сутки, иногда с примесью крови, лихорадка до 39 °С, развитие тяжелой дегидратации. Вариантом тяжелого течения ААК служит псевдомембранозный колит, несвоевременное лечение которого может приводить к потенциально летальным осложнениям. Препаратами выбора в лечении ААД и ААК являются метронидазол и ванкомицин. Представленный клинический случай демонстрирует развитие ААК у пожилого пациента после приема цефалоспорина III поколения. Особенностью данного наблюдения является возникновение в последующем рецидива заболевания. Адекватная этиотропная терапия в комбинации с препаратом лечебных сахаромицетов привела к положительной динамике в состоянии больного и клиническому улучшению. Ключевые слова: кишечная микрофлора, антибиотикоассоциированная диарея, антибиотикоассоциированный колит, Clostridium diffiсile, псевдомембранозный колит. Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов ными стимуляторами кишечной секреции, ведет к секреторной диарее. Расстройство защитной функции кишечной микрофлоры под влиянием антибиотиков приводит к снижению колонизационной резистентности, т. е. снижается способность нормальной микрофлоры кишечника эффективно подавлять рост патогенных микроорганизмов. При уменьшении количества анаэробов нормальной кишечной микрофлоры происходит ослабление конкуренции с патогенами за рецепторы слизистой оболочки кишечника, снижается местный иммунитет – продукция лизоцима, иммуноглобулина А. В создавшихся благоприятных условиях начинается прогрессирующее размножение и рост патогенной флоры, в частности C. difficile. Патологическое действие C. difficile и микробных токсинов приводит к повреждению слизистой оболочки толстой кишки, воспалению, развиваются диарея и колит [4]. Антибиотикоассоциированный колит Антибиотикоассоциированную диарею делят на две фор­мы: диарею, обусловленную микроорганизмами C. diffici­le (10– 20% от всех случаев), и идиопатическую диарею, наблюдающуюся у остальных больных и чаще всего не связанную с каким-либо инфекционным агентом. Идиопатическая ААД возникает вследствие прямого действия антибиотика: на мотилиновые рецепторы (эритромицин), на усиление моторики кишечника (клавулановая кислота), неполное всасывание препарата (цефоперазон, цефиксим) и др. [1, 6]. Риск развития идиопатической ААД зависит от дозы антибиотика. Протекает она, как правило, легко и прекращается после отмены препарата или снижения его дозы. Иначе протекает ААД, обусловленная микроорганизмами C. difficile. Антибиотикоассо циированный колит – это воспалительное заболевание толстой кишки, ассоциированное с антибиотикотерапией и варьирующее от кратковременной диареи до тяжелых форм с образованием фибринозных бляшек на слизистой оболочке кишки. Возбудителями данного заболевания могут быть C. perfringens, C. difficile, Staphylococcus aureus, Clebsiella oxytoca, Salmonella spp, Candida spp. Однако наиболее тяжелые формы антибиотикоассоциированного колита вызывает C. difficile. 3, 2007 C. difficile – это грамположительный спорообразующий анаэроб, продуцирующий два сильнодействующих токсина: токсин А – энтеротоксин и токсин В – цитотоксин. Токсины продуцируются одновременно и действуют синергически. Колит, ассоциированный с C. difficile, наблюдается чаще всего после применения таких антибиотиков, как производные пенициллинов, клиндамицина, линкамицина и цефалоспоринов III поколения. Повышенный риск заболевания имеется у лиц старше 60 лет, находящихся в стационаре, у пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, зондовое питание, перенесших оперативные вмешательства, у больных с тяжелой сопутствующей патологией (неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона, почечной недостаточностью, а также злокачественными новообразованиями) [1, 3]. Патогенез C. difficile-ассоциированного колита обусловлен нарушением микрофлоры кишки на фоне антибиотикотерапии, колонизацией кишечника токсигенными клостридиями и продукцией возбудителей токсинов: А (энтеротоксин) и В (цитотоксин), вызывающих повреждение слизистой оболочки толстой кишки и развитие воспалительного процесса. Клинические симптомы появляются на фоне антибиотикотерапии или в течение 6–8 нед после ее окончания Антибиотикоассоциированный колит • Водянистая диарея до 5–7 раз/сут • Умеренная боль в животе • Отсутствие лихорадки и лейкоцитоза • Водянистая диарея 10–15 раз/сут • Боль в животе • Лихорадка до 38 °С • Умеренная дегидратация • Лейкоцитоз Тяжелое течение Псевдомембранозный колит • Диарея 15–20 раз/сут (примесь крови в кале) • Астенизация • Лихорадка 38–40 °С • Тяжелая дегидратация • Высокий лейкоцитоз га 66 ст Токсический мегаколон Перфорация Рис. 1. Клинические формы антибиотикоассоциированного колита и, Среднетяжелое течение ги Легкое течение ро Р эн ос т с ко ер ийс ло ол ки пр ог й ок ии жу то , ге рн ло п ал ги ато и л о ААД и, ги диагностики считается увеличение диаметра просвета толстой кишки более 6 см. При отсутствии положительной динамики на фоне лечения в течение 24 ч говорят о рефрактерном течении заболевания, таким больным показано экстренное проведение тотальной колэктомии. Лечение антибиотикоассоциированного колита начинается с отмены антибиотика, а при необходимости продолжения антибиотикотерапии замены на препараты, реже вызывающие колит, ассоциированный с C. difficile, – фторхинолоны, макролиды, сульфаниламиды, аминогликозиды, тетрациклин. Второй важный этап лечения – адекватная регидратационная терапия. В качестве этиотропных средств сегодня применяют два препарата – метронидазол и ванкомицин. Рекомендуемые схемы: 10-дневный прием метронидазола по 250 мг 4 раза в день (1 г/сут) или ванкомицина 125 мг 4 раза в день (1 г/сут). По данным клинических исследований оба препарата обладают равной эффективностью при легком и умеренно тяжелом течении колита [10]. Вместе с тем ванкомицин дороже и может провоцировать появление резистентных внутрибольничных инфекций, например энтерококков, в связи с чем препаратом выбора при легких и умеренно тяжелых формах заболевания является метронидазол. Назначение ванкомицина предпочтительно в случаях неэффективности метронидазола, противопоказаний к его применению (беременность) и развития побочных эффектов. При тяжелом течении колита, в том числе при псевдомембранозной форме, средством первой линии считается ванкомицин, который назначается в дозе 125–500 мг 4 раза в сутки на протяжении 10–14 дней. При невозможности приема препаратов перорально назначается метронидазол внутривенно и ванкомицин ро Р эн ос т с ко ер ийс ло ол ки пр ог й ок ии жу то , ге рн ло п ал ги ато и л о литные нарушения, снижение уровня альбумина и сывороточного железа. Стандартом диагностики служит определение в кале токсинов А и В C. difficile методом иммуноферментного анализа (ИФА), который дает возможность получить результат в течение нескольких часов, а чувствительность и специфичность приближается к 100%. Микробиологический метод диагностики с выявлением культуры C. difficile и оценкой ее токсигенности применяется реже в связи с более длительным сроком получения результата. При колоноскопии в случае легкого течения болезни эндоскопическая картина неспецифична. Диагноз псевдомембранозного колита подтверждается при эндоскопическом исследовании. На слизистой оболочке толстой кишки, преимущественно в дистальных отделах, отмечаются характерные псевдомембраны, представляющие собой небольшие (диаметром 2–8 мм) налеты кремового цвета, сливающиеся между собой, состоящие из фибрина, некротизированных эпителиальных клеток и лейкоцитов. К осложнениям псевдомембранозного колита относят электролитные нарушения, артериальную гипотонию, дегидратацию, перфорацию, токсический мегаколон. Токсический мегаколон является грозным осложнением, при отсутствии лечения которого смертность составляет 30%, в случае своевременной терапии – менее 4%. При его развитии происходят дилатация толстой кишки, истончение ее стенок и избыточное накопление газа в просвете, что создает высокий риск перфорации. Клинически токсический мегаколон проявляется общим тяжелым состоянием, нередко с нарушениями сознания, высокой лихорадкой, тяжелым обезвоживанием, электролитными расстройствами, характерны нейтрофильный лейкоцитоз, анемия. Главным критерием 67 ст Токсины, воздействуя на слизистую оболочку, снижают ее резистентность к влиянию внешних факторов и непосредственно повреждают колоноциты. Патогенное действие токсинов вызывает альтерацию сосудов, сопровождающуюся развитием кровоизлияний, воспаления и некроза [7]. Клиническая картина. Раз­ витие диареи возможно как в первые дни антибиотикотерапии, так и в более отдаленные сроки – через 6–8 нед после окончания приема антибиотика. Спектр клинических симптомов может варьировать от легкого течения в виде водянистой диареи до 5–7 раз в сутки, не сопровождающейся системными проявлениями, до тяжелого – диарея до 20 раз в сутки (иногда с примесью крови), сопровождающаяся лихорадкой до 39–40 °С, развитием тяжелой дегидратации. Вариантом тяжелого течения служит псевдомембранозный колит, который наблюдается у 1% больных с колитом, вызванным инфекцией C. difficile (эндоскопическая особенность – образование плотно связанных с подлежащими тканями фибринозных наложений на слизистой оболочке толстой кишки). Несвоевременное лечение псевдомембранозного колита может приводить к потенциально летальным осложнениям – развитию токсического мегаколона и перфорации кишки (рис. 1). Диагностика колита, ассоциированного с C. difficile, прежде всего основана на анамнестических сведениях о приеме антибиотиков в последние 8 нед. Клинические данные, а именно частота диареи, примесь крови в кале, лихорадка, степень дегидратации, позволяют составить представление о тяжести заболевания. Дополнительную информацию дают лабораторные исследования: обнаружение в кале лейкоцитов и эритроцитов, в крови – в тяжелых случаях лейкоцитоз, анемия, электро- Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов га 3, 2007 Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов и, ги В клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко обратился мужчина 62 лет с жалобами на жидкий стул до 8 раз в сутки, повышение температуры тела до 38–39 °С, боль в околопупочной области спастического характера, общую слабость и похудание на 7 кг в течение месяца. Из анамнеза известно, что за 20 дней до поступления лечился в районной больнице по поводу бронхопневмонии. Проводилась терапия цефалоспорином III поколения. На фоне лечения пневмония разрешилась, и больной был выписан в удовлетворительном состоянии. Через 3 дня после окончания приема антибиотика отметил появление частого водянистого стула, общую слабость. Начал самостоятельно принимать левомицетин и лоперамид, после чего состояние резко ухудшилось – появились лихорадка до 39 °С с ознобом, выраженная общая слабость, сохранялась диарея. Пациент обратился к врачу поликлиники, где было рекомендовано провести исследование кала. Согласно полученным данным возбудителей кишечных инфекций не выявлено. В связи с сохранением вышеперечисленных жалоб больной был госпитализирован в нашу клинику. При объективном осмотре состояние средней тяжести, температура тела 38 °С, кожа и видимые слизистые бледные, язык сухой, живот увеличен в объеме за счет метеоризма, при пальпации умеренно болезненный по ходу толстой кишки. Требовалось установить предварительный диагноз. Отри­ цательные результаты ис­следования кала на дизгруппу ставили под сомнение наличие кишечной инфекции, дебют воспалитель- ро Р эн ос т с ко ер ийс ло ол ки пр ог й ок ии жу то , ге рн ло п ал ги ато и л о Клиническое наблюдение ных заболеваний кишечника у мужчины в возрасте 62 лет представлялся маловероятным. Имеющиеся факторы риска антибиотикоассоциированного колита – прием антибиотиков, пожилой возраст, наличие сопутствующей патологии (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь) – с высокой вероятностью свидетельствовали о наличии антибиотикоассоциированного колита тяжелого течения (псевдомембранозный?). Начато обследование. В анализах крови обращали внимание нормохромная железодефицитная анемия, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, вплоть до миелоцитов, тромбоцитоз, увеличение СОЭ. Выявлены также гипонатриемия, гипоальбуминемия, снижение содержания железа, резкое повышение уровня С-реактивного белка, реакция кала на скрытую кровь с бензидином – положительная. При исследовании кала методом ИФА обнаружены токсины А и В C. difficile. Для исключения дилатации толстой кишки сделан обзорный снимок брюшной полости в положении лежа – ширина петель в пределах нормы. При ультразвуковом исследовании обращало внимание утолщение стенок толстой кишки до 10 мм. Утолщение стенок и сужение просвета кишки отмечалось и при компьютерной томографии органов брюшной полости. При сигмоскопии аппарат введен в сигмовидную кишку. На осмотренных участках слизистая оболочка умеренно гиперемирована, с множественными белесоватыми включениями. Слизистая оболочка прямой кишки гиперемирована, отечна. Заключение: антибиотикоассоциированный ко­лит (псевдомембранозный) – рис. 2. Морфологическая картина соответствовала псевдомембранозному колиту: выявлялись некроз эпителия, фибриновый выпот с нейтрофилами, типичные изъязвления слизистой обо- ст 68 ванных поражений кишечника [7, 11]. га через назогастральный зонд или в виде клизм. Эффективность проводимой терапии оценивается в течение 2 сут. В большинстве случав полное разрешение диареи происходит за 2 нед. Рецидив инфекции C. diffi­ cile. Одна из нерешенных проблем C. difficile-ассоциированного колита – рецидивирование инфекции, наблюдаемое у 12–24% пациентов [9, 11]. Рецидивом считается эпизод, который происходит в течение 2 мес с момента первого случая и вызывается тем же штаммом или реинфицированием другим штаммом C. difficile. В качестве причин рецидива рассматривается сохранение возбудителя в споровой форме, а также заражение другим штаммом, например при повторной госпитализации. Установлено, что возникновение первого рецидива повышает опасность повторных рецидивов, факторами риска которых служат возраст пациента старше 60 лет, прием антибиотиков, цитостатиков, почечная недостаточность, рецидивы диареи, ассоциированной с C. difficile в анамнезе, пребывание на стационарном лечении. В комплекс терапии при рецидивах входят метронидазол или ванкомицин в комбинации с адсорбентами, например холестирамином (холестиполом), которые обладают способностью связывать и нейтрализовывать токсины C. difficile в просвете толстой кишки. Рекомендуется также назначение препаратов биологического действия – пробиотиков (живых микроорганизмов, оказывающих лечебное действие). С учетом требований доказательной медицины, опирающейся прежде всего на результаты контролированных рандомизированных исследований (высший уровень доказательности), в отличие от других классических эубиотиков только лечебные сахаромицеты Saccharomyces boulardii доказали несомненный эффект в лечении антибиотикоассоцииро- 3, 2007 лочки, напоминающие извержения вулкана, формирование псевдомембран (рис. 3). Таким образом, был установлен следующий клинический диагноз: антибиотикоассоциированный колит тяжелого течения (псевдомембранозный), синдром нарушенного всасывания: железодефицитная анемия, гипоальбуминемия. Лечение больного включало регидратационную терапию, парентеральное питание с дальнейшим переводом на энтеральное питание, внутривенное введение метронидазола 500 мг каждые 6 ч, ванкомицин 250 мг Список литературы 1. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Баранская Е.К. Рекомендации по обследованию и лечению больных с синдромом острой диареи: Метод. пособие для врачей. – М., 2002. – С. 22. 2. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Иванов Г.А. Современные представления об инфекции Clostri­ dium difficile // Клин. микробиол. – 2002. – Т. 4, № 3. – С. 200–232. 3. Малов В.А. Антибиотикоассоциированные диареи // Клин. микробиол. – 2002. – Т. 4, № 1. – С. 185–197. 4. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Осипов Г.А. Антибиотикоассоциированная диарея и псевдомем- 4 раза в сутки. На фоне терапии состояние улучшилось, нормализовалась температура тела, постепенно уменьшились частота стула и общая слабость, больной прибавил в весе и был выписан в удовлетворительном состоянии. Через 2 нед после выписки из стационара ему была назначена антибиотикотерапия после экстракции зуба. Прервана на 2-е сутки в связи с возникновением диареи. Больной обратился в нашу клинику, где заподозрен рецидив C. difficile-ассоциированного колита, что было подтверждено обнаружением токсинов инфекции в кале. Назначена терабранозный колит // Consiliummedicum. – 2002. – Т. 4, № 6. – С. 67–71. 5. Салливан А., Норд К. Место пробиотиков в терапии инфекций желудочно-кишечного тракта у человека // Клин. микробиол. – 2003. – Т. 5. – С. 280–281. 6. Шептулин А.А. Неотложная терапия острой диареи // Врач. – 2004. – № 8. – С. 56–58. 7. Шифрин О.С. Антибиотикоассоци­ ированные поражения кишечника: Справочник поликлинического врача. – 2005. – Т. 4, № 4. – С. 38–41. 8. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea // N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 346. – P. 334–339. 9. Elmer G.W., McFarland L.V., Surawicz C.M. et al. Behavior of Saccharomyces boulardii in recurrent Clostridium difficile disease patients // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1999. – Vol. 13, N 12. – P. 1663–1668. 10. McFarland. L.V. Alternative treatments for Clostridium difficile disease: what really works? // J. Med. Microbiol. – 2005. – Vol. 54. – P. 101–111. 11. McFarland L.V. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease // Am. J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101. – P. 812–822. 12. Wistrom J., Northy S. et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients a prospective study // J. Antimicrob. Chemother. Рис. 3. Морфологическая картина псевдомембранозного колита O.N. Korneyeva, V.T. Ivashkin ро Р эн ос т с ко ер ийс ло ол ки пр ог й ок ии жу то , ге рн ло п ал ги ато и л о Antibiotic-associated colitis: pathomorphology, clinical presentation, treatment ги Рис. 2. Вид участка сигмовидной кишки при сигмоскопии пия ванкомицином в начальной дозе 500 мг 2 раза в сутки с последующим постепенным снижением дозы в комбинации с лечебными сахаромицетами – Saccharomyces boulardii (1 г/сут). Состояние больного быстро улучшилось, в течение 1 года наблюдения рецидивов диареи не отмечалось. В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что ежегодно в разных странах регистрируется до нескольких миллионов случаев антибиотикоассоциированных диарей, связанных с инфекцией C. difficile. Препаратами выбора в лечении данного заболевания являются метронидазол и ванкомицин. Пробиотик Saccharomyces boulardii оказывает отчетливый эффект при лечении и профилактике рецидивов, что делает целесообразным поиск и изучение новых пробиотиков. Дифференцированное назначение антибиотиков под обязательным контролем врача – важный элемент предупреждения антибиотикоассоциированных поражений кишечника. и, Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов 3, 2007 The diarrhea, related to antibiotics intake, is one of the actual problems of up-to-date medicine. Development of antibiotic-associated diarrhea (AAD) and га ст 69 Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов 3, 2007 ст га 70 ро Р эн ос т с ко ер ийс ло ол ки пр ог й ок ии жу то , ге рн ло п ал ги ато и л о ги и, colitis (AAC) is associated to disorders of normal intestinal microflora functioning. On a background of antibacterial therapy intestinal microflora is suppressed and progressing proliferation of pathogenic flora, in particular Clostridium difficile begins. The spectrum of AAC clinical manifestations can vary from light forms with watery diarrhea 5-7 times per day, with no systemic manifestations to severe forms with diarrhea up to 20 times per day, sometimes with blood admixture, fever – up to 39 °С and severe dehydration. As one of the variants of severe AAC there is pseudomembranous colitis which delayed treatment can result in potentially lethal complications. Drugs of choice for AAD and AAC treatment are metronidazole and vancomycin. Presented clinical case demonstrates development of AAC at the elderly patient after 3rd generation cephalosporin treatment. Subsequent relapse of disease is peculiar to presented case. Adequate ethiological treatment in combination to Saccharomyces drug has resulted in improvement in clinical improvement. Key words: intestinal microflora, antibiotic-associated diarrhea, antibioticassociated colitis, Clostridium diffiсile, pseudomembranous colitis.
