применение норадреналина у пациентов в критических
advertisement
ПРИМЕНЕНИЕ НОРАДРЕНАЛИНА У ПАЦИЕНТОВ В КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ А.А. Еременко ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» РАМН Норадреналин — препарат первого ряда при лечении многих критических состояний, протекающих с артериальной гипотензией, вызванной вазодилатацией. В России после распада Советского Союза сложилась ситуация, в силу которой этот препарат в течение длительного периода времени (около 17 лет) отсутствовал. Производство норадреналина на Украине прекратилось, в России его не было, а из-за рубежа по непонятным причинам он не ввозился. В этой связи в клинических ситуациях, при которых раньше использовали норадреналин, применяли мезатон (фенилэфрин), адреналин, большие дозы допамина (дофамина) или добутамина. В настоящее время норадреналин имеется на Российском рынке, однако, несмотря на это, у многих врачей срабатывает инертность мышления, в силу которой при наличии прямых показаний к назначению норадреналина используются альтернативные медикаменты. Данный факт послужил основанием для данной публикации, целью которой явилось определение клинических ситуаций и показаний к назначению норадреналина. История открытия и физиология симпатической нервной системы. Норадреналин (норэпинефрин) ― L-1-(3,4-Диоксифенил)-2-аминоэтанол относится к катехоламинам. Эти вещества участвуют в регуляции множества физиологических функций. В частности, именно они отвечают за единую стресс-реакцию организма, направленную на поддержание гомеостаза при физической нагрузке, эмоциональном напряжении, хирургическом стрессе, кровопотере. Основным источником катехоламиновых гормонов в организме — адреналина и норадреналина ― является мозговое вещество надпочечников (норадреналин выделяется также в синапсах симпатической нервной системы). Прессорное действие экстракта надпочечников было впервые обнаружено Оливером и Шефером в 1895 г. [1]. В 1899 г. Абель предложил назвать действующее начало таких экстрактов эпинефрином. Эпинефрин (адреналин) был синтезирован независимо Штольцем и Дейкином [2]. В 1910 г. Баргер и Дейл описали эффекты большого числа близких к адреналину синтетических аминов и назвали эти эффекты симпатомиметическими [3]. Этим было положено начало учению о химической передаче нервного возбуждения. В дальнейшем был раскрыт процесс биосинтеза адреналина, начиная от аминокислоты тирозина, через диоксифенилаланин (L-дофа), дофамин, норадреналин до адреналина. В 1946 г. Было установлено, что основным медиатором адренергической (симпатической) передачи является не сам адреналин, а норадреналин [4]. Катехоламины вызывают физиологический ответ путем взаимодействия с различными клеточными рецепторами. В 1948 г. R.P. Ahlquist [5] классифицировал эти рецепторы как α- и β-адренергические. Для α-адренергических рецепторов характерна следующая последовательностьпо эффективности действия катехоламинов: норадреналин > адреналин > фенилэфрин > изопротеренол. Связывание с α-рецепторами блокируется фентоламином, дибензамином, феноксибензамином [6]. Сродство к β-рецепторам убывает в следующей последовательности: изопротеренол > адреналин > норадреналин > фенилэфрин. Специфическими антагонистами β-рецепторов являются β-блокаторы [7]. В 1967 г. A.M. Lands и соавт. разделили β-адренергические рецепторы на β1 и β2-адренергические рецепторы. Способность к взаимодействию с агонистами для β1-рецепторов следующая: изопротеренол > адреналин > норадреналин, а для β2-рецепторов: изопротеренол > адреналин > норадреналин [8]. В 1974 г. S.Z. Langer предложил называть постсинаптические α-рецепторы, которые опосредуют ответ органа на катехоламины, α1-рецепторами, а пресинаптические рецепторы, регулирующие выделение норадреналина ― α2-адренергическими рецепторами [9]. Современная классификация α-адренергических рецепторов, основана на фармакологических данных о связывании агонистов с рецепторами [10, 11]. Селективные α1-агонисты будут действовать в основном постсинаптически, в то время как высокоселективные α2-агонисты – как пресинаптически, так и постсинаптически. По мнению S.Z.Langer и N.B.Shepperson [12], «эксперементальные данные позволяют предположить, что эти две популяции рецепторов могут различаться анатомически: α1 опосредуют ответ на нервную стимуляцию, а α2 – ответ на циркулирующие катехоламины». В отношении системного влияния катехоламинов на организм отмечено, что при стимуляции α-рецепторов характерно повышение функции органа, за исключением кишечника. Стимуляция α2рецепторов в ЦНС уменьшает выход симпатомиметических агентов, что обусловливает седативный эффект. Стимуляция α2-рецепторов вызывает агрегацию тромбоцитов, замедляет моторику кишечника, ингибирует выделение ренина и катехоламинов из нервных окончаний [13]. Катехоламины, действуя через α-рецепторы, вызывают сокращение, а через β-рецепторы — расслабление кровеносных сосудов и гладкой мускулатуры мочевого пузыря [14]. Возбуждение β-адренергических рецепторов сердца сопровождается повышением силы и частоты сердечных сокращений. Ответ органа на катехоламины определяется концентрацией катехоламинов и соотношением α- и βадренергических рецепторов в ткани данного органа. В сосудах находятся оба подтипа α-рецепторов; и α1-, и α2-рецепторы при их стимуляции вызывают вазоконстрикцию [11, 15]. Исключение составляют коронарные артерии, хотя до последнего времени считалось, что стимуляция α-рецепторов этих сосудов способствует возникновению коронароспазма [16]. Находящиеся в сердце α-рецепторы опосредуют положительный инотропный эффект, но не оказывают хронотропного действия [17]. В табл. 1 представлены типы адренорецепторов рецепторов, их локализация в системе кровообращения и основные эффекты, происходящие при их стимуляции. Норадреналин и другие катехоламины. По хими1 Таблица 1 Типы адренорецепторов Рецептор β1 β1 β1 β1 β1 α α Dα1 - эргические Dα2 - эргические Локализация Эффект Миокард Повышение сократимости желудочков и предсердий Синусно-предсердный узел Повышение ЧСС Предсердно-желудочковая проводящая Увеличение предсердно-желудочковой провосистема димости Артериолы Вазодилатация Легкие Бронходилатация Миокард Повышение сократимости Артериолы Вазоконстрикция Почки Увеличение кровотока и диуреза Коронарные и мезентериальные сосуды Увеличение перфузии миокарда и кишечника ческому строению норадреналин отличается от адреналина отсутствием метильной группы у атома азота аминогруппы боковой цепи, однако эффекты этих катехоламинов существенно различаются. В табл. 2 представлены реакции на в/в инфузию нарадреналина и адреналина у человека. Норадреналин отличается от адреналина гораздо более сильным сосудосуживающим и прессорным действием, значительно меньшим стимулирующим влиянием на сокращения сердца, слабым действием на гладкую мускулатуру бронхов и кишечника, слабым влиянием на обмен веществ (отсутствием выраженного гипергликемического, липолитического и общего катаболического эффекта). Норадреналин в меньшей степени повышает потребность миокарда и других тканей в кислороде, чем адреналин. Кардиотропное действие норадреналина связано со стимулирующим его влиянием на β-адренорецепторы сердца, однако β-адреностимулирующее действие маскируется рефлекторной брадикардией и повышением тонуса блуждающего нерва, вызванными повышением артериального давления. Норадреналин вызывает увеличение сердечного выброса. Вследствие повышения артериального давления возрастает перфузионное давление в коронарных и мозговых артериях. Вместе с тем, значительно возрастает периферическое сосудистое сопротивление и центральное венозное давление. Таблица 2 Реакции на внутривенную инфузию адреналина и норадреналина у человека [4] Эффект Сердце ЧСС Ударный объем Сердечный выброс Аритмии Коронарный кровоток Кровяное давление Систолическое АД Среднее АД Диастолическое АД Среднее давление в легочной артерии Периферическое кровообращение ОПСС Мозговой кровоток Мышечный кровоток Кожный кровоток Почечный кровоток* Кровоток в органах ЖКТ Метаболизм Потребление кислорода Уровень глюкозы в крови Уровень молочной кислоты в крови Эозинопеническая стресс-реакция ЦНС Интенсивность дыхания Субъективные ощущения Адреналин Норадреналин + ++ +++ ++++ ++ -/А ++ 0/+ + ++ +++ + +/0/++ +++ ++ ++ ++ + +++ --/+ +++ ++ 0/+ 0/--/+ 0/+ ++ +++ +++ + 0/+ 0/+ 0/+ 0 ++ ++ ++ ++ (+)— повышение, (0) — изменений нет, (- ) — снижение, (А) — повышение на фоне атропина. * при лечении артериальной гипотензии в результате повышения перфузионного давления в почках почечный кровоток и темп мочеотделения увеличиваются (прим. автора). 2 Норадреналин также является основным нейромедиатором в адренергических системах ЦНС, в отличие от адреналина, который играет менее значительную роль в передаче нервных импульсов в адренергических системах мозга, являясь в большей степени гуморальным регулятором, чем нейромедиатором. Сравнительная характеристика различных симпатомиметиков в зависимости от их воздействия на адренорецепторы представлена в табл. 3. Норадреналин проявляет яркое α1-, α2-адреностимулирующее действие, слабо возбуждает β1адренорецепторы миокарда, а на β2-адренорецепторы практически не влияет. Преобладание α-адреномиметического действия приводит к сужению сосудов, повышению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), системного АД и сопротивления почечных сосудов (при этом за счет ликвидации артериальной гипотензии и повышения перфузионного давления почечный кровоток и темп мочеотделения увеличиваются). Препарат может приводить к снижению частоты сердечных сокращений, однако, несмотря на это, сохраняет положительное инотропное действие на сердце. Наиболее сильным стимулятором b1-адренергических рецепторов, усиливающих инотропную функцию сердца, является добутамин, в меньшей степени ― допамин и адреналин. Вазопрессорный, a1-стимулирующий эффект у этих препаратов проявляется при введении больших доз (для добутамина и допамина — более 10 мкг/кг/мин), однако при этом значимо усиливается инотропное действие этих препаратов, что может приводить к нежелательным эффектам при сосудистой недостаточности и сохранных функциональных резервах миокарда. Сравнительная характеристика различных симпатомиметиков Рецептор α1 α2 β1 β2 Dα1 Dα2 Дозы малые большие малые большие малые большие малые большие малые большие малые большие Добутамин + ++ 0 0 +++ ++++ + +++ 0 0 0 0 Допамин + +++ + +++ ++ ++ + 0 ++++ ++ ++ + Допамин также стимулирует почечные и мезентериальные допамин-эргические рецепторы. Мезатон — синтетический α-адреностимулятор, мало влияющий на β-адренорецепторы сердца; не является катехоламином (содержит лишь одну гидроксильную группу в ароматическом ядре). Вызывает сужение артериол и повышение АД (с возможной рефлекторной брадикардией). По сравнению с норадреналином и адреналином повышает АД менее резко, но действует более длительно (мало подвержен действию катехол-О-метилтрансферазы), не приводит к увеличению СВ. Таким образом, учитывая уникальные эффекты различных симпатомиметиков, необходим дифференцированный подход к их назначению в различных клинических ситуациях. Применение норадреналина в кадиологии и кардиохирургии. Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), инотропные средства показаны при наличии признаков периферической гипоперфузии (артериальная гипотония, ухудшение функции почек) независимо от наличия признаков венозного застоя или отека легких, рефрактерного к введению жидкости, диуретиков и вазодилататоров. Вазопрессорные препараты становятся препаратами выбора в ситуациях, когда попытки увеличения ударного объема крови применением средств, дающих положительный инотропный эффект, Адреналин + +++ + ++ +++ ++ ++ 0 0 0 0 0 Норадреналин +++ ++++ +++ +++ + ++ 0 0 0 0 0 0 Таблица 3 Мезатон + +++ 0 0 0 0 0 0 0 0 и коррекция объемов жидкости не приводят к нормализации АД и поддержанию адекватной перфузии органов [18]. В рекомендациях Американской сердечной ассоциации (AHA) и Американского колледжа кардиологов (АСС) по лечению больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в разделе, посвященном артериальной гипотензии, указано, что: «Норэпинефрин и допамин обладают вазопрессорными и инотропными свойствами. При значительной гипотензии следует применять внутривенную инфузию норэпинефрина, который является более мощным вазопрессором с меньшим риском тахикардии, до повышения систолического артериального давления по меньшей мере до 80 мм рт ст, в то время как можно предпринять попытку перехода на инфузию допамина, начиная с 2.5 до 5 мкг/кг/мин и при необходимости титровать его до дозы от 5 до 15 мкг/кг/мин. После достижения артериального давления по меньшей мере уровня 90 мм рт ст, можно параллельно добавить внутривенную инфузию добутамина в целях снижения скорости инфузии допамина» [19]. Реальные дозы катехоламинов, используемые у больных с низкими резервами миокарда при операциях аортокоронарного шунтирования представлены в табл. 4. У больных, которым проводилась превентивная 3 внутриаортальная баллонная контрапульсация (ВАБК), дозы норадреналина, добутамина, адреналина и допамина были значимо ниже. Комбинация допамина или добутамина с норадреналином и адреналином применялась в 34,6% случаев, в то время как без ВАБК ― в 65.4% случаев. Добавление инфузии норадреналина в средней дозе 160 нг/ кг/мин (суточная доза на больного с массой тела 70 кг ― 16.1 мг) в группе с ВАБК позволило снизить скорость инфузии допамина с 15 до 10 мкг/кг/мин. Во второй группе средняя доза норадреналина составила 285 нг/кг/мин. Средние дозы допамина при этом были снижены с 21 до 15 мкг /кг/мин, доза добутамина была снижена с 19 до 13,2 мкг/кг/мин. Во всех случаях добавление норадреналина способствовало стабилизации артериального давления и снятию избыточной инотропной стимуляции миокарда за счет уменьшения вводимых доз допамина и добутамина [20]. Таблица 4 Применение катехоламинов у больных с низкими резервами миокарда после операций АКШ ВАБК 10,2 ± 3,3 11,2 ± 4,1 159 ± 18 68 ± 13 34,6% 68,2% Допамин, мкг/кг/мин Добутамин, мкг/кг/мин Норадреналин, нг/кг/мин Адреналин, нг/кг/мин Комбинированная терапия Прекращение инфузии к 3-4 суткам В проспективном рандомизированном пилотном исследовании B. Levy и соавт. Сравнили комбинацию норадреналина с добутамином и адреналин у пациентов с кардиогенным шоком, не связанным с острым инфарктом миокарда. Гемодинамический эффект адреналина не отличался от такового при использовании норадреналина с добутамином. Вместе с тем, адреналин чаще приводил к возникновению лактат-ацидоза, тахикардии и аритмиям, а также неадекватной перфузии слизистой желудка. Таким образом, комбинация норадреналина с добутамином была признана более обоснованной и безопасной[21]. Сравнение гемодинамического эффекта мезатона и норадреналина, которые вводили на фоне инотропных доз допамина у пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью после кардиохирургических операций, было выполнено в отделении кардиореанимации и интенсивной терапии РНЦХ имени академика Б. В. Петровского РАМН [22]. Диагноз сердечно-сосудистой недостаточности устанавливали по следующим критериям: 1. Адекватное восполнение объема циркулирующей крови: центральное венозное давление (среднее давление в правом предсердии) >7 мм рт.ст., давление заклинивания легочной артерии >12 мм рт.ст.; 2. Артериальная гипотензия, сохранявшаяся на фоне преимущественно инотропных доз допамина (4–6 мкг/кг/мин) или необходимость применения высоких доз допамина, обеспечивающих преимущественно α-эффект (более 7 мкг/кг/мин); 3. Индекс общего периферического сосудистого сопротивления <1200 дин•с/см–5•м2. В отличие от мезатона норадреналин приводил к статистически значимому возрастанию сердечного индекса (на 21%), индекса ударной работы ЛЖ сердца (на 25%), доставки (на 11%), потребления (на 20%) и утилизации (на 25%) кислорода. Средний показатель почасового диуреза на фоне инфузии норадреналина был на 31% выше, чем при введении мезатона. У 90% пациентов введение высоких доз мезатона сопровождалось признаками периферической вазоконстрикции — бледностью и понижением температуры кистей и стоп. На фоне инфузии норадреналина указанные симптомы наблюдались у 3 пациентов, у которых скорость введения пре- Без ВАБК 15,0 ± 3,7 13,2 ± 3,3 285 ± 84* 582 ± 39* 65,4%* 39,2%* парата превышала 800 нг/кг/мин. Таким образом, норадреналин обладал несомненными гемодинамическими и клиническими преимуществами по сравнению с мезатоном. Известно, что у многих больных допамин и добутамин не позволяют достичь адекватного гемодинамического эффекта, в связи с чем рекомендуется применять норадреналин в дополнение к инфузии этих препаратов [23, 24, 25, 26]. Считается, что коррекцию гемодинамики необходимо начинать с восполнения объема циркулирующей крови, но если после этого наблюдается возрастание СВ при низком ОПСС, показано назначение вазопрессоров. Другими словами, сильные вазопрессоры, к которым относится норадреналин, в этих ситуациях показаны для повышения ОПСС и ликвидации артериальной гипотензии [27]. В целом ряде исследований норадреналин приводил к улучшению гемодинамики при неэффективности высоких доз допамина, поскольку норадреналин позволяет не только ликвидировать артериальную гипотензию, но и достичь оптимальной доставки и потребления кислорода [28, 29, 30, 31]. В наших исследованиях на фоне увеличения СВ и АД после замены мезатона норадреналином отмечено возрастание почасового диуреза. Поскольку норадреналин влияет на сопротивление эфферентных артериол в большей степени, чем афферентных, он увеличивает клубочковую фильтрацию и диурез. Показано, что при нормальном или повышенном СВ норадреналин увеличивает сопротивление почечных сосудов, но кровоток в них либо не изменяется, либо повышается [32]. Существует также мнение, что барорецепторы сердца и синоаортальной зоны чувствительны к изменениям АД, и при низком давлении активируют симпатический отдел вегетативной нервной системы и увеличивают выработку антидиуретического гормона. Увеличение диуреза, наблюдаемое у большинства пациентов после нормализации АД, объясняется уменьшением выработки антидиуретического гормона [33]. Применение норадреналина при сепсисе. Септический шок является дистрибутивной формой шока и определяется как сепсисиндуцированная гипотензия с недостаточностью органного кровотока, сохраняющегося несмотря на адекватное восполнение жидкости. 4 Согласно рекомендациям Кампании Выживания при Сепсисе (Surviving Sepsis Campaign), конечными точками для ресусцитации (в первые шесть часов) являются: центральное венозное давление между 8 и 12 мм рт. ст., среднее артериальное давление выше 65 мм рт.ст, мочеотделение больше 0,5 мл/кг/ч и центральное венозное (верхняя полая вена) или насыщение кислородом смешанной венозной крови выше 70% [34]. Экзогенная стимуляция a-адренергических рецепторов требуется для поддержания среднего артериального давления на уровне не ниже 65 мм рт.ст. и мочеотделения 0,5 мл/кг/ч, в то время как необходимость в экзогенной стимуляции b-адренергических рецепторов может возникнуть лишь у пациентов, у которых несмотря на адекватную инфузионную терапию остается низкий уровень SvO2 (< 70%) [35]. Согласно методическим рекомендациям Российской ассоциации специалистов по хирургическим инфекциям (РАСХИ), низкое перфузионное давление требует немедленного включения препаратов, повышающих сосудистый тонус и/или инотропную функцию сердца [36]. Допамин и/или норадреналин являются препаратами первоочередного выбора для коррекции гипотензии у больных с септическим шоком (категория доказательности С). При введении допамина в дозе более 10 мкг/кг/мин преобладает альфа-адренергический эффект, менее 5 мкг/кг/мин препарат стимулирует допаминэргические рецепторы в почечном, мезентериальном и коронарном сосудистых руслах, что приводит к вазодилятации, увеличению гломерулярной фильтрации и экскреции натрия. Норадреналин повышает среднее артериальное давление и увеличивает гломерулярную фильтрацию. Оптимизация системной гемодинамики под действием норадреналина ведет к улучшению функции почек без применения низких доз допамина. Применение норадреналина в сравнении с комбинацией допамина в высоких дозах + норадреналин приводит к статистически значимому снижению летальности (категория доказательности С). С Martin и соавт. сравнивали способность дофамина и норадреналина восстанавливать гемодинамические и метаболические нарушения у людей при гипердинамическом септическом шоке [37]. В этом исследовании было обнаружено, что в исследуемых дозах норадреналин был более эффективным и надежным, чем дофамин относительно восстановления гемодинамических нарушений при септическом шоке. В другом исследовании те же авторы обнаружили лучшее выживание пациентов, получавших норадреналин, по сравнению с теми, кому вводился дофамин или адреналин [38]. Вазопрессоры, по определению, необходимы у всех пациентов с септическим шоком для поддержания среднего артериального давления выше 65 мм рт.ст., тогда как положительные инотропные средства полезны только у небольшой подгруппы пациентов (около 15%) с неадекватным сердечным индексом. Поскольку адреналин обладает такими побочными эффектами, как тахиаритмии, ухудшением спланхнического кровотока, гиперлактатемией, его применение показано в случаях полной рефрактерности к другим катехоламинам. Добутамин должен рассматриваться как препарат выбора для увеличения доставки и потребления кислорода при нормальном или повышенном уровне преднагрузки. Катехоламины могут вмешиваться в системный воспалительный ответ, в частности, снижать синтез и секрецию TNF-альфа активированными макрофагами. Восстановление гемодинамики должно проводиться параллельно с идентифицикацией и ликвидацией источника инфекции, началом антимикробной терапии в течение 60 минут и адьювантной терапией (кортикостероиды) в период до 24 часов [39]. Показано, что кортикостероидные гормоны в низких дозах улучшают ответную реакцию на норадреналин в подгруппе пациентов с септическим шоком на фоне надпочечниковой недостаточности [40]. Эта адьювантная терапия позволяет значительно уменьшить длительность инфузии вазопрессоров. У пациентов, у которых развивается рефрактерный к катехоламинам септический шок вазопрессин и его аналог терлипрессин (не зарегистрированы в РФ) могут улучшить гемодинамику через стимулирование рецептора V1 [41]. Норадреналин при других критических состояниях. В анализе, проведенном De Backer и соавт., посвященном сравнению результатов лечения различных видов шока, были включены 1679 пациентов из 8 клиник Бельгии, Франции и Испании [42]. В целях вазопрессорной поддержки допамин применяли у 858, а норадреналин (норэпинефрин) ― у 821 больного. Дозу допамина повышали с шагом 2 мгк/кг/мин до 20 мгк/кг/мин. Дозу норадреналина с шагом 0,02 мгк/кг/ мин до 0,19 мгк/кг/мин. 28-дневная летальность при септическом и гиповолемическом шоке не зависела от используемого препарата. При кардиогенном шоке летальность была выше в группе допамина. Аритмии чаще возникали при использовании допамина (у 24,1% против 12,4% пациентов, р<0,001). Авторы делают вывод, что использование норадреналина у исследованной категории пациентов было более безопасным. В самом деле, в данном исследовании сравнивали очень высокие дозы допамина (до 20 мкг/кг/мин) с обычными терапевтическими дозами норадреналина. В табл. 3 показано, что при большой скорости инфузии допамина усиливается не только вазопрессорный, но и инотропный эффект препарата, что приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде и может служить объяснением наблюдаемых авторами осложнений. В проспективном рандомизированном сравнительном исследовании L. Stenler и соавт. Изучали влияние на мозговой кровоток норадреналина и допамина у больных с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) в острый период. Авторы мониторировали среднее артериальное давление, внутричерепное давление и церебральный кровоток, измеренный с помощью интракраниального Допплера при инфузии норадреналина и допамина. Повышение внутричерепного давления (ВЧД) в ответ на введение норадреналина приводило к пропорциональному возрастанию кровотока по сосудам головного мозга. Таким образом, норадреналин оказался более предсказуемым и эффективным препаратом, влияющим на перфузию головного мозга у пациентов с травматическим его повреждением [42]. В алгоритме стартовой терапии шока любой этиологии, приведенном в национальном руководстве по интенсивной терапии [44], норадреналин рекомендуют применять для поддержания среднего АД на уровне более 65 мм рт. ст. в случаях, когда, несмотря на этиотропную терапию (восполнение ОЦК, введение кардиотоников), сохраняется артериальная гипотензия. Так же норадреналин может применяться и при анафилактическом шоке, если использование больших доз адреналина, инфузия жидкости и введение кортикостероидных гормонов не позволяют поддерживать артериальное давление на должном уровне. 5 Наш опыт показывает, что при развитии артериальной гипотензии во время проведения эпидуральной или спинальной анестезии тактика использования инфузии жидкости для поддержания АД не всегда оправдана и безопасна, прежде всего, у больных с низкими функциональными резервами миокарда, поскольку после прекращения анестезии и нормализации сосудистого тонуса у больного может наблюдаться гиперволемия. У таких пациентов АД во время применения данного вида анестезии можно поддерживать введением небольших доз норадреналина. Способ применения и дозы норадреналина. Норадреналин вводят внутривенно, в виде инфузии, скорость которой регулируется с помощью автоматических дозирующих устройств (шприцов или насосов). Препарат разводят в изотоническом растворе хлорида натрия или 5% растворе глюкозы. Терапевтические дозы препарата составляют от 50 до 3000 нг/кг/мин или 0,05-3 мкг/кг/мин, которые подбирают методом титрования по эффекту ― достижение целевого уровня артериального давления. Скорость инфузии в мл/мин рассчитывают с помощью формулы: С (мл/час) = 60хД (мкг/кг/мин) х М (кг)/К (мкг/мл), где: С — скорость инфузии в мл/час; Д — заданная доза препарата в мкг/кг/мин; М — масса тела больного в кг; К — концентрация препарата в приготовленном растворе в мкг/мл. Например, если необходимо установить скорость введения нарадреналина на уровне 0,1 мкг/кг/мин пациенту массой 100 кг, ампула содержит 8 мг или 8000 мкг, в шприце объемом 50 мл концентрация препарата составит 160 мкг в мл, то скорость инфузии будет составлять: 60 х 0,1 х 100/160 = 3,75 мл/час. Если пользоваться автоматическим дозатором-насосом и растворить 32000 мкг препарата в 500 мл рас- твора изотонической глюкозы, то концентрация норадреналина составит 64 мкг/мл и, соответственно, для введения с той же скоростью необходимо установить режим инфузии, равный 60 х 0,1 х 100/64 = 9,75 мл/час При использовании стандартной системы для инфузии 1 мл раствора содержит 20 капель. Следовательно, для вычисления скорости инфузии в каплях можно использовать ту же формулу с поправочным коэффициентом х 20. С (кап/мин) = Д (мкг/кг/мин) х М (кг) х 20/К (мкг/мл) Итак, если пациенту весом 100 кг мы собираемся вводить норадреналин в дозе 0,1 мкг/кг/мин капельным способом, добавляем в 500 мл растворителя 4000 мкг (4мг) препарата, то скорость введения должна быть равна: 0,1 х 100 х 20/8 = 25 кап/мин. Алгоритм лечения пациента с артериальной гипотензией. В заключение приводим схему лечения пациента с артериальной гипотензией (рис.1). Артериальное давление является производным от общепериферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса. В случаях, когда имеется возможность измерить СВ, АД прямым методом и вычислить ОПСС, диагностика сосудистой недостаточности не представляет проблем, поскольку этот синдром характеризуется снижением ОПСС (низкое САД при нормальном СВ). Дополнительными клиническими признаками являются высокое пульсовое давление и/или низкое диастолическое АД, широкая пульсовая волна на кривой артериального давления. В этих случаях чрезвычайно важно установить причину вазодилатации (сепсис, анафилаксия, нейрогенный шок и др.), чтобы провести патогенетически обоснованную терапию. Для восстановления гемодинамики используют инфузию жидкости и/или введение вазопрессоров ― норадреналина. В сложных случаях это дает возможность выиграть время для постановки диагноза. Рисунок 1. Алгоритм интенсивной терапии артериальной гипотензии 6 22. Еременко А, А., Бабаев М. А. Эффективность норадреналина и мезатона в лечении послеоперационной сердечно-сосудистой недостаточности у кардиохирургических больных. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия , 2009, N2, т. 2, 54-57. 23. Desjars P., Pinaud M., Fbtel G.et al. A reappraisal of norepinephrine therapy in human septic shock. Crit Care Med 1987; 15: 134—137. 24. Martin C., Saux P., Albanese J. et al. A new look at norepinephrine to treat human hyperdynamic septic shock. Anesthesiology 1987; 67: 648. 25. Meadows D., Edwards J.D., Wilkins R.G., Nightingale P. Reversal of intractable septic shock with norepinephrine therapy. Crit Care Med 1988; 16: 663—666. 26. Еременко А.А. Применение добутамина в клинической практике. Атмосфера. Новости кардиологии. 2009 г; №1: 31-34 27. Nelson L.D., Snyder J.V. Technical problems in data acquisition. In: Snyder JVı Pinsky MR. eds. Oxygen transport in the criticallyill. Chicago: Year Book Medical Publishing Inc 1987; 205—234 28. Bland R.D. Shoemaker W.C., Abraham E., Cobo J.C. Hemodynamic and oxygen transport patterns in surviving and non surviving postoperative patients. Crit Care Med 1981; 13: 85—90. 29. Shoemaker W.C., Appel P.L., Bland R. Use of physiologic monitoring to predict outcome and to assist in clinical decisions in critically ill postoperative patients. Am J Surg 1985; 146: 43— 50 30. Shoemaker W.C., Appel P.L., Kram H.B. et al. Prospective trial of supranormal values of survivors as therapeutic goals in high-risk surgical patients. Chest 1988; 94: 1176—1186 31. Shoemaker W.C., Czer L.S.C. Evaluation of the biologic importance of various hemodynamic and oxygen transport variables: which variables should be monitored in postoperative shock? Crit Care Med 1979; 7: 424—431. 32. Schaer G.L., Fink M.P., Parillo J.E. Norepinephrine alone versus norepinephrine plus low-dose dopamine: enhanced renal blood flow with combination pressor therapy. Crit Care Med 1985; 13: 492—496. 33. Jard S. Mechanisms of action of vasopressin and vasopressin antagonists. Kidney Int 1988; 34: 38—42. 34. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004;32:858-73. 35. Bourgoin A, Leone M, Delmas A et al. Increasing mean arterial pressure in patients with septic shock: effects on oxygen variables and renal function. Crit Care Med 2005;33:780-6. 36. Сепсис в начале ХХI века под редакцией В. С. Савельева и Б. Р. Гельфанда, Москва, Литтера, 2006, с. 31. 37. Martin C, Papazian L, Perrin G et al. Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest 1993;103:1826-31. 38. Martin C, Viviand X, Leone M et al. Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care Med 2000;28:2758-65. 39. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004;32:858-73. 40. Annane D, Sebille V, Charpentier C et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002;288:86271. 41. Delmas A, Leone M, Rousseau S et al. Clinical review: Vasopressin and terlipressin in septic shock patients. Crit Care 2005;9:212-22 42. De Backer et al Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med. 2010 Mar 4;362(9):779-89). 43 .L. Seiner, A. Johnston, M. Czosnyka et. Al. Direct comparison of cerebrovascular effects of norepinephrine and dopamine in head injured patients. Crit Care Med 2004;32:10491054. 44. Интенсивная терапия. Национальное руководство. Ред. Б.Р.Гельфанд, А. И. Салтанов, М, ГОЭТАР, 2009. В ситуациях, когда падение АД обусловлено снижением СВ (правая часть схемы), в зависимости от причины гипотензии применяют инотропные препараты(сердечная недостаточность, кардиогенный шок) или инфузию жидкости (гиповолемия). В предыдущих разделах было показано, что наряду с этими мероприятиями для поддержания адекватного уровня артериального давления может возникнуть необходимость в использовании норадреналина. Литература 1. Oliver and Shafer,1895).(Oliver,G.,and Shafer,E.A. The physiological action of extract of the suprarenal capsules. J.Physol.(Lond.),1895, 18:230-276 2. Hartung, W.H Epinephrine and related compounds: influence of structure on physiologic activty.Chem. Rev.,1931,938:9-465. 3. Barger G., and Dale,H.H.Chemical structure and sympapathomimetic action of amines. J.Physiol.(Lond.) 1910,41:49-59 4. А. Г. Гилман (ред) Клиническая фармакология по Гудману и Гилману.- М., «Практика», 2006, 1850 с. 5. Ahlquist R.P. Study of adrenotropic receptors. Amer. J. Physiol. – 1948. – Vol.153. – P.586-600. 6. Klysner R., Andersen P.H., Geisler A. et al. Characterization of the beta-adrenergic receptor on the human platelets: a beta2subtype. Acta Pharmacol. Toxicol. (Copenh). – 1984. – Vol.54, N 4. – P. 265-269. 7. Kobinger W., Pichler L. Alpha1/ alpha2 selectivity ratio in the series of agonists and their relation to the pre/postsynaptic activity ratio. Europ. J. Pharmacol. – 1983. Vol.91. – P. 129-133. 8. Lands A.M., Arnold A., McAuliff J.P. et al. Differentiation of receptor systems by sympathomimetics amines.Nature. – 1967. Vol. 214. – P. 597-598. 9. Langer S.Z. Presynaptic regulation of catecholamine release. Biochem. Pharmacol. - 1974. – Vol. 23 – P. 1793-1800. 10. Casale F.B., Kaliner M. Demonstration that circulating human blood cells have no detectable alpha1 – receptors by radioligand binding analyses.// J. Allergy. Clin. Immunol. – 1984. Vol. 74. – N.6. – P. 812-818. 11. Jie K., van Brummelen P., Vermey P. et al. Identification of vascular postsynaptic alpha1- and alpha2- adrenoreceptors in man. Circulat. Res. – 1984. Vol. 54. – N.4 – P. 447-452. 12. Langer S.Z., Shepperson N.B. // Postjunctional alpha1-adrenoreceptors: preferential innervation of alpha1adrenoreceptors and the role of neuronal uptake. // Tips. – 1981. – Vol.3. – P. 463. 13. Goldberg M.R., Robertson D. // Yohimbine: a pharmacological probe for study of the alpha2-adrenoreceptor. // Pharmacol. Rev. – 1983. – Vol.35. – N3. – P.143-180. 14. Ткачук В.А. Введение в молекулярную эндокринологию. – М., 1983. 15. Murphy M.B., Brown M.J., Dollary S.T. // Location of vascular alpha2- adrenoreceptors in man. // Brit. J. Clin. Pharmacol. – 1984. – Vol.18. – P. 255-258. 16. Chierchia S., Davies G., Berkenboom G. Et al. // Alphaadrenergic receptors and coronary spasm: an elusive link. // Circulation. – 1984. Vol. 69. N1.- P.8-14. 17. Ruffolo R.R. // Interactions of agonists with peri-pherial alphaadrenergic receptors. // Ibid. – P. 2910-2916. 18. Арутюнов Г.П. Вазопрессоры. Кардиология. Национальное руководство. М: ГЭОТАР-Медиа 2007; 403—405 19. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients WithST-Elevation Myocardial Infarction. Downloaded from content onlinejacc.org by on October 4, 2011, р. е95). 20. Еременко А.А. Внутриаортальная баллонная контрапульсация. История и современное состояние проблемы. Вестник интенсивной терапии. — 2006.-№3.-С. 71-74. 21. B. Levy, P. Perez, J. Perny, C. Thivilier, A. Gerard/ Comparison of norepinephrine-dobutamine to epinephrine for hemodynamics, lactate metabolism, and organ function variables in cardiogenic shock. A prospective, randomized pilot study. Crit Care Med 2011; 9:450–455 7 НОРАДРЕНАЛИН АГЕТАН УПРАВЛЯЕМЫЙ И НАДЕЖНЫЙ КОНТРОЛЬ ПЕРФУЗИОННОГО ДАВЛЕНИЯ 8 мл 4 мл Решение, сохраняющее жизнь Інформація про лікарський засіб. Інформація для профессійної діяльності медичних і фармацевтичних працівників. НОРАДРЕНАЛІН ТАРТРАТ АГЕТАН. Р.п. МОЗ України № UA/4671/01/01 від 20.04.2011 р. Склад: 1 мл розчину містить 2 мг норадреналіну тартрату; 1 ампула (4 мл розчину) містить 8 мг норадреналіну тартрату, що вiдповiдає 4 мг норадреналіну основи; 1 ампула (8 мл розчину) містить 16 мг норадреналіну тартрату, що вiдповiдає 8 мг норадреналіну основи; допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид або кислота хлористоводнева (рН 3.0–4.5), вода для ін’єкцій. Фармакотерапевтична група: Неглікозидні кардіотонічні засоби. Показання для застосування: Норадреналiн Тартрат Агетан застосовується у виглядi внутрiшньовенноï iнфузiï: у невідкладній терапії гiпотензiї рiзного генезу для пiдвищення iпiдтримання артеріального тиску. Норадреналін Тартрат Агетан застосовують мiсцево для зрошення поверхнi шлунка: при кровотечах у верхніх відділах шлунково-кишковому тракту на фоні специфiчної терапії (iнгібi торами H2 рецепторів та інгібiторiв протонної помпи та склерозуючої терапії під час ендоскопiчних процедур). Протипоказання: При застосовуваннi за прямими показаннями протипоказань не iснує. Виробник: "Laboratoire Aguettant", Франція. Представництво "ТОВ "МИР-ФАРМ" в Україні: м. Київ, 01004, Печерський р-н, вул. Басейна, 21-А, оф. 4, тел.: (044) 287-70-21; 287-70-29. Повна інформація про лікарський засіб міститься в інструкціі до медичного застосування препарату.
