гиперандрогеннные состояния в акушерско
advertisement
№ 2 (08) / 2009 ГИПЕРАНДРОГЕНННЫЕ СОСТОЯНИЯ В АКУШЕРСКО-ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ О.В. Грищенко, д. мед. н., профессор Харьковская медицинская академия последипломного образования, кафедра перинатологии и гинекологии С РСОS Соncensus, 2004) [4–6]. Андрогены в женском организме вырабатываются путем прямой секреции в яичниках и надпочечниках, а также непрямым путем вследствие периферического превращения прекурсоров андрогенов в активные гормоны – тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ) [7]. Андрогены и их прекурсоры вырабатываются в яичниках и надпочечниках под влиянием соответствующих тропных гормонов передней доли гипофиза – лютеинизирующего (ЛГ) и адренокортикотропного (АКТГ). Синтез андрогенов в женском организме неспецифически контролируется по принципу негативной обратной связи тройными гормонами, ответственными за продукцию эстрогенов и кортизола. Образование андрогенов детерминировано экспрессией гена Р450с17, которая является абсолютно зависимой от концентрации тропных гормонов: ЛГ – в яичниках и АКТГ – в надпочечниках [8, 9]. В свою очередь, стероидогенез в ответ на влияние ЛГ и АКТГ модулируется множеством мелких пептидов, среди которых наиболее изученными являются инсулин и инсулиноподобный фактор роста (IGFs) [7]. Количество андрогенов, способных связываться с рецепторами в тканях, зависит не только от их общего количества, но и от количества глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), уровень которого регулирует количество гормонов, находящихся в активном состоянии. ГСПС представляет собой транспортный белок крови, который синтезируется в печени. Факторами, приводящими к повышению концентрации ГСПС в плазме, являются повышение уровня в крови эстрогенов, тиреоидных гормонов, тогда как гипоэстрогения, гипотиреоз, гиперинсулинемия, гиперкортицизм (повышенные уровни кортикостероидов) сопровождаются снижением синтеза ГСПС в печени. Введение андрогенов или прогестинов с андрогенным парциальным эффектом способствует снижению концентрации ГСПС. Выделяют рецепторную и яичниковую формы ГА. Рецепторная форма ГА возникает при повышении рецепторной чувствительности (андрогеновых рецепторов) к андрогенам. При генетической предрасположенности внутриклеточные тканевые рецепторы могут обладать большим сродством к андрогенам. Вопрос об увеличении числа андрогеновых рецепторов до сих пор остается спорным [17]. Яичниковая форма ГА возникает при приеме лекарств, обладающих андрогенными свойствами: андрогенов, анаболических стероидов, некоторых прогестинов 19-норстероидного ряда, даназола. Некоторые препараты (изониазид, рифампицин, глюкокортикоиды, финлепсин) могут способствовать избыточному росту волос на теле. Яичниковая и надпочечниковая ГА, в свою очередь, могут быть как функциональными, так и опухолевого генеза. Функциональная яичниковая ГА наблюдается при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Причиной функциональной надпочечниковой ГА могут быть: врожденная гиперплазия надпочечников, болезнь и синдром Иценко-Кушинга, эктопические АКТГ-продуцирующие опухоли. Опухолевая ГА наблюдается при андрогенпродуцирующих опухолях яичников или надпочечников. Грищенко Ольга Валентиновна Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой перинатологии и гинекологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, региональный вице-президент Ассоциации детских гинекологов. Круг научных интересов в гинекологии – оптимизация лечения воспалительных заболеваний половых органов, усовершенствование техники реконструктивных вмешательств 27 HEALTHY AGING остояние репродуктивного здоровья женщины имеет большое значение и для нее самой, и для общества в целом. Ведь именно оно, с одной стороны, определяет целый ряд общебиологических параметров, а с другой, – реально сказывается на демографических процессах [1]. Менструальная функция у женщин является отражением гормональных взаимоотношений различных стероидных гормонов (эстрогенов, прогестерона, андрогенов, кортикостероидов и др.). Нарушения в соотношении любых гормонально-активных веществ могут оказывать существенное влияние как на циклические процессы, фертильность, так и на качество жизни женщины в целом. Особое внимание в этой связи уделяется гиперандрогенным состояниям (ГА). Они характеризуются патологическими изменениями в женском организме, обусловленными избыточным влиянием андрогенов. Чрезмерное влияние последних на женский организм может наблюдаться как при абсолютном избытке мужских половых гормонов, так и на фоне нормального синтеза андрогенов в яичниках и надпочечниках (за счет вовлечения других патогенетических механизмов) [1, 3]. Последние десятилетия ознаменовались значительным углублением понимания как физиологических, так и патологических процессов, происходящих в репродуктивной системе женщин [2, 3]. В определенной мере этот процесс коснулся и представлений об этиопатогенезе ГА. Результатом этого стал ряд соглашений об изменении клинических подходов с учетом понимания фенотипической гетерогенности ГА, а также пересмотре классификации и критериев диагностики (совместная рабочая группа Европейского общества репродукции человека и эмбриологии – ESHRE и Американского общества репродуктивной медицины – АSRM, Rotterdam ESНRЕ/АSРМ № 2 (08) / 2009 ЗДОРОВЕ ДОВГОЛІТТЯ Кроме того, ГА может сопровождать следующие состояния [17, 18]: гиперпролактинемию (функциональную и на фоне пролактиномы); акромегалию; гипоталамо-гипофизарные синдромы с гонадотропной дисфункцией; ожирение; сахарный диабет 2-го типа; нервную анорексию; булимию; шизофрению. Согласно Консенсусу ESНRЕ/ АSРМ (Роттердам, 2004) при условии исключения ряда известных гиперандрогенных заболеваний СПКЯ диагностируется при наличии двух из трех проявлений: 1) клинические или биохимические признаки гиперандрогении; 2) хроническая олиго/ ановуляция; 3) поликистозные изменения яичников (определенные при УЗИ). Согласно представлениям большинства экспертов, формирование характерных изменений в яичниках на фоне проявлений ГА необходимо рассматривать в качестве одного из критериев диагностики Сандро Ботичелли «Рождение Венеры» (1482—1486) 28 СПКЯ, в основе которого лежит функциональная гиперандрогения яичникового генеза. Тем не менее, все исследователи едины в том, что СПКЯ является диагнозом исключения (диагноз ставится только после исключения известных заболеваний, характеризующиеся сходными фенотипами). На основании новых критериев диагностики, при СПКЯ выделяют различные фенотипы [4, 24]: гиперандрогения и хроническая ановуляция; гиперандрогения и поликистозные яичники при сохранении овуляторных циклов; хроническая ановуляция и поликистозные яичники при отсутствии клинических или биохимических проявлений гиперандрогении. В настоящее время, по мнению большинства авторов, выделяются 3 перечисленные формы гиперандрогенных расстройств в качестве трех основных клинических подгрупп. [4, 16, 20]: 1) классический вариант СПКЯ (гиперандрогения + хроническая ановуляция); 2) овуляторный вариант СПКЯ (гиперандрогения + поликистозные измене- ния яичников на фоне овуляторных циклов); 3) идиопатическая гиперандрогения (гиперандрогения при отсутствии поликистозных изменений яичников и хронической ановуляции). Это обусловлено не только тем, что на эти три клинические подгруппы приходится около 90 % гиперандрогенных расстройств, но также и наличием ряда сходств в проявлении эндокринно-метаболических расстройств. Фенотипические отличия при указанных трех типах ГА существуют, но обусловлены они в большей мере различной степенью тяжести эндокринно-метаболических расстройств, чем различием этиопатогенетического механизма их развития [4, 16]. Новые критерии диагностики ГА имеют важное значение не только в отношении диагностики СПКЯ. Если раньше идиопатический гирсутизм диагностировали на основании наличия гирсутизма у женщин с овуляторными циклами и нормальным уровнем андрогенов, то согласно новым критериям у части таких пациенток (при наличии поликистозных изменений в яичниках) диагностируется овуляторный вариант СПКЯ. Диагностические подходы и критерии при ГА имеют неоспоримое значение, а также определяют тактику ведения больных. Чрезвычайно важным этапом диагностики основных форм ГА (СПКЯ и идиопатической гиперандрогении) является осмотр пациентки врачом-гинекологом. Клинические проявления также важны и при других гиперандрогенных заболеваниях, с которыми проводится дифференциальный диагноз. Клиническая симптоматика ГА может проявляться изолированным клиническим симптомом (например, идиопатическим гирсутизмом или акне). На практике гораздо чаще наблюдается сочетание симптомов в различных комбинациях. Проявлениями ГА могут быть овуляторные нарушения, сопровождающиеся расстройствами менструальной функции, включая олиго- или аменорею, бесплодие, кожные симптомы (гирсутизм, акне, себорея, андрогензависимая алопеция). Очень часто ГА сопровождает избыточная масса тела или ожирение по мужскому типу. У женщин с ГА № 2 (08) / 2009 дистальных отделов конечностей (предплечья, голени) не расценивается как гирсутизм. Гирсутизм следует отличать от некоторых других состояний, сопровождающихся усилением роста волос на теле. Так, усиленный рост пушковых волос (они обычно содержат мало пигмента, короткие – 2–5 мм, покрывают все тело) называется гипертрихозом. Гипертрихоз с гиперадрогенией не ассоциируется [16]. В случае наличия гирсутизма при регулярном овуляторном цикле и нормальных уровнях циркулирующих гормонов (при повторном исследовании) устанавливается диагноз идиопатический гирсутизм. В этом случае может иметь место усиленная периферическая конверсия андрогенов под влиянием 5α-редуктазы. Для объективизации оценки гирсутизма очень важным является использование одной из шкал оценки гирсутизма (определение гирсутного числа по шкале ФерриманаГалвея, фотографирование зон усиленного роста терминальных волос и др.) [16]. Лабораторная диагностика ГА является ведущей. Она основывается на проведении следующих гормональных исследований (выполняются на 5–8-й день цикла или на фоне аменореи, предпочтительно утром) [15, 16, 31]: Т общего; Т свободного; Глобулина, связывающего половые стероиды; Дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС); 17-ОН-прогестерона; ЛГ и ФСГ. Уровень андрогенов в крови, который рассчитывают (определяют) по тестостерону (Т) позволяет оценить тяжесть ГА. Очень высокие уровни Т (свыше 200 нг/дл) наблюдаются при андрогенпродуцирующих опухолях. Однако следует учитывать, что в 20 % случаев андрогенпродуцирующих опухолей яичников и в 10 % случаев андрогенпродуцирующих опухолей надпочечников могут определяться более низкие уровни андрогенов. В то же время, у многих пациенток с синдромом НАIRAN, гипертекозом и СПКЯ определяются концентрации Т, превышающие 200 нг/дл [15]. При СПКЯ наиболее показательным является исследование свободного Т и ГСПС. Для определения свободного Т расчетным методом может использоваться формула: Т св. = Т общ. х 100 % / ГСПС Если в фолликулиновой фазе уровень прогестерона превышает 200 нг/дл (2 нг/дл), дополнительно рекомендуется тест АКТГ-стимуляции (для исключения надпочечниковой гиперандрогении). ДГЭАС вырабатывается только в надпочечниках, поэтому исследование его уровня имеет важное значение для исключения надпочечниковой ГА. Опухоль надпочечников следует подозревать в том случае, если результат превышает 7000 нг/мл при повторных исследованиях [1, 2]. Уровни свободного Т и ДГЭАС являются высокочувствительными индикаторами и используются при мониторинге эффективности терапии в динамике. Низкие уровни прогестерона подтверждают наличие ановуляции (< 4 нг/мл). При дифференциальной диагностике также можно рекомендовать определение: уровня соматотропного гормона или соматомедина С при подозрении на акромегалию; уровня пролактина и тиреотропного гормона у пациенток с нарушением овуляторной функции и гирсутизмом. Для исключения метаболических нарушений рекомендуются: определение базального уровня инсулина (натощак) иммунореактивным методом до и после нагрузки с глюкозой; стандартный тест толерантности к глюкозе, при котором уровень глюкозы в крови определяется натощак и через 2 часа после перорального приема 75 г глюкозы; исследование гликозилированного гемоглобина [16]; исследование липидного профиля (холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП). При гирсутизме у пациенток с регулярным менструальным циклом рекомендуется мониторинг базальной температуры и исследование уровня прогестерона в лютеиновой фазе [16]. Особое место в диагностическом алгоритме различных эндокринных нарушений принадлежит ультразвуковому исследованию. Так, при подозрении на ГА опухолевого генеза (резкое начало заболевания, быстрое прогрессирование с развитием симптомов вирилизации) производится транс- ГИПЕРАНДРОГЕННЫЕ СОСТОЯНИЯ В АКУШЕРСКОГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 29 HEALTHY AGING чаще диагностируется гиперплазия эндометрия (следствие относительной гиперэстрогенемии на фоне ановуляторных циклов). Вследствие гормонального дисбаланса чаще наблюдаются изменения в молочных железах в виде мастопатии. Более высокие уровни андрогенов приводят к вирилизации, характеризующейся формированием клиторомегалии, огрубением голоса (баритонией), увеличением мышечной массы, гипотрофией молочных желез и более грубыми нарушениями менструальной функции. Симптомы вирилизации чаще всего возникают на фоне ГА опухолевого генеза, при вирильной форме адрено-генитального синдрома (неклассической гиперплазии коры надпочечников), гипертекозе, синдроме НАIRAN (HyperandrogenicInsulin Resistant-Аcantosis Nigrans) [4, 16]. Важным диагностическим критерием является оценка степени тяжести менструальной дисфункции, которую классифицируют по E. Treloar et al. [29]: 1 ст. вагинальные кровотчения с интервалами 27–34 дня; 2 ст. вагинальные кровотечения с интервалами 35–44 дня; 3 ст. вагинальные кровотечения с интервалами 45 дней – 3 месяца; 4 ст. вагинальные кровотечения реже одного раза в 3 месяца. Одним из наиболее частых симптомов ГА является гирсутизм – избыточный рост волос у женщин по мужскому типу. В подавляющем большинстве случаев наличие гирсутизма является следствием гиперпродукции андрогенов. Тем не менее, иногда при повышенных уровнях андрогенгов гирсутизм отсутствует (например, у женщин азиатского происхождения гирсутизм может также слабо проявляться в подростковом возрасте, прогрессируя с течением времени). При гирсутизме наблюдается усиленный рост терминальных волос, подобных тем, что обычно определяются в подмышечных впадинах или в области лобка. Рост терминальных волос зависит от влияния андрогенов на волосяной фолликул. При этом избыточное оволосение может наблюдаться на лице, груди, спине, по средней линии живота, в области ягодиц, на руках и ногах. Усиленный рост волос исключительно в области № 2 (08) / 2009 ЗДОРОВЕ ДОВГОЛІТТЯ Сандро Ботичелли «Потртрет молодой женщины» (1480–1485) вагинальная ультрасонография, которая во многих случаях позволяет выявить наличие овариальной опухоли. Для исключения опухоли надпочечника рекомендуется компьютерная томография (КТ) или магнитнорезонансная томография (МРТ). Ультразвуковое исследование имеет чрезвычайно важное значение при диагностике СПКЯ и идиопатической ГА. УЗИ картина при классическом СПКЯ довольно характерна: при визуализации яичников, которая проводится в ранней фолликулиновой фазе (на 3–5-й день после менструации либо индуцированного менструальноподобного кровотечения) определяются увеличенные яичники с гиперэхогенной стромой и множественными мелкими фолликулами, расположенными по периферии, напоминая нитку жемчуга. УЗИ позволяет также исследовать эндометрий (для исключения гиперпластических процессов на фоне относительной гиперэстрогенемии). Согласно Rotterdam РСОS Consensus, 2003 характерными признаками СПКЯ являются наличие, по крайней мере, в одном яичнике: 12 и более фолликулов диаметром 2–9 мм и/или увеличение овариального объема свыше 10 кв. см. В то 30 же время, важно учесть, что УЗ-признаки поликистозных яичников не являются специфическим СПКЯ-критерием. Подобные изменения обнаруживаются в популяции у каждой пятой здоровой женщины. Поликистозные изменения чаще определяются после перенесенного стресса, инфекционных заболеваний, на фоне некоторых транзиторных дисгормональных состояний. По показаниям в ряде случаев для проведения дифференциальной диагностики больным может быть рекомендовано проведение краниографии в боковой проекции или МРТ головы (при подозрении на патологию гипофиза), а также КТ и МРТ надпочечников, а в ряде случаев и ЭЭГ. Следует более подробно остановиться на характеристике основных ГА заболеваний и их специфических подтипов. При функциональной яичниковой ГА неопухолевого генеза наблюдаются характерные поликистозные изменения в яичниках в сочетании с нарушениями менструальной функции по типу олиго- или аменореи. СПКЯ является синдромом овариальной дисфункции и характеризуется наличием сочетания клинических и/или лабораторных признаков ГА с ановуляцией (классическая форма) или комбинацией ГА с поликистозными изменениями в яичниках при сохранении овуляторных циклов (овуляторная форма). Клинические проявления при СПКЯ широко варьируют, обусловливая существование около полутора десятка различных фенотипов. По данным различных авторов [16], наиболее частыми симптомами СПКЯ являются: гирсутизм (в 60–90 %), олиго/ аменорея (50–100 %), ожирение (40–60 %), 55–75 % женщин страдают от бесплодия. Количество контролируемых исследований, в которых изучалась частота акне и алопеции при СПКЯ, очень ограничено. По имеющимся данным, акне встречаются у 15–25 % женщин с СПКЯ, андрогенетическая алопеция – только у 5 % таких пациенток [42, 43]. Согласно результатам многоцентровых исследований, проведенных с 2000 по 2005 г., олиго/аменорея наблюдалась у 82,2–100 % женщин с СПКЯ. Причем показатель 100 % был получен в 4-х из 8-ми исследований. У многих женщин с СПКЯ отмечаются метаболические нарушения, среди которых следует выделить инсулинорезистентность и компенсаторную гиперинсулинемию. В ответ на это возникают изменения в тканях, которые в норме менее чувствительны к инсулину: секреция андрогенов тека-клетками яичников; чрезмерное развитие базальных клеток кожи (acantothosis nigricans); усиление сосудистоэндотелиальной реактивности. Инсулинорезистентность определяется в 50–70 % случаев СПКЯ, сопровождающихся ожирением. У женщин без ожирения СПКЯ гораздо реже сопровождается метаболическими нарушениями (до 30 %) [30]. Поликистозные изменения яичников при УЗИ определялись примерно в 75 % случаев с клинически установленным диагнозом СПКЯ [31]. Тем не менее, при УЗ-диагностике поликистозных яичников необходимо придерживаться строгих критериев. Таким образом, СПКЯ – фенотипически гетерогенное, генетически обусловленное эндокринно-метаболическое гиперандрогенное заболевание, которое у части пациенток может сопровождаться инсулинорезистентностью и повышенным риском возникновения гестационного диабета, диабета 2-го типа и кардиоваскулярной патологии [25]. Гипертекоз (стромальный текоматоз яичников) не является специфической диагностической категорией ГА. Этот термин, прежде всего, имеет отношение к гистологическим изменениям в яичниках, обусловленным гиперплазией текаклеток, расположенных между мелкими атрезированными фолликулами. Большинство пациенток с гипертекозом страдают от синдрома НАIRAN или более тяжелой формы СПКЯ. Тем не менее, иногда гипертекоз может быть гистопатологическим проявлением и других заболеваний. При гипертекозе часто наблюдается более тяжелая андрогенизация, определяются более высокие уровни андрогенов. Важное значение имеет исключение андрогенпродуцирующих новообразований. Идиопатическая ГА может быть диагностирована при отсутствии поликистозных изменений в яичниках, а также нарушений овуляторной функции (в случае исключения каких-либо заболеваний, которые могут сопровождаться ГА). Идиопатическая ГА в настоящее время № 2 (08) / 2009 Несмотря на многофакторность патологического процесса, антиандрогенная терапия, приводящая к уменьшению продукции кожного сала и положительно влияющая на процесс кератинизации, демонстрирует хороший или очень хороший эффект в подавляющем большинстве случаев (независимо от того, определялся ли повышенный уровень гормонов в крови). У 9 из 10 женщин с гиперандрогенными состояниями диагностируется функциональная яичниковая гиперандрогения или идиопатическая гиперандрогения. В остальных случаях, сопровождающихся гиперандрогенией (около 10 %), определяются другие, более редкие заболевания, среди которых: неклассическая гиперплазия надпочечников; синдром Кушинга; андрогенпродуцирующие опухоли; ятрогенная гиперандрогения. Кроме того, гиперандрогенные проявления на фоне некоторых заболеваний могут возникать вторично. Так, ГА может наблюдаться при гиперпролактинемии (функциональной и на фоне пролактиномы, акромегалии, гипоталамо-гипофизарных синдромах с гонадотропной дисфункцией, ожирении, сахарном диабете 2-го типа, нервной анорексии, булимии). Диагностика и лечение основного заболевания в таких случаях является ключевым фактором успеха. Особое место при ГА занимает врожденная гиперплазия надпочечников (неклассическая гиперплазия надпочечников), которая является генетически детерминированной ферментопатией с наследованием по аутосомно-рецессивному типу. Довольно часто у этой группы больных выявляется врожденная дисплазия соединительной ткани. Заболевание характеризуется функциональной надпочечниковой ГА, обусловленной дефицитом ферментов, преж де всего 21-гидроксилазы, необходимых для обеспечения процесса синтеза кортизола из его предшественников (андростендиона, 17-гидроксипрогестерона). Диагностируется заболевание у 1–5 % европейских женщин с ГА [15, 16]. На фоне дефицита кортизола отмечается куму- ляция его предшественников, в том числе андрогенов, что приводит к развитию гиперандрогении и вирилизации. Неклассическая гиперплазия надпочечников сопровождается гирсутизмом, акне, олиго- и/ или аменореей. Нередко заболевание начинает активно прогрессировать в пубертатном периоде (вирильная форма) и сопровождается более выраженной андрогенизацией, чем функциональная яичниковая гиперандрогения. Наблюдается раннее закрытие зон роста в сочетании с избыточным развитием мышечной массы, гипертрофия клитора, недоразвитие молочных желез, баритония. Следует учесть, что при надпочечниковой гиперандрогении нередко наблюдаются нарушения менструального цикла, поликистозные изменения в яичниках (вторичный поликистоз). Дифференциальный диагноз проводят с андрогенпродуцирующими опухолями, наиболее тяжелыми формами СПКЯ, синдромом НАIRAN и гипертекозом [15,16]. Для уточнения диагноза и выбора адекватного лечения пациентки с подозрением на неклассическую гиперплазию надпочечников направляются к эндокринологу. В плане диагностики этим больным определяется уровень 17-гидроксипрогестерона, андростендиона, ДГЭАС, проводятся АКТГстимулирующие пробы. В случае подтверждения диагноза подбирается заместительная терапия глюкокортикоидами (в минимальной, но достаточной дозе). В дополнение к патогенетическому лечению, рекомендуемому специалистом эндокринологического профиля, гинекологом могут рекомендоваться эстроген-гестагенные препараты, способствующие нормализации менструального цикла, лечению акне и гирсутизма (например, КОК с антиандрогенным эффектом). Как показали наши исследования, оперативное лечение в объеме резекции яичников этим больным не показано. Причиной гиперпродукции кортикостероидов может быть опухоль надпочечника, опухоль гипофиза, продуцирующая АКТГ, или эктопические АКТГ-продуцирующие опухоли. Клиническая манифестация этих состояний начинается с проявлений избыточного ГИПЕРАНДРОГЕННЫЕ СОСТОЯНИЯ В АКУШЕРСКОГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 31 HEALTHY AGING рассматривается как вариант гиперандрогении, характеризующийся наименьшей степенью выраженности эндокриннометаболических нарушений. У многих пациенток с идиопатическим гирсутизмом отмечается повышенная активность 5α-редуктазы, приводящая к увеличению концентрации в коже наиболее активного андрогена – дигидро тестостерона. Важно заметить, что у 40 % гирсутных женщин, отмечающих наличие у них «регулярных менструальных циклов», при более пристальном обследовании обнаруживаются олиго-овуляторные циклы. По этой причине женщинам с идиопатическим гирсутизмом рекомендуется мониторинг базальной температуры и исследование уровня прогестерона в лютеиновой фазе. Акне являются чрезвычайно распространенным симптомом ГА (встречаются приблизительно у 80 % девушек в подростковом возрасте). На фоне акне во многих случаях какие-либо изменения в яичниках, гормональные нарушения отсутствуют. По мнению некоторых исследователей, акне и гирсутизм, присутствующие при идиопатической гиперандрогении как изолированный симптом, могут различаться по их патогенезу. Акне относят к мультифакторным расстройствам, среди которых, по мнению большинства авторов, важную патогенетическую роль играют несколько патогенетических механизмов [32]: гиперпродукция кожного сала; гиперкератинизация выводного протока сальной железы; колонизация патогенными микроорганизмами (пропионовыми бактериями) с развитием воспалительного процесса. В свою очередь, многие факторы одновременно влияют на секрецию кожного сала, начиная от влияния половых гормонов и возраста, заканчивая температурой и влажностью воздуха. Кожное сало является комедогенным, в частности, вследствие провокации кожного воспаления свободными жирными кислотами, входящими в его состав. У пациентов с акне обнаружено также изменение состава кожного сала со значительным снижением концентрации линолевой кислоты. № 2 (08) / 2009 Таблица Сравнение средних эндокринных и метаболических параметров у пациенток с тремя основными формами гиперандрогении Пациентки с СПКЯ классическим Пациентки с СПКЯ овуляторным Пациентки с идиопатической гиперандрогенией 34 % 20 % 10 % Средние показатели уровня андрогенов в крови Увеличены умеренно у подавляющего большинства женщин (до 80 %) Умеренно или незначительно увеличены у многих женщин Иногда незначительно увеличены (норма при повторных исследованиях) Индекс массы тела (ИМТ), среднее значение Достоверное увеличение Нет достоверного увеличения Нет достоверного увеличения Гиперинсулинемия и инсулинорезистенстность Наиболее выраженная Имеет место Наблюдаются редко, при этом слабо выражены ЛПВП (средний уровень) Повышен Повышен Не изменен ЛПНП (средний уровень) Повышен Не изменен Не изменен Триглицериды (средний уровень) Повышен Не изменен Не изменен С-реактивный белок (ф-р риска сердечно-сосудистого риска) Повышен Повышен Норма Повышен в средней ст. Норма Норма Критерий сравнений Увеличение соотношения ЛГ/ ФСГ>1,5 ЗДОРОВЕ ДОВГОЛІТТЯ Гомоцистеин (ф-р риска сердечно-сосудистого риска) влияния кортикостероидов: перераспределение жировой ткани по центральному типу, истончение кожи с образованием стрий, нарушение толерантности к глюкозе, слабость проксимальных мышц. Характерными являются также симптомы андрогенизации и нарушения менструального цикла. У этих больных могут присутствовать признаки вторичного поликистоза яичников. При подозрении на гиперпродукцию кортикостероидов необходима консультация эндокринолога. Для диагностики широко используются лабораторные методы, КТ и МРТ. Причиной ГА и вирилизации могут быть андрогенпродуцирующие опухоли яичников или надпочечников, хотя это достаточно редкая причина гиперандрогении. Наличие андрогенпродуцирующей опухоли следует подозревать при резком начале и быстром прогрессировании андрогенизации и вирилизации (чаще гирсутизма, овуляторных нарушений, сопровождающихся метроррагией, преждевременным половым созреванием в случае возникновения у подростков) [15]. Вирилизирующие новообразования яичников, включая опухоли, происходящие из клеток Сертоли-Лейдига или липидоклеточные опухоли, в целом демонстрируют сравнительно низкий потенциал 32 малигнизации. Довольно часто (при гранулезоклеточной опухоли, текоме, липидоклеточной опухоли) ГА сочетается с опухолевой секрецией эстрогенов, что клинически проявляется метроррагиями. Продукция андрогенов в яичниках также может стимулироваться гормонально неактивными опухолями (значительная гиперпродукция андрогенов в окружающей строме). Опухоль коры надпочечника (андростерома) продуцирует Т и ДГЭАС. Встречается редко (в 1–3 % от всех опухолей надпочечников). Характеризуются выраженной вирилизацией, и могут достигать больших размеров. Важное значение имеет ранняя диагностика, включающая исследование ДГЭАС. Дифференциальный диагноз основывается на гормональном исследовании (определяются, как правило, высокие уровни андрогенов, и визуализации образования (УЗИ, КТ, МРТ, ангиография с контрастированием). Для уточнения диагноза пациентки с подозрением на андрогенпродуцирующую опухоль яичника или надпочечника направляются соответственно к онкогинекологу или эндокринологу. Гирсутизм и даже признаки вирилизации могут развиваться на фоне применения препара- тов, обладающих андрогенным эффектом (ятрогенная гиперандрогения). Такие препараты используются при лечении менопаузальных расстройств, масталгии и других заболеваний молочной железы, эндометриоза, ангионевротического отека, кахексии и др. Причиной гирсутизма может являться прием анаболических стероидов женщинамиатлетами [16]. Детальный сбор анамнеза в таких случаях имеет особо важное значение. Симптомы ГА при вторичном поликистозе яичников могут наблюдаться на фоне заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы (гипоталамический синдром с ожирением, вторичный гипотиреоз, опухоли гипоталамуса или гипофиза). При гипоталамическом синдроме нередко наблюдаются расстройства менструального цикла, гирсутизм и акне (особенно в пубертатном периоде). Обращает на себя внимание выраженное ожирение по «нижнему» типу. У женщин вследствие быстрого увеличения массы тела возникают характерные стрии розового цвета, которые с течением времени бледнеют. На первый план выступают симптомы повышения внутричерепного давления, вегетативные нарушения, повышение артериального давления. Нарушения углеводного обмена развиваются гораздо позднее. При подозрении на патологию гипоталамо-гипофизарной системы необходима консультация эндокринолога, невролога и окулиста. Лечение основного заболевания способствует нормализации структуры и функции яичников. Вторичный поликистоз яичников может также присутствовать при ГА надпочечникового генеза (опухолевой и функциональной). Идентификация сходств и отличий относительно эндокринных и метаболических изменений, сопровождающих три основные клинические формы ГА (СПКЯ классическая форма, СПКЯ овуляторная форма, идиопатическая гиперандрогения), является чрезвычайно важным, так как на нем основывается понимание патогенеза и терапевтических подходов при различных формах ГА. Авторы нескольких недавних исследований, направленных на изучение наиболее часто встречающихся фенотипов гиперандрогенных рас- № 2 (08) / 2009 при «мягких» овуляторных нарушениях может способствовать ребаунд-эффекту. Кроме того, на протяжении использования антиандрогенных КОК происходит нормализация гормонального фона, что может оказывать положительное влияние на функциональное состояние других органов и систем (надпочечников, печени и т.д.) к моменту зачатия. Особого внимания при лечении ГА состояний заслуживают КОК, содержащие прогестины-антиандрогены. В Украине зарегистрированы КОК с такими прогестинамиантиандрогенами, как ципротерона ацетат (ЦПА), дроспиренон (ДРСП), диеногест (ДНГ) и хлормадинон ацетат (ХМА). Как альтернативное лечение у пациенток с недавней манифес тацией олиго/аменореи могут использоваться прогестины, лишенные андрогенного влияния (медроксипрогестерона ацетат, дидрогестерон, микронизированный прогестерон). Прогестины показаны с целью предотвращения продолжительной гиперстимуляции эндометрия на фоне относительной гиперэстрогении и предупреждения дисфункциональных маточных кровотечений и/или гиперплазии эндометрия на фоне ановуляции [15, 16]. Это также верный выбор для женщин, для которых единственным шансом восстановления фертильности является устранение дефицита прогестерона во второй фазе цикла [37]. Тем не менее, важно учесть, что циклическое применение прогестинов не способствует снижению продукции овариальных андрогенов, ЛГ, увеличению синтеза ГСПС. Если в данный момент беременность не актуальна, то для лечения пациенток с нарушением функции яичников и/ или кожными проявлениями ГА широко используется системная гормональная терапия, в ряде случаев – в комбинации с локальным лечением акне, себореи и гирсутизма. При изолированных акне и гирсутизме широко применяют КОК с антиадрогенными свойствами самостоятельно, а иногда в комбинации с другими системными антиадрогенами или локально действующими средствами. При противопоказаниях к применению КОК с целью лечения гирсутизма иногда используют такие антиандрогенные препараты как финастерид, флутамид, спиронолактон и т. д. Но чаще эти препараты применяют при лечении гирсутного синдрома в различных комбинациях (КОК + финастерид или КОК + спиронолактон). При акне может использоваться системная терапия (КОК, реже антибиотики), а также местное лечение. Из препаратов для местного применения при акне следует выделить азелаиновую кислоту, обладающую противовоспалительным и кератолитическим действием и отличающуюся от других подобных препаратов отличной переносимостью у подавляющего большинства пользователей. Прогестины с антиандрогенным эффектом не оказывают негативного влияния на синтез ГСПС в печени (в отличие от многих других прогестинов, уменьшающих позитивное влияние эстрогенового компонента на уровень ГСПС). Кроме того, они предупреждают превращение свободного Т в ДГТ путем блокирования андрогеновых рецепторов и ингибирования 5α-редуктазы [39]. Антиандрогенная активность указанных прогестинов была доказана в тесте Хершбергера. Антиандрогенная активность ЦПА в тесте Хершбергера была принята за 100 %. Антиандрогенная активность других прогестинов в той же дозе составила относительно активности ЦПА: ДНГ – 40 %, ДРСП –30 %, ХМА – 20 %. Следует учесть, что прогестины-антиандрогены в составе комбинаций присутствуют в разных дозах (а не в равных, как в тесте), кроме того, на антиандрогенную активность препарата существенно влияет эстрогеновый компонент. Поэтому в клинической практике нередко наблюдается более выраженный антиандрогенный эффект комбинации в сравнении с результатами доклинических тестов. Например, в исследованиях было показано, что комбинация этинилэстрадиола 30 мкг с ДРСП 3 мг по эффективности при акне легкой и средней степени тяжести, а также при гирсутизме не уступает комбинации этинилэстрадиола 35 мг с ЦПА 2 мг. Следует заметить, что на сегодняшний день существует только одна возможность использования такой комби- ГИПЕРАНДРОГЕННЫЕ СОСТОЯНИЯ В АКУШЕРСКОГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 33 HEALTHY AGING стройств, пришли к выводу, что основные варианты ГА лишены принципиальных патогенетических отличий, но различаются тяжестью имеющихся нарушений (см. табл.) [1, 4]. Таким образом, нарушение соотношения гонадотропных гормонов (ЛГ/ФСГ), увеличение уровня андрогенов (тестостерона и ДГЭАС) и инсулинорезистентность могут наблюдаться при всех трех основных формах ГА. Тем не менее, оценивая по шкале тяжести, фенотип, характеризующийся наиболее выраженными эндокринно-метаболическими нарушениями, является характерным для классической формы СПКЯ. Наиболее «мягкие» нарушения наблюдаются при идиопатической ГА. Риск сердечно-сосудистых заболеваний повышен только у пациенток с классической и овуляторной формами СПКЯ. Лечение наиболее частых гиперандрогенных состояний с целью купирования прогрессирования симптомов ГА должно начинаться как можно раньше, то есть непосредственно после установления диагноза. Терапия пациенток с олиго/ овуляторным синдромом зависит от поставленных целей. В случае желания пациентки забеременеть может быть показана индукция овуляции. Обычно на фоне индукции овуляции лечение гирсутизма и акне не проводится. Наиболее часто для лечения основных гиперандрогенных заболеваний (СПКЯ и идиопатическая гиперандрогения) используются КОК [15, 16, 30, 34, 38, 39]. Супрессия гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) при применении КОК приводит к снижению продукции овариальных андрогенов [16, 34]. Эстрогеновый компонент КОК способствует повышению синтеза ГСПС в печени, вследствие чего снижается концентрация свободного Т [16, 34]. Своевременное назначение КОК способствует предупреждению прогрессирования симптоматики, включая изменения в яичниках. Оказывая протективное воздействие на эндометрий, КОК профилактируют развитие гиперпластических процессов на фоне относительной гиперэстрогении [36, 37]. Было доказано, что прием КОК снижает риск рака эндометрия [35]. Отмена КОК после краткого курса применения (3–6 месяцев) ЗДОРОВЕ ДОВГОЛІТТЯ № 2 (08) / 2009 нированной гормонотерапии (ЦПА-содержащий КОК + ЦПА), так как другие прогестиныандрогены представлены на сегодняшний день только в виде комбинаций с эстрогенами (использование двух прогестинов на протяжении одного цикла исключается). Лечение ГА, как правило, длительное, особенно при гирсутизме, что обусловлено продолжительным циклом роста волос. Значительное улучшение или полное исчезновение симптомов при лечении себореи, акне, нарушений менструального цикла наблюдается обычно гораздо быстрее. Уже через 2–3 месяца терапии большинство пациенток отмечают значительное улучшение состояния кожи и регулярные менструальноподобные кровотечения. Тем не менее, лечение необходимо продолжать, так как при его отмене, особенно преждевременной, у многих пациенток наблюдается возврат симптоматики. Эффективность КОК при акне доказана во многочисленных широкомасштабных исследованиях [32, 33]. Особого внимания при СПКЯ заслуживает комбинация этинилэстрадиола (ЭЭ) с дроспиреноном. Впервые в одном прогестине одновременно представлены антиандрогенные и антиальдостероновые свойства. Отсутствие влияния на уровень продукции кортизола КОК с ДРСП способствует уменьшению продукции андрогенов в надпочечниках. Комбинация с ДРСП продемонстрировала также метаболическую нейтральность, что имеет значение при СПКЯ. В целом, можно сделать вывод, что КОК наиболее эффективны при лечении таких проявлений ГА, как акне, гирсутизм, нарушения менструального цикла, а также в терапии СПКЯ у женщин без выраженного ожирения и тяжелых метаболических расстройств (включая сахарный диабет). Для лечения олиго/аменореи или гиперпластических процессов у женщин, которые не могут использовать КОК, или в случае планирования беременности используются прогестины. Предпочтение отдается прогестинам, лишенным андрогенного действия: дидрогестерон (10 мг, 2 раза в день), микронизированный прогестерон (100 мг, 3 раза в день) [15] 34 или медроксипрогестерна ацетат (5–10 мг в день) [54]. Прогестины используют во второй фазе индуцируемого цикла на протяжении 3–6 месяцев. В виде реакции на циклическую отмену прогестина наступает менструальноподобное кровотечение. Прогестины оказывают протекторный эффект на эндометрий при его постоянной гиперстимуляции эстрогенами, что наблюдается на фоне ановуляторных циклов [15]. У женщин с повышенным риском эндометриальной карциномы может с успехом использоваться внутриматочная ЛНГвыделяющая система [3]. Тем не менее, при монотерапии прогестинами в циклическом режиме ожидать снижения продукции овариальных андрогенов, нормализации уровня ЛГ, увеличения синтеза ГСПС, а также улучшения состояния кожи не приходится [16]. Для лечения гирсутизма при ГА был предложен калийсберегающий диуретик спиронолактон, который обладает умеренным антиандрогенным действием. Он относится к антиминералокортикоидным препаратам. Используется для лечения первичного и вторичного гиперальдостеронизма. Кроме того, спиронолактон снижает выработку андрогенов в яичниках и надпочечниках и конкурентно связывается с андрогеновыми рецепторами, вытесняя андрогены, обладает слабыми прогестагенными свойствами. Спиронолактон использовался в исследованиях в дозах 50–400 мг в день. Большинство авторов рекомендуют начинать с дозы 100 мг для снижения риска побочных эффектов. В одном из недавних исследований со спиронолактоном в дозе 100 мг в день было показано уменьшение поперечного сечения волоса на 12 % и снижение среднего значения гирсутного числа на 41 %. Наиболее частыми побочными эффектами спиронолактона являются нарушения менструального цикла и полименорея. При их возникновении требуется снижение дозы препарата. Усиление диуреза, болезненность молочных желез и абдоминальный дискомфорт также являются распространенными симптомами при использовании спиронолактона в указанных дозах. Гипотензия и гипокалиемия наблюдаются редко. Прямые антиандрогены (флутамид) относятся к чистым антиандрогенам, действуя на периферии, блокируют андрогеновые рецепторы. Большинство имеющихся исследований дают противоречивые выводы об эффективности флутамида при гирсутизме. Наиболее эффективен флутамид при гирсутизме в комбинации с ЦПА или КОК. Препарат также применялся в комбинации с метформином. Флутамид применяется как монотерапия в дозе 250 мг в день на протяжении 3 месяцев. Одно из недавних исследований показало эффективность препарата у пациенток с СПКЯ. На фоне лечения часто отмечается сухость кожи. Редким, но тяжелым осложнением терапии флутамидом является токсическое поражение печени, которое может наблюдаться даже через несколько месяцев после завершения лечения. Это ограничивает применение препарата при гирсутизме. Препарат кетоконазол, который был предложен для лечения грибковых инфекций, способен угнетать различные этапы стероидогенеза, что способствует снижению продукции как надпочечниковых, так и яичниковых андрогенов. Из-за реального риска адренокортикоидной супрессии (адреналового криза) препарат редко используется для лечения ГА. В дозе 400 мг в день кетоконазол демонстрировал эффективность в отношении акне и гирсутизма. Циметидин, являющийся блокатором рецепторов Н 2, также обладает антиандрогенными свойствами, но менее выраженными. В дозе 300 мг в день циметидин в нескольких исследованиях продемонстрировал эффективность в отношении акне, гирсутизма и андрогензависимой алопеции. При тяжелых акне системная антибиотикотерапия может быть эффективной при явлениях воспаления. Для угнетения роста пропионовых бактерий в сальной железе на протяжении длительного периода (несколько месяцев) использовали один из антибиотиков: тетрациклин, доксициклин, миноциклин, эритромицин, клиндамицин. Увеличение № 2 (08) / 2009 применения кломифена, так как сам препарат затрудняет пенетрацию сперматозоидов через цервикальную слизь. Беременность наступает в половине наблюдений [15]. В некоторых случаях (при недостаточной эффективности монотерапии кломифеном) на 12–14-й день цикла дополнительно к кломифену применяются препараты гонадотропных гормонов. Препараты ЛГ применяются в дозе 1500–7500 ЕД. При лечении бесплодия проводят терапию препаратами гонадотропных гормонов и агонистов гонадолиберина (без включения кломифена). Лечение бесплодия проводится в специализированных клиниках (ВРТ) или кабинетах по лечению бесплодия. При необходимости проводится оперативное вмешательство по специальным методикам. Эффективность лечения бесплодия при СПКЯ достигает 30 %. Примерно в 20 % случаев возникает многоплодная беременность [15]. Таким образом, ГА являются наиболее частой эндокринопатией у женщин. 9 из 10 женщин с гиперандрогенией (пациентки с СПКЯ и идиопатической гиперандрогенией) нуждаются в помощи акушера-гинеколога. Остальные пациентки, имею- щие гиперандрогенные проявления, после проведения дифференциального диагноза получают помощь от врачей других специальностей (эндокринолог, онколог, невролог). Ранняя диагностика и своевременное адекватное лечение предупреждают прогрессирование морфологческих и эндокриннометаболических изменений. Патогенетическая терапия наиболее частых гиперандрогенных заболеваний включает антиандрогенную терапию, направленную на нормализацию гормонального гомеостаза и менструальной функции, а также лечение андрогензависимых дермопатий. При наличии метаболических расстройств и ожирения применяются средства, способствующие снижению инсулинорезистентности и избыточной массы тела. Особое значение у данной категории больных имеет восстановление фертильности с использованием антиэстрогенных препаратов, а при их неэффективности применение вспомогательных репродуктивных технологий. ГИПЕРАНДРОГЕННЫЕ СОСТОЯНИЯ В АКУШЕРСКОГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Список литературы надохится в редакции Сандро Ботичелли «Весна» (1477–1478)) 35 HEALTHY AGING частоты резистентности пропионовых бактерий к антибиотикотерапии с 20 % в 1978 году до 62 % в 1996 г. и развития состояний дисбиоза лимитирует использование антибиотиков при акне. Локальная терапия акне направлена на все звенья патогенеза акне, за исключением продукции кожного сала. Для локальной терапии используют: антибактериальные средства для наружного применения; азелаиновую кислоту. Азелаиновая кислота продемонстрировала умеренную антибактериальную и кератолитическую активность, а также противовоспалительный эффект. Благодаря перечисленным свойствам азелаиновая кислота уменьшает процесс воспаления и нормализует эвакуацию кожного сала из сальной железы. В сравнительных исследованиях с другими локальными средствами был продемонстрирован сходный терапевтический эффект, но при этом азелаиновая кислота отличалась лучшей переносимостью. Азелаиновая кислота используется в качестве локального компонента терапии акне в комбинации с системной терапией. Важным моментом успешности терапии при СПКЯ является восстановление овуляции. Препаратом выбора для стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ является кломифена цитрат. Являясь по структуре производным хлортрианизена, действующее вещество соединяет в себе два противоположных свойства: слабые эстрогенные и выраженные антиэстрогенные свойства. Конкурентное связывание кломифена с эстрогеновыми рецепторами устраняет сенсибилизацию гипофиза эстроном к гонадолиберину, восстанавливает фолликулогенез и овуляцию. Кломифен обычно используется в дозе 50–150 мг/сут. с 5 по 9 день спонтанного или индуцированного менструального цикла. Целью терапии (от 3 до 6 курсов) является восстановление овуляции (эффект достигается в 40–85 % случаев) [15]. Беременность может наступить позже, через несколько циклов после окончания
