применение норадреналина у пациентов в критических
advertisement
Вестник интенсивной терапии, 2012 г. №3. Кардиореаниматология ПРИМЕНЕНИЕ НОРАДРЕНАЛИНА У ПАЦИЕНТОВ В КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ А.А. Еременко ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» РАМН через диоксифенилаланин (L-дофа), дофамин, норадреналин до адреналина. В 1946 г. было установлено, что основным медиатором адренергической (симпатической) передачи является не сам адреналин, а норадреналин [4]. Катехоламины вызывают физиологический ответ путем взаимодействия с различными клеточными рецепторами. В 1948 г. R.P. Ahlquist [5] классифицировал эти рецепторы как α- и β- адренергические. Для α-адренергических рецепторов характерна следующая последовательность по эффективности действия катехоламинов: норадреналин > адреналин > фенилэфрин > изопротеренол. Связывание с α-рецепторами блокируется фентоламином, дибензамином, феноксибензамином [6]. Сродство к β-рецепторам убывает в следующей последовательности: изопротеренол > адреналин > норадреналин > фенилэфрин. Специфическими антагонистами β-рецепторов являются β-блокаторы [7]. В 1967 г. A.M. Lands и соавт. разделили βадренергические рецепторы на β1 и β2- адренергические рецепторы. Способность к взаимодействию с агонистами для β1-рецепторов следующая: изопротеренол > адреналин > норадреналин, а для β2-рецепторов: изопротеренол > адреналин > норадреналин [8]. В 1974 г. S.Z. Langer предложил называть постсинаптические α-рецепторы, которые опосредуют ответ органа на катехоламины, α1рецепторами, а пресинаптические рецепторы, регулирующие выделение норадреналина ― α2адренергическими рецепторами [9]. Современная классификация α-адренергических рецепторов, основана на фармакологических данных о связывании агонистов с рецепторами [10, 11]. Селективные α1-агонисты будут действовать в основном постсинаптически, в то время как высокоселективные α2-агонисты – как пресинаптически, так и постсинаптически. По мнению S.Z.Langer и N.B.Shepperson [12], «эксперементальные данные позволяют предположить, что эти две популяции рецепторов могут различаться анатомически: α1 опосредуют ответ на нервную стимуляцию, а α2 – ответ на циркулирующие катехоламины». В отношении системного влияния катехоламинов на организм отмечено, что при стимуляции α-рецепторов характерно повышение функции органа, за исключением кишечника. Стимуляция Норадреналин ― препарат первого ряда при лечении многих критических состояний, протекающих с артериальной гипотензией, вызванной вазодилатацией. В России после распада Советского Союза сложилась ситуация, в силу которой этот препарат в течение длительного периода времени (около 17 лет) отсутствовал. Производство норадреналина на Украине прекратилось, в России его не было, а из-за рубежа по непонятным причинам он не ввозился. В этой связи в клинических ситуациях, при которых раньше использовали норадреналин, применяли мезатон (фенилэфрин), адреналин, большие дозы допамина (дофамина) или добутамина. В настоящее время норадреналин имеется на Российском рынке, однако, несмотря на это, у многих врачей срабатывает инертность мышления, в силу которой при наличии прямых показаний к назначению норадреналина используются альтернативные медикаменты. Данный факт послужил основанием для данной публикации, целью которой явилось определение клинических ситуаций и показаний к назначению норадреналина. История открытия и физиология симпатической нервной системы. Норадреналин (норэпинефрин) ― L-1-(3,4-Диоксифенил)-2аминоэтанол относится к катехоламинам. Эти вещества участвуют в регуляции множества физиологических функций. В частности, именно они отвечают за единую стресс-реакцию организма, направленную на поддержание гомеостаза при физической нагрузке, эмоциональном напряжении, хирургическом стрессе, кровопотере. Основным источником катехоламиновых гормонов в организме — адреналина и норадреналина ― является мозговое вещество надпочечников (норадреналин выделяется также в синапсах симпатической нервной системы). Прессорное действие экстракта надпочечников было впервые обнаружено Оливером и Шефером в 1895 г. [1]. В 1899 г. Абель предложил назвать действующее начало таких экстрактов эпинефрином. Эпинефрин (адреналин) был синтезирован независимо Штольцем и Дейкином [2] . В 1910 г. Баргер и Дейл описали эффекты большого числа близких к адреналину синтетических аминов и назвали эти эффекты симпатомиметическими [3]. Этим было положено начало учению о химической передаче нервного возбуждения. В дальнейшем был раскрыт процесс биосинтеза адреналина, начиная от аминокислоты тирозина, 1 Вестник интенсивной терапии, 2012 г. №3. Кардиореаниматология α- и β-адренергических рецепторов в ткани данного органа. В сосудах находятся оба подтипа αрецепторов; и α1-, и α2- рецепторы при их стимуляции вызывают вазоконстрикцию [11, 15]. Исключение составляют коронарные артерии, хотя до последнего времени считалось, что стимуляция α-рецепторов этих сосудов способствует возникновению коронароспазма [16]. Находящиеся в сердце α-рецепторы опосредуют положительный инотропный эффект, но не оказывают хронотропного действия [17]. В табл. 1. представлены типы адренорецепторов рецепторов, их локализация в системе кровообращения и основные эффекты, происходящие при их стимуляции. α2-рецепторов в ЦНС уменьшает выход симпатомиметических агентов, что обусловливает седативный эффект. Стимуляция α2-рецепторов вызывает агрегацию тромбоцитов, замедляет моторику кишечника, ингибирует выделение ренина и катехоламинов из нервных окончаний [13]. Катехоламины, действуя через α-рецепторы, вызывают сокращение, а через β-рецепторы — расслабление кровеносных сосудов и гладкой мускулатуры мочевого пузыря [14]. Возбуждение β-адренергических рецепторов сердца сопровождается повышением силы и частоты сердечных сокращений. Ответ органа на катехоламины определяется концентрацией катехоламинов и соотношением Таблица 1 Типы адренорецепторов Рецептор Локализация Эффект β1 Миокард β1 Синусно-предсердный узел Повышение сократимости желудочков и предсердий Повышение ЧСС β1 β1 Предсердно-желудочковая проводящая система Артериолы Увеличение предсердножелудочковой проводимости Вазодилятаиия β1 Легкие Бронходилятаиия α Миокард Повышение сократимости α Артериолы Вазоконстрикция Dα1 - эргические Почки Увеличение кровотока и диуреза Dα2 - эргические Коронарные и мезентериальные сосуды Увеличение перфузии миокарда и кишечника Норадреналин и другие катехоламины. По химическому строению норадреналин отличается от адреналина отсутствием метильной группы у атома азота аминогруппы боковой цепи, однако эффекты этих катехоламинов существенно различаются. В табл. 2 представлены реакции на в/в инфузию нарадреналина и адреналина у человека. Норадреналин отличается от адреналина гораздо более сильным сосудосуживающим и прессорным действием, значительно меньшим стимулирующим влиянием на сокращения сердца, слабым действием на гладкую мускулатуру бронхов и кишечника, слабым влиянием на обмен веществ (отсутствием выраженного гипергликемического, липолитического и общего ката- болического эффекта). Норадреналин в меньшей степени повышает потребность миокарда и других тканей в кислороде, чем адреналин. Кардиотропное действие норадреналина связано со стимулирующим его влиянием на βадренорецепторы сердца, однако β-адреностимулирующее действие маскируется рефлекторной брадикардией и повышением тонуса блуждающего нерва, вызванными повышением артериального давления. Норадреналин вызывает увеличение сердечного выброса. Вследствие повышения артериального давления возрастает перфузионное давление в коронарных и мозговых артериях. Вместе с тем, значительно возрастает периферическое сосудистое сопротивление и центральное венозное давление. 2 Вестник интенсивной терапии, 2012 г. №3. Кардиореаниматология Таблица 2 Реакции на внутривенную инфузию адреналина и норадреналина у человека [4] Эффект Сердце ЧСС Ударный объем Сердечный выброс Аритмии Коронарный кровоток Кровяное давление Систолическое АД Среднее АД Диастолическое АД Среднее давление в легочной артерии Периферическое кровообращение ОПСС Мозговой кровоток Мышечный кровоток Кожный кровоток Почечный кровоток* Кровоток в органах ЖКТ Адреналин Норадреналин + ++ +++ ++++ ++ -/ А ++ 0/+ ++++ ++ +++ + +/0/++ +++ ++ ++ ++ + +++ --/+ +++ Метаболизм Потребление кислорода Уровень глюкозы в крови Уровень молочной кислоты в крови Эозинопеническая стресс-реакция ++ +++ +++ + ++ 0/+ 0/--/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0 ЦНС Интенсивность дыхания + + Субъективные ощущения + + (+) — повышение, (0) — изменений нет, (- ) — снижение, (А) — повышение на фоне атропина. * при лечении артериальной гипотензии в результате повышения перфузионного давления в почках почечный кровоток и темп мочеотделения увеличиваются(прим. автора). артериальной гипотензии и повышения перфузионного давления почечный кровоток и темп мочеотделения увеличиваются). Препарат может приводить к снижению частоты сердечных сокращений, однако, несмотря на это, сохраняет положительное инотропное действие на сердце. Наиболее сильным стимулятором b1- адренергических рецепторов, усиливающих инотропную функцию сердца, является добутамин, в меньшей степени ― допамин и адреналин. Вазопрессорный, a1-стимулирующий эффект у этих препаратов проявляется при введении больших доз (для добутамина и допамина — более 10 мкг/кг/мин), однако при этом значимо усиливается инотропное действие этих препаратов, что может приводить к нежелательным эффектам при сосудистой недостаточности и сохранных функциональных резервах миокарда. Норадреналин также является основным нейромедиатором в адренергических системах ЦНС, в отличие от адреналина, который играет менее значительную роль в передаче нервных импульсов в адренергических системах мозга, являясь в большей степени гуморальным регулятором, чем нейромедиатором. Сравнительная характеристика различных симпатомиметиков в зависимости от их воздействия на адренорецепторы представлена в табл. 3. Норадреналин проявляет яркое α1-, α2адреностимулирующее действие, слабо возбуждает β1-адренорецепторы миокарда, а на β2адренорецепторы практически не влияет. Преобладание α-адреномиметического действия приводит к сужению сосудов, повышению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), системного АД и сопротивления почечных сосудов (при этом за счет ликвидации 3 Вестник интенсивной терапии, 2012 г. №3. Кардиореаниматология Таблица 3 Рецептор α1 α2 β1 β2 Dα1 Dα2 Сравнительная характеристика различных симпатомиметиков Дозы Добутамин Допамин Адреналин Норадреналин малые большие малые большие малые большие малые большие малые большие малые большие + ++ 0 0 +++ ++++ + +++ 0 0 0 0 + +++ + +++ ++ ++ + 0 ++++ ++ ++ + + +++ + ++ +++ ++ ++ 0 0 0 0 0 +++ ++++ +++ +++ + ++ 0 0 0 0 0 0 Мезатон + +++ 0 0 0 0 0 0 0 0 При значительной гипотензии следует применять внутривенную инфузию норэпинефрина, который является более мощным вазопрессором с меньшим риском тахикардии, до повышения систолического артериального давления по меньшей мере до 80 мм рт ст, в то время как можно предпринять попытку перехода на инфузию допамина, начиная с 2.5 до 5 мкг/кг/мин и при необходимости титровать его до дозы от 5 до 15 мкг/кг/мин. После достижения артериального давления по меньшей мере уровня 90 мм рт ст, можно параллельно добавить внутривенную инфузию добутамина в целях снижения скорости инфузии допамина" [19]. Реальные дозы катехоламинов, используемые у больных с низкими резервами миокарда при операциях аортокоронарного шунтирования представлены в табл. 4. У больных, которым проводилась превентивная внутриаортальная баллонная контрапульсация (ВАБК), дозы норадреналина, добутамина, адреналина и допамина были значимо ниже. Комбинация допамина или добутамина с норадреналином и адреналином применялась в 34,6% случаев, в то время как без ВАБК ― в 65.4 % случаев. Добавление инфузии норадреналина в средней дозе 160 нг/кг/мин (суточная доза на больного с массой тела 70 кг ― 16.1 мг) в группе с ВАБК позволило снизить скорость инфузии допамина с 15 до 10 мкг/кг/мин. Во второй группе средняя доза норадреналина составила 285 нг/кг/мин. Средние дозы допамина при этом были снижены с 21 до 15 мкг /кг/мин, доза добутамина была снижена с 19 до 13,2 мкг/кг/мин. Во всех случаях добавление норадреналина способствовало стабилизации артериального давления и снятию избыточной инотропной стимуляции миокарда за счет уменьшения вводимых доз допамина и добутамина [20]. Допамин также стимулирует почечные и мезентериальные допамин-эргические рецепторы. Мезатон — синтетический α-адреностимулятор, мало влияющий на β-адренорецепторы сердца; не является катехоламином (содержит лишь одну гидроксильную группу в ароматическом ядре). Вызывает сужение артериол и повышение АД (с возможной рефлекторной брадикардией). По сравнению с норадреналином и адреналином повышает АД менее резко, но действует более длительно (мало подвержен действию катехол-О-метилтрансферазы), не приводит к увеличению СВ. Таким образом, учитывая уникальные эффекты различных симпатомиметиков, необходим дифференцированный подход к их назначению в различных клинических ситуациях. Применение норадреналина в кадиологии и кардиохирургии. Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), инотропные средства показаны при наличии признаков периферической гипоперфузии (артериальная гипотония, ухудшение функции почек) независимо от наличия признаков венозного застоя или отека легких, рефрактерного к введению жидкости, диуретиков и вазодилататоров. Вазопрессорные препараты становятся препаратами выбора в ситуациях, когда попытки увеличения ударного объема крови применением средств, дающих положительный инотропный эффект, и коррекция объемов жидкости не приводят к нормализации АД и поддержанию адекватной перфузии органов [18]. В рекомендациях Американской сердечной ассоциации (AHA) и Американского колледжа кардиологов (АСС) по лечению больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в разделе, посвященном артериальной гипотензии, указано, что: "Норэпинефрин и допамин обладают вазопрессорными и инотропными свойствами. 4 Вестник интенсивной терапии, 2012 г. №3. Кардиореаниматология Применение катехоламинов у больных с низкими резервами миокарда после операций АКШ ВАБК Допамин, мкг/кг/мин Добутамин, мкг/кг/мин Норадреналин, нг/кг/мин Адреналин, нг/кг/мин Комбинированная терапия Прекращение инфузии к 3-4 суткам 10,2 ± 3,3 11,2 ± 4,1 159 ± 18 68 ± 13 34,6% 68,2% Таблица 4 БЕЗ ВАБК 15,0 ± 3,7 13,2 ± 3,3 285 ± 84* 582 ± 39* 65,4%* 39,2%* ентов введение высоких доз мезатона сопровождалось признаками периферической вазоконстрикции — бледностью и понижением температуры кистей и стоп. На фоне инфузии норадреналина указанные симптомы наблюдались у 3 пациентов, у которых скорость введения препарата превышала 800 нг/кг/мин. Таким образом, норадреналин обладал несомненными гемодинамическими и клиническими преимуществами по сравнению с мезатоном. Известно, что у многих больных допамин и добутамин не позволяют достичь адекватного гемодинамического эффекта, в связи с чем рекомендуется применять норадреналин в дополнение к инфузии этих препаратов [23, 24, 25, 26]. Считается, что коррекцию гемодинамики необходимо начинать с восполнения объема циркулирующей крови, но если после этого наблюдается возрастание СВ при низком ОПСС, показано назначение вазопрессоров. Другими словами, сильные вазопрессоры, к которым относится норадреналин, в этих ситуациях показаны для повышения ОПСС и ликвидации артериальной гипотензии [27]. В целом ряде исследований норадреналин приводил к улучшению гемодинамики при неэффективности высоких доз допамина, поскольку норадреналин позволяет не только ликвидировать артериальную гипотензию, но и достичь оптимальной доставки и потребления кислорода [28, 29, 30, 31]. В наших исследованиях на фоне увеличения СВ и АД после замены мезатона норадреналином отмечено возрастание почасового диуреза. Поскольку норадреналин влияет на сопротивление эфферентных артериол в большей степени, чем афферентных, он увеличивает клубочковую фильтрацию и диурез. Показано, что при нормальном или повышенном СВ норадреналин увеличивает сопротивление почечных сосудов, но кровоток в них либо не изменяется, либо повышается [32]. Существует также мнение, что барорецепторы сердца и синоаортальной зоны чувствительны к изменениям АД, и при низком давлении активируют симпатический отдел В проспективном рандомизированном пилотном исследовании B. Levy и соавт. сравнили комбинацию норадреналина с добутамином и адреналин у пациентов с кардиогенным шоком, не связанным с острым инфарктом миокарда. Гемодинамический эффект адреналина не отличался от такового при использовании норадреналина с добутамином. Вместе с тем, адреналин чаще приводил к возникновению лактат-ацидоза, тахикардии и аритмиям, а также неадекватной перфузии слизистой желудка. Таким образом, комбинация норадреналина с добутамином была признана более обоснованной и безопасной[21]. Сравнение гемодинамического эффекта мезатона и норадреналина, которые вводили на фоне инотропных доз допамина у пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью после кардиохирургических операций, было выполнено в отделении кардиореанимации и интенсивной терапии РНЦХ имени академика Б. В. Петровского РАМН [22]. Диагноз сердечно-сосудистой недостаточности устанавливали по следующим критериям: 1. Адекватное восполнение объема циркулирующей крови: центральное венозное давление (среднее давление в правом предсердии) >7 мм рт.ст., давление заклинивания легочной артерии >12 мм рт.ст.; 2. Артериальная гипотензия, сохранявшаяся на фоне преимущественно инотропных доз допамина (4–6 мкг/кг/мин) или необходимость применения высоких доз допамина, обеспечивающих преимущественно α-эффект (более 7 мкг/кг/мин); 3. Индекс общего периферического сосудистого сопротивления <1200 дин・с/см–5・м2. В отличие от мезатона норадреналин приводил к статистически значимому возрастанию сердечного индекса (на 21%), индекса ударной работы ЛЖ сердца (на 25%), доставки (на 11%), потребления (на 20%) и утилизации (на 25%) кислорода. Средний показатель почасового диуреза на фоне инфузии норадреналина был на 31% выше, чем при введении мезатона. У 90% паци- 5 Вестник интенсивной терапии, 2012 г. №3. Кардиореаниматология С Martin и соавт. сравнивали способность дофамина и норадреналина восстанавливать гемодинамические и метаболические нарушения у людей при гипердинамическом септическом шоке [37]. В этом исследовании было обнаружено, что в исследуемых дозах норадреналин был более эффективным и надежным, чем дофамин относительно восстановления гемодинамических нарушений при септическом шоке. В другом исследовании те же авторы обнаружили лучшее выживание пациентов, получавших норадреналин, по сравнению с теми, кому вводился дофамин или адреналин [38]. Вазопрессоры, по определению, необходимы у всех пациентов с септическим шоком для поддержания среднего артериального давления выше 65 мм рт.ст., тогда как положительные инотропные средства полезны только у небольшой подгруппы пациентов (около 15%) с неадекватным сердечным индексом. Поскольку адреналин обладает такими побочными эффектами, как тахиаритмии, ухудшением спланхнического кровотока, гиперлактатемией, его применение показано в случаях полной рефрактерности к другим катехоламинам. Добутамин должен рассматриваться как препарат выбора для увеличения доставки и потребления кислорода при нормальном или повышенном уровне преднагрузки. Катехоламины могут вмешиваться в системный воспалительный ответ, в частности, снижать синтез и секрецию TNF-альфа активированными макрофагами. Восстановление гемодинамики должно проводиться параллельно с идентифицикацией и ликвидацией источника инфекции, началом антимикробной терапии в течение 60 минут и адьювантной терапией (кортикостероиды) в период до 24 часов [39]. Показано, что кортикостероидные гормоны в низких дозах улучшают ответную реакцию на норадреналин в подгруппе пациентов с септическим шоком на фоне надпочечниковой недостаточности [40]. Эта адьювантная терапия позволяет значительно уменьшить длительность инфузии вазопрессоров. У пациентов, у которых развивается рефрактерный к катехоламинам септический шок вазопрессин и его аналог терлипрессин (не зарегистрированы в РФ) могут улучшить гемодинамику через стимулирование рецептора V1 [41]. Норадреналин при других критических состояниях. В анализе, проведенном De Backer и соавт., посвященном сравнению результатов лечения различных видов шока, были включены 1679 пациентов из 8 клиник Бельгии, Франции и Испании [42]. В целях вазопрессорной поддержки допамин применяли у 858, а норадреналин (норэпинефрин) ― у 821 больного. Дозу допамина повышали с шагом 2 вегетативной нервной системы и увеличивают выработку антидиуретического гормона. Увеличение диуреза, наблюдаемое у большинства пациентов после нормализации АД, объясняется уменьшением выработки антидиуретического гормона [33]. Применение норадреналина при сепсисе. Септический шок является дистрибутивной формой шока и определяется как сепсисиндуцированная гипотензия с недостаточностью органного кровотока, сохраняющегося несмотря на адекватное восполнение жидкости. Согласно рекомендациям Кампании Выживания при Сепсисе (Surviving Sepsis Campaign), конечными точками для ресусцитации (в первые шесть часов) являются: центральное венозное давление между 8 и 12 мм рт. ст., среднее артериальное давление выше 65 мм рт.ст, мочеотделение больше 0,5 мл/кг/ч и центральное венозное (верхняя полая вена) или насыщение кислородом смешанной венозной крови выше 70% [34]. Экзогенная стимуляция a-адренергических рецепторов требуется для поддержания среднего артериального давления на уровне не ниже 65 мм рт.ст. и мочеотделения 0,5 мл/кг/ч, в то время как необходимость в экзогенной стимуляции b-адренергических рецепторов может возникнуть лишь у пациентов, у которых несмотря на адекватную инфузионную терапию остается низкий уровень SvO2 (< 70%) [35]. Согласно методическим рекомендациям Российской ассоциации специалистов по хирургическим инфекциям (РАСХИ), низкое перфузионное давление требует немедленного включения препаратов, повышающих сосудистый тонус и/или инотропную функцию сердца [36]. Допамин и/или норадреналин являются препаратами первоочередного выбора для коррекции гипотензии у больных с септическим шоком (категория доказательности С). При введении допамина в дозе более 10 мкг/кг/мин преобладает альфа-адренергический эффект, менее 5 мкг/кг/мин препарат стимулирует допаминэргические рецепторы в почечном, мезентериальном и коронарном сосудистых руслах, что приводит к вазодилятации, увеличению гломерулярной фильтрации и экскреции натрия. Норадреналин повышает среднее артериальное давление и увеличивает гломерулярную фильтрацию. Оптимизация системной гемодинамики под действием норадреналина ведет к улучшению функции почек без применения низких доз допамина. Применение норадреналина в сравнении с комбинацией допамина в высоких дозах + норадреналин приводит к статистически значимому снижению летальности(категория доказательности С). 6 Вестник интенсивной терапии, 2012 г. №3. Кардиореаниматология резервами миокарда, поскольку после прекращения анестезии и нормализации сосудистого тонуса у больного может наблюдаться гиперволемия. У таких пациентов АД во время применения данного вида анестезии можно поддерживать введением небольших доз норадреналина. Способ применения и дозы норадреналина. Норадреналин вводят внутривенно, в виде инфузии, скорость которой регулируется с помощью автоматических дозирующих устройств (шприцов или насосов). Препарат разводят в изотоническом растворе хлорида натрия или 5% растворе глюкозы. Терапевтические дозы препарата составляют от 50 до 3000 нг/кг/мин или 0,05-3 мкг/кг/мин, которые подбирают методом титрования по эффекту ― достижение целевого уровня артериального давления. Скорость инфузии в мл/мин рассчитывают с помощью формулы: С (мл/час) = 60хД (мкг/кг/мин) х М (кг)/К (мкг/мл), где: С — скорость инфузии в мл/час; Д — заданная доза препарата в мкг/кг/мин; М — масса тела больного в кг; К — концентрация препарата в приготовленном растворе в мкг/мл. Например, если необходимо установить скорость введения нарадреналина на уровне 0,1 мкг/кг/мин пациенту массой 100 кг, ампула содержит 8 мг или 8000 мкг, в шприце объемом 50 мл концентрация препарата составит 160 мкг в мл, то скорость инфузии будет составлять: 60 х 0,1 х 100/160 = 3,75 мл/час. Если пользоваться автоматическим дозатором-насосом и растворить 32000 мкг препарата в 500 мл раствора изотонической глюкозы, то концентрация норадреналина составит 64 мкг/мл и, соответственно, для введения с той же скоростью необходимо установить режим инфузии, равный 60 х 0,1 х 100/64 = 9,75 мл/час При использовании стандартной системы для инфузии 1 мл раствора содержит 20 капель. Следовательно, для вычисления скорости инфузии в каплях можно использовать ту же формулу с поправочным коэффициентом х 20. С (кап/мин) = Д (мкг/кг/мин) х М (кг) х 20/К (мкг/мл) Итак, если пациенту весом 100 кг мы собираемся вводить норадреналин в дозе 0,1 мкг/кг/мин капельным способом, добавляем в 500 мл растворителя 4000 мкг (4мг) препарата, то скорость введения должна быть равна: 0,1 х 100 х 20/8 = 25 кап/мин. Алгоритм лечения пациента с артериальной гипотензией. В заключение приводим схему лечения пациента с артериальной гипотензией (рис.1). Артериальное давление является производным от общепериферического сосудистого мгк/кг/мин до 20 мгк/кг/мин. Дозу норадреналина с шагом 0,02 мгк/кг/мин до 0,19 мгк/кг/мин. 28дневная летальность при септическом и гиповолемическом шоке не зависела от используемого препарата. При кардиогенном шоке летальность была выше в группе допамина. Аритмии чаще возникали при использовании допамина (у 24,1% против 12,4% пациентов, р<0,001). Авторы делают вывод, что использование норадреналина у исследованной категории пациентов было более безопасным. В самом деле, в данном исследовании сравнивали очень высокие дозы допамина (до 20 мкг/кг/мин) с обычными терапевтическими дозами норадреналина. В табл. 3 показано, что при большой скорости инфузии допамина усиливается не только вазопрессорный, но и инотропный эффект препарата, что приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде и может служить объяснением наблюдаемых авторами осложнений. В проспективном рандомизированном сравнительном исследовании L. Stenler и соавт. изучали влияние на мозговой кровоток норадреналина и допамина у больных с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) в острый период. Авторы мониторировали среднее артериальное давление, внутричерепное давление и церебральный кровоток, измеренный с помощью интракраниального Допплера при инфузии норадреналина и допамина. Повышение внутричерепного давления (ВЧД) в ответ на введение норадреналина приводило к пропорциональному возрастанию кровотока по сосудам головного мозга. Таким образом, норадреналин оказался более предсказуемым и эффективным препаратом, влияющим на перфузию головного мозга у пациентов с травматическим его повреждением [42]. В алгоритме стартовой терапии шока любой этиологии, приведенном в национальном руководстве по интенсивной терапии [44], норадреналин рекомендуют применять для поддержания среднего АД на уровне более 65 мм рт. ст. в случаях, когда, несмотря на этиотропную терапию (восполнение ОЦК, введение кардиотоников), сохраняется артериальная гипотензия. Так же норадреналин может применяться и при анафилактическом шоке, если использование больших доз адреналина, инфузия жидкости и введение кортикостероидных гормонов не позволяют поддерживать артериальное давление на должном уровне. Наш опыт показывает, что при развитии артериальной гипотензии во время проведения эпидуральной или спинальной анестезии тактика использования инфузии жидкости для поддержания АД не всегда оправдана и безопасна, прежде всего, у больных с низкими функциональными 7 Вестник интенсивной терапии, 2012 г. №3. Кардиореаниматология В этих случаях чрезвычайно важно установить причину вазодилатации (сепсис, анафилаксия, нейрогенный шок и др.), чтобы провести патогенетически обоснованную терапию. Для восстановления гемодинамики используют инфузию жидкости и/или введение вазопрессоров ― норадреналина. В сложных случаях это дает возможность выиграть время для постановки диагноза. сопротивления и сердечного выброса. В случаях, когда имеется возможность измерить СВ, АД прямым методом и вычислить ОПСС, диагностика сосудистой недостаточности не представляет проблем, поскольку этот синдром характеризуется снижением ОПСС (низкое САД при нормальном СВ). Дополнительными клиническими признаками являются высокое пульсовое давление и/или низкое диастолическое АД, широкая пульсовая волна на кривой артериального давления. Снижение артериального давления АД = ОПСС х СВ Сниженный СВ (низкое систолическое давление и нормальная или суженная пульсовая кривая) Сниженное ОПСС (нормальная или расширенная пульсовая кривая и низкое диастолическое давление) Отек легких? Периферическая вазодилатация 1. Сепсис 2. Лекарственные препараты 3. Дисфункция митохондрий (например, отравление цианидами) 4. Нейрогенный шок 5. Надпочечниковая недостаточность* 6. Печеночная недостаточность* 7. Анафилаксия* 8. Вазоплегия после искусственного кровообращения* Терапия 1. Жидкость внутривенно 2. Вазопрессоры при необходимости для поддержания АДср>65 мм рт. ст. 3. Антибиотики (сепсис) 4. Стероиды (надпочечниковая недостаточность) 5. Метиленовый синий при вазоплегии Нет Да Отвечает на нагрузку объемом? (при пассивном поднимании ног или изменении ударного объема) Дисфункция ЛЖ 1. Инфаркт 2. Ишемия 3. Митральная недостаточность Да Гиповолемия 1. Кровотечение 2. Диуретики 3. Дегидратация 4. Диарея Терапия 1. Инотропы 2. ВАБК 3. Возможна реваскуляризация (тромболизис, ЧКА) Терапия 1. Жидкость в/в 2. Препараты крови 3. Хирургический гемостаз, если необходимо Нет Снижение выброса ПЖ 1. Тампонада сердца 2. Эмболия легочной артерии 3. Напряженный пневмоторакс 4. Недостаточность правого желудочка Терапия 1. Жидкость в/в – с осторожностью 2. В зависимости от этиологии Тампонада – перикардиоцентез или окно в перикарде ТЭЛА – возможен тромболизис и/или антикоагулянтная терапия Напряженный пневмоторакс – пункция и дренирование плевральной полости Недостаточность ПЖ – инотропы, уменьшение постнагрузки, ингаляция оксида азота Рисунок 1. Алгоритм интенсивной терапии артериальной гипотензии В ситуациях, когда падение АД обусловлено снижением СВ (правая часть схемы), в зависимости от причины гипотензии применяют инотропные препараты(сердечная недостаточность, кардиогенный шок) или инфузию жидкости (гиповолемия). В предыдущих разделах было показано, что наряду с этими мероприятиями для поддержания адекватного уровня артериального давления может возникнуть необходимость в использовании норадреналина. Литература 3. Barger G., and Dale,H.H.Chemical structure and sympapathomimetic action of amines. J.Physiol.(Lond.) 1910,41:49-59 4. А. Г. Гилман (ред) Клиническая фармакология по Гудману и Гилману.- М., "Практика", 2006, 1850 с 5. Ahlquist R.P. Study of adrenotropic receptors. Amer. J. Physiol. – 1948. – Vol.153. – P.586-600. 6. Klysner R., Andersen P.H., Geisler A. et al. Characterization of the beta-adrenergic receptor on the human platelets: a beta2subtype. Acta Pharmacol. Toxicol. (Copenh). – 1984. – Vol.54, N 4. – P. 265-269. 7. Kobinger W., Pichler L. Alpha1/ alpha2 selectivity ratio in the series of agonists and their relation to the pre/postsynaptic activity ratio. Europ. J. Pharmacol. – 1983. Vol.91. – P. 129-133. 8. Lands A.M., Arnold A., McAuliff J.P. et al. Differentiation of receptor systems by sympathomimetics amines.Nature. – 1967. Vol. 214. – P. 597-598. 1. Oliver and Shafer,1895).(Oliver,G.,and Shafer,E.A. The physiological action of extract of the suprarenal capsules. J.Physol.(Lond.),1895, 18:230-276 2. Hartung, W.H Epinephrine and related compounds: influence of structure on physiologic activty.Chem.Rev.,1931,938:9-465. 8 Вестник интенсивной терапии, 2012 г. №3. Кардиореаниматология 27. Nelson L.D., Snyder J.V. Technical problems in data acquisition.In: Snyder JVı Pinsky MR. eds. Oxygen transport in the criticallyill. Chicago: Year Book Medical Publishing Inc 1987; 205— 234 28. Bland R.D. Shoemaker W.C., Abraham E., Cobo J.C. Hemodynamic and oxygen transport patterns in surviving and non surviving postoperative patients. Crit Care Med 1981; 13: 85—90. 29. Shoemaker W.C., Appel P.L., Bland R. Use of physiologic monitoring to predict outcome and to assist in clinical decisions in critically ill postoperative patients. Am J Surg 1985; 146: 43—50 30. Shoemaker W.C., Appel P.L., Kram H.B. et al. Prospective trial of supranormal values of survivors as therapeutic goals in high-risk surgical patients. Chest 1988; 94: 1176—1186 31. Shoemaker W.C., Czer L.S.C. Evaluation of the biologic importance of various hemodynamic and oxygen transport variables: which variables should be monitored in postoperative shock? Crit Care Med 1979; 7: 424—431. 32. Schaer G.L., Fink M.P., Parillo J.E. Norepinephrine alone versus norepinephrine plus low-dose dopamine: enhanced renal blood flow with combination pressor therapy. Crit Care Med 1985; 13: 492—496. 33. Jard S. Mechanisms of action of vasopressin and vasopressin antagonists. Kidney Int 1988; 34: 38—42. 34. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004;32:858-73. 35. Bourgoin A, Leone M, Delmas A et al. Increasing mean arterial pressure in patients with septic shock: effects on oxygen variables and renal function. Crit Care Med 2005;33:780-6. 36. Сепсис в начале ХХI века под редакцией В. С. Савельева и Б. Р. Гельфанда, Москва, Литтера, 2006, с. 31. 37. Martin C, Papazian L, Perrin G et al. Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest 1993;103:1826-31. 38. Martin C, Viviand X, Leone M et al. Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care Med 2000;28:2758-65. 39. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004;32:858-73. 40. Annane D, Sebille V, Charpentier C et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002;288:862-71. 41. Delmas A, Leone M, Rousseau S et al. Clinical review: Vasopressin and terlipressin in septic shock patients. Crit Care 2005;9:212-22 42. De Backer et al Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med. 2010 Mar 4;362(9):77989). 43 .L. Seiner, A. Johnston, M. Czosnyka et. Al. Direct comparison of cerebrovascular effects of norepinephrine and dopamine in head injured patients. Crit Care Med 2004;32:1049-1054. 44. Интенсивная терапия. Национальное руководство. Ред. Б.Р.Гельфанд, А. И. Салтанов, М, ГОЭТАР, 2009. 9. Langer S.Z. Presynaptic regulation of catecholamine release. Biochem. Pharmacol. - 1974. – Vol. 23 – P. 1793-1800. 10. Casale F.B., Kaliner M. Demonstration that circulating human blood cells have no detectable alpha1 – receptors by radioligand binding analyses.// J. Allergy. Clin. Immunol. – 1984. Vol. 74. – N.6. – P. 812-818. 11. Jie K., van Brummelen P., Vermey P. et al. Identification of vascular postsynaptic alpha1- and alpha2- adrenoreceptors in man. Circulat. Res. – 1984. Vol. 54. – N.4 – P. 447-452. 12. Langer S.Z., Shepperson N.B. // Postjunctional alpha1adrenoreceptors: preferential innervation of alpha1- adrenoreceptors and the role of neuronal uptake. // Tips. – 1981. – Vol.3. – P. 463. 13. Goldberg M.R., Robertson D. // Yohimbine: a pharmacological probe for study of the alpha2-adrenoreceptor. // Pharmacol. Rev. – 1983. – Vol.35. – N3. – P.143-180. 14. Ткачук В.А. Введение в молекулярную эндокринологию. – М., 1983. 15. Murphy M.B., Brown M.J., Dollary S.T. // Location of vascular alpha2- adrenoreceptors in man. // Brit. J. Clin. Pharmacol. – 1984. – Vol.18. – P. 255-258. 16. Chierchia S., Davies G., Berkenboom G. Et al. // Alphaadrenergic receptors and coronary spasm: an elusive link. // Circulation. – 1984. Vol. 69. N1.- P.8-14. 17. Ruffolo R.R. // Interactions of agonists with peri-pherial alphaadrenergic receptors. // Ibid. – P. 2910-2916. 18. Арутюнов Г.П. Вазопрессоры. Кардиология. Национальное руководство. М: ГЭОТАР-Медиа 2007; 403—405 19. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients WithST-Elevation Myocardial Infarction. Downloaded from content.onlinejacc.org by on October 4, 2011, р. е95). 20. Еременко А.А. Внутриаортальная баллонная контрапульсация. История и современное состояние проблемы. Вестник интенсивной терапии. — 2006.-№3.-С. 71-74. 21. B. Levy, P. Perez, J. Perny, C. Thivilier, A. Gerard/ Comparison of norepinephrine-dobutamine to epinephrine for hemodynamics, lactate metabolism, and organ function variables in cardiogenic shock. A prospective, randomized pilot study. Crit Care Med 2011; 9:450–455 22. Еременко А, А., Бабаев М. А. Эффективность норадреналина и мезатона в лечении послеоперационной сердечнососудистой недостаточности у кардиохирургических больных. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия , 2009, N2, т. 2, 54-57. 23. Desjars P., Pinaud M., Fbtel G.et al. A reappraisal of norepinephrine therapy in human septic shock. Crit Care Med 1987; 15: 134—137. 24. Martin C., Saux P., Albanese J. et al. A new look at norepinephrine to treat human hyperdynamic septic shock. Anesthesiology 1987; 67: 648. 25. Meadows D., Edwards J.D., Wilkins R.G., Nightingale P. Reversal of intractable septic shock with norepinephrine therapy. Crit Care Med 1988; 16: 663—666. 26. Еременко А.А. Применение добутамина в клинической практике. Атмосфера. Новости кардиологии. 2009 г; №1: 31-34 9
