Раздел 6: Антибиотики

Антибиотики.
1
Антибиотики
– природные вещества микробного (позднее – растительного и
животного) происхождения и продукты их химической модификации, способные
в низких концентрациях (10–3–10–2 мкг/мл) подавлять развитие бактерий, низших
грибов, простейших, вирусов или клеток злокачественных опухолей.
Известно несколько тысяч природных антибиотиков, среди которых наиболее
представительными группами и часто применяемыми в медицине являются 4
основных структурных типа: b-лактамы, тетрациклины, неполиеновые
макролиды и аминогликозиды (практически все – гетероциклические
соединения). Значительно больше существует синтетических и полусинтетических аналогов и производных, обладающих большей активностью и
устойчивостью, чем природные прототипы. Лишь 3% находят применение в
медицине. Пенициллины и цефалоспорины – более половины всех
производимых антибиотиков.
По механизму действия антибиотики можно разделить на 4 основных типа:
1)
2)
3)
4)
ингибиторы синтеза бактериальной клеточной стенки;
ингибиторы матричного (рибосомального) синтеза белка;
ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот;
ингибиторы функционирования цитоплазматической мембраны.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Пенициллины.
2
Относятся к b-лактамным антибиотикам. Впервые выделены из плесневого грибка
Penicillium notatum. Известно 6 основных структурных типов пенициллинов.
S
O
N
êàðáàï åí àì
O
N
NH3
COOH
OOC
L--àì èí î àäèï èí î âàÿ êèñëî òà
H2N
O
H
O
ï åí àì
S CH
3
N
CH3
COOH
+
S
O
N
êëàâàì
NH3
OOC
O
N
O
öåô àì
L-öèñòåèí
CH3
CH3
L-âàëèí
S
S
N
O
î êñàöåô àì
NH3
SH + OOC
S
O
N
òèàöåô àì
H
N
R
O
O
H
S CH
3
N
CH3
COOH
ï åí èöèëëèí û
6-àì èí î ï åí èöèëëàí î âàÿ êèñëî òà
Àì èí î ï åí èöèëëàí î âàÿ êèñëî òà – äèï åï òèä (L-öèñòåèí è
D-âàëèí ). Â ï ðî öåññå áèî ñèí òåçà ï ðî èñõî äèò î áðàù åí èå
L-êî í ô èãóðàöèè âàëèí à í à D.
Пенициллины тормозят одну из последних стадий в сборке пептогликановой
структуры
клеточной
стенки
бактерий.
Однако
ингибируется
только
карбоксипептидаза микроорганизмов. Ферментная система животного организма, не
способного использовать аминокислоты D-ряда, не затрагивается.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Практически важные пенициллины.
R1
H
N
O
3
тиазолидин
S CH
3
N
CH3
COOR2
H
Довольно нестабильные вещес-
тва, в щелочной среде и при
нагревании легко раскрывается
лактамный цикл с образованием
биологически не активных пенициллоиновых кислот. Аналогично
действуют
b-лактамазы
–
ферменты устойчивых к пенициллинам штаммов микроорганизмов. Через усиление активности этого фермента развивается резистентность организма.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Важнейшие цефалоспорины и цефамицины.
R2 H
R2 = H öåô àëî ñï î ðèí û
R1
S
R2 = OCH3 öåô àì èöèí û
N
R3
O
1,3-òèàçèí
COOH
H
O
N
S
O
4
öåô àëî ñï î ðàí î âàÿ
êèñëî òà
COOH O
Выделены из грибков рода Cephalosporium и Streptomyces. Тормозят
рост некоторых штаммов бактерий,
устойчивых к пенициллинам.
Пенициллины
и
цефалоспорины
проявляют активность в отношении
многих грамположительных микроорганизмов (стафилококков, пневмококков, стрептококков), некоторых
грамотрицательных кокков (гонококков, менингококков), палочек сибирской язвы, клостридий, спирохет и
некоторых грибков.
Обладают низкой токсичностью для
теплокровных, но могут вызывать
бурную
аллергическую
реакцию,
вплоть до анафилактического шока.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Важнейшие тетрациклины.
HO
5
R2 R1
R
3
N
X
H
A B C D
R4
O
OH
O
OH O
OH
Относятся к производным частично гидрированных нафтаценов
(или тетраценов).
Выделены
из
грибков
рода
Streptomyces. Занимают второе
место
по
распространённости
после b-лактамных антибиотиков.
Специфически ингибируют синтез
белка.
Высокоактивны против грамположительных и большинства грамотрицательных бактерий.
Применяются для лечения пневмонии, дизентерии, коклюша, гонореи, бруцеллеза,
туляремии, сыпного тифа, холецистита, менингита и других инфекционных
заболеваний, а также при гнойных послеоперационных осложнений.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Аминогликозиды. Группа стрептомицина.
6
Относятся к аминогликозидам. Занимают четвёртое место по использованию после
b-лактамов, тетрациклинов и неполиеновых макролидов.
Общее в строении – 6-членные карбоциклические аминоспирты (аминоинозиты),
гликозилированные обычным сахаром или специфическими аминосахарами.
äèãóàí èäèí î âî å ï ðî èçâî äí î å
- ñòðåï òèäèí
L-ñòðåï òî çà
NH
OHC O
H2N NH
OH
H3C
O HO
N H NH
HO O
OH
HO
NH2
O H
HO
N
N-ì åòèë-L-ãëþ êî çàì èí
HO
CH3
Ñòðåï òî ì èöèí
HO
NH2
O
L-ãëþ êî çàì èí
R OH O H2N
HO
O
NH2
O
OH
O OH
HO
HO
O
NH2
R = OH ï àðî ì î ì èöèí
R = H ëèâèäî ì èöèí
Насчитывается более 100 природных соединений (продуцентов микроорганизмов рода Streptomyces, Micromonospora, Bacillus) и огромное количество полусинтетических антибиотиков (неомицин, канамицин, сизомицин, гентамицин).
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Аминогликозиды.
7
Аминогликозидные антибиотики I-го, II-го и III-го поколений
OH
HO
O
O
HO
HO
H2N
HO
OH
NH
NH2
H2N
O
HO
NH2
OH
OH OH N
2
êàí àì èöèí
HO HN
O
NH2
HO
HO
O
H2N
ãåí òàì èöèí
OH
O
HO
HO
H2N
O
HO
O
H2N
O
OH
O
NH2
O
N
H
OH
àì èêàöèí
Активны против грамотрицательных бактерий, особенно против палочки Коха
(туберкулёза), против некоторых патогенных грибков.
Аминогликозидные антибиотики ингибируют процесс синтеза матричного (рибосомального) белка.
Применению аминогликозидов препятствуют три обстоятельства:
1) очень гидрофильны и плохо всасываются при приёме внутрь;
2) сильные аллергены, обладают повышенной нейротоксичностью, вызывают ряд
побочных эффектов (нефротоксичность, глухота и др.);
3) к ним быстро развивается резистентность у патогенных организмов.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Эритромицины.
8
Относятся к неполиеновым макролидам. Насчитывается около 100 природных
соединений этой группы. Продуцируются грибами Streptomyces. Занимают одно из
первых мест в мире по широте клинического применения.
Общее в строении – 12-, 14- и 16-членные лактоны (макролиды).
CH3 CH
3
HO
CH3
OH
O
HO
CH3
O
H3C
R1
O
O
R2
R5
CH3
NH2
O
CH3
R3
CHO
R2
O
CH3
CH3
H3C
HO
H3C
R4
O
R1
O
ýðèòðî ì èöèí û
R1, R2 = H, OH, CH3
O
O-Gly
OR6
16-÷ëåí í û å ì àêðî ëèäû
Активны против грамположительных бактерий и микоплазмы, но практически не
действует на грамотрицательные. Ингибируют процесс синтеза матричного (рибосомального) белка.
В фармакологии: олеандомицин, эритромицин (14-членные), лейкомицин,
спирамицин, тилозин (16-членные макролиды).
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Неполиеновые макролиды (антибиотики).
N
HO
O
HO
HO
O
Et
O
O
CHO
HO
O
O
O
O
OH
HO
CH3
HO
O
Et O
O
O
N
ì åòèì èöèí
(12-÷ëåí í û é ì àêðî ëèä)
O
H3CO
O
H3C
HO
H3C
O
9
Et
O
O
O
OH
N
ðî çàðàì èöèí
(16-÷ëåí í û é ì àêðî ëèä)
ýðèòðî ì èöèí
(14-÷ëåí í û é ì àêðî ëèä)
OH
OH
OH
O
HO
O
OH OH OH
OH O
COOH
í èñòàòèí
(38-÷ëåí í û é ï î ëèåí î âû é
ì àêðî ëèä)
O
O
OH
NH2
OH
А.М. Чибиряев "Биологически активные
соединения живых организмов", 2009
Грамицидин А.
10
O
( 15 àì èí î êèñëî òí û õ î ñòàòêî â ) NH OH
H
Относится к группе олигопептидных антибиотиков, которые являются
одновременно каналообразователями в биологических мембранах. В
частности, две молекулы грамицидина А образуют спираль, полую
внутри (диаметр – 0.3 нм), которая встраивается в липидный бислой
мембран. По этому каналу осуществляется транспорт ионов K+, Na+, H+.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009