Эпигенетическая терапия миелодиспластических синдромов

1
Современная терапия
миелодиспластических
синдромов у взрослых
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
2
История термина МДС
1976г. Создание классификации острых лейкозов
3
История термина МДС
1976г. Выделение в отдельную группу дисмиелопоэтических
синдромов:
- рефрактерная анемия с избытком бластов
-
хронический миеломоноцитарный лейкоз
4
История термина МДС
1982г. Создание термина МДС
и создание классификации
Прогностическое значение FABклассификации (n=1081)
5
FAB-вариант Ме ОВ,
МДС
мес
Трасформация в ОЛ,
%
РА
50
12
РАКС
51
8
РАИБ
11
44
РАИБ-Т
5
60
ХММЛ
11
14
Third MIC Cooperative Study Group (1997). Cancer Genet. Cetogenetic. 1988. 12: 1-10
ШКАЛА IPSS, 1997
6
Число бластов в к.м.
<5
0
5-10
0,5
11-20
1,5
21-30
2,0
Кариотип
благоприятный (N, 5q-, 20q-, -Y) 0
неблагоприятный (3 аном. и >, аном. 7) 1,0
промежуточный (остальные аномалии) 0,5
Характер цитопении
0/1-ростковая или 2/3-ростковая 0 или 0,5
Greenberg., Cox C., LeBeau U.U., et al. Blood. 1997. 89: 2079-88.
ШКАЛА IPSS, 1997
Группы риска
Число
баллов
Ме ОВ,
годы
Сроки транс. в ОЛ
у 25% б-х, годы
Низкий
0
5,7
9,4
Промежуточный-1
0,5-1
3,5
3,3
Промежуточный-2
1,5-2
1,2
1,1
Высокий
2,5 и >
0,4
0,2
Greenberg., Cox C., LeBeau U.U., et al. Blood. 1997. 89: 2079-88.
7
8
Недостатки шкалы IPSS
- Отсутствие связи с классификацией МДС
- Ограничение по включению больных (только
больные с МДС de novo, отсутствие
предшествующего лечения и проч.)
- Отсутствие учета выраженности цитопении,
включая необходимость в трансфузиях
эритроцитов
9
ОВ и безлейкемическая
выживаемость больных при разных
WHO-вариантах
L.Malcovati, M. G. Della Porta, C. Pascutto, et al. 2005. J Clin Oncol 23:7594-7603.
ОВ больных МДС в зависимости от
частоты гемотрансузий эритроцитов и
уровня ферритина
10
L.Malcovati, M.G.Della Porta, M.Cazzola. Haematologica / the hematology journal. 2006; 91(12): 1588-1590
11
Шкала WPSS
Признак
0
1
WHO-вариант
РА, РАКС, 5q-
РЦМД, РЦМД-КС РАИБ-1
Кариотип
Благоприятный
Промежуточный
Неблагоп риятный
Трансфузии
эритроцитов
Нет
Регулярные (> 1
-
2
3
РАИБ-2
-
трасфузии каждые
8 нед. в течение 4
мес.)
L. Malkovatti, Leuk. Res. 2007, 31 (suppl.1), Invited lectures, 23
Шкала WPSS
Очень низкий риск
0 баллов
Низкий риск
1 балл
Промежуточный риск
2 балла
Высокий
3-4 балла
Очень высокий
5-6 баллов
12
L. Malkovatti, Leuk. Res. 2007, 31 (suppl.1), Invited lectures, 23
Шкала WPSS
Группы риска WPSS
13
Ме ОВ, Вероятность
мес
трансформации в ОМЛ
2-летняя
5-летняя
Очень низкий риск
141
0,03
0,03
Низкий риск
66
0,06
0,14
Промежуточный риск
48
0,21
0,33
Высокий
26
0,38
0,54
Очень высокий
9
0,8
0,84
L. Malcovati, U. Germing, A. Kuendgen, et al. J Clin Oncol. 2007. 25:3503-3510.
Причины летальных исходов
(кроме трансформации в ОЛ)
•
•
•
•
14
Сердечная недостаточность – 51%
Инфекции – 31%
Геморрагические осложнения – 8%
Цирроз печени – 8%
L.Malcovati, M. G. Della Porta, C. Pascutto, et al. 2005. J Clin Oncol 23:7594-7603.
Недостатки шкалы WPSS
15
• Ограничение по включению больных
(только больные с МДС de novo)
• Отсутствие учета выраженности
цитопении в других ростках
кроветворения (см. причины летальных
исходов)
16
Сопоставление IPPS и WPSS
Шкала IPSS
Ме
ОВ,
годы
- Низкий риск
- 5,7
- Промежуточный-1 - 3,5
риск
- Промежуточный-2 -1,2
риск
- Высокий риск
-0,4
Шкала WPSS
Ме
ОВ,
годы
- Очень низкий риск
- Низкий риск
- Промежуточный
риск
- Высокий риск
- Очень высокий
риск
-11,8
-5,5
-4,0
-2,2
-0,75
NCCN Version 2.2011
Обновленная версия IPSS
( шкала MDACC) n=1915
1.Включены больные с первичными и со вторичными
МДС;
2.Включены больные ХММЛ с лейкоцитозом;
3.Включены больные, ранее получавшие лечение;
4. Стала учитываться выраженность цитопении и
частота гемотрансфузий
H. Kantarjian, S. O’Brien, F. Ravandi, et al. Cancer. 2008. 113(6):1351-61
17
Обновленная версия IPSS
( шкала MDACC), n=1915
Общее состояние >2
2
Возраст, годы
60-64
>65
1
2
Число тромбоциотов, x109
<30
30-49
50-199
3
2
1
Уровень гемоглобина < 12 г/дг
2
Число бластов в костном мозге, %
5-10%
11-29%
1
2
Число лейкоцитов >20x109
2
18
Кариотип: аномалии хромосомы 7 или комплексный 3 3
> аномалии
Наличие предшествующих трансфузий эритроцитов
1
H. Kantarjian, S. O’Brien, F. Ravandi, et al. Cancer. 2008. 113(6):1351-61
Обновленная версия IPSS
( шкала MDACC), n=1915
Группа риска
Число
баллов
Низкого
0-4
Ме ОВ,
мес.
54
Промежуточного-1
5-6
25
Промежуточного-2
7-8
14
Высокого
>9
6
19
H. Kantarjian, S. O’Brien, F. Ravandi, et al. Cancer. 2008. 113(6):1351-61
20
ЛЕЧЕНИЕ
Благоприятный прогноз
Первая линия терапии:
Анемия
5q- +/- другие аномалии кариотипа - леналидомид
ЭПО<500 mU/ml – ЭСП +/- Г-КСФ
ЭПО>500 mU/ml, кандидаты на ИСТ – АТГ, ЦСА
ЭПО>500 mU/ml, некандидаты на ИСТ –
гипометилирующие препараты, леналидомид
Тромбоцитопения, нейтропения - гипометилирующие
препараты
NCCN V.2.2011
21
Благоприятный прогноз
22
Вторая линия терапии:
Анемия
5q- +/- другие аномалии кариотипа – другие виды лечения,
указанные ниже
ЭПО<500 mU/ml – гипометилирующие препараты, леналидомид
ЭПО>500 mU/ml, кандидаты на ИСТ – другие виды лечения
указанные ниже
ЭПО>500 mU/ml, некандидаты на ИСТ – алло-ТГСК (при
промежуточном-1 риске) при наличии сиблинга в сниженном или
стандартном режиме кондиционирования, либо привлечение
неродственного донора
Тромбоцитопения, нейтропения – ИСТ или алло-ТГСК (см. выше)
NCCN V.2.2011
23
Неблагоприятный прогноз
- Алло-ТГСК возможна – азацитидин или
децитабин могут использоваться для
подготовки к трансплантации в
ожидании поиска донора;
- Больной не является кандидатом для
алло-ТГСК - азацитидин или децитабин
NCCN V.2.2011
Европейский подход к терапии
МДС
24
Благоприятный прогноз по IPSS
Анемия, первая и вторая линии:
- уровень гемоглобина < 100 г/л
- отсутствие 5q- ЭПО < 500 или трансфузии эритроцитов менее 2 раз в мес.
ЭСП +/- Г-КСФ, вторая линия: талидомид, ленолидамид,
гипометилирующие препараты, АТГ;
- отсутствие 5q- ЭПО > 500 или трансфузии эритроцитов более 2 раз в мес.
ЭСП +/- Г-КСФ, вторая линия: талидомид, ленолидамид,
гипометилирующие препараты, АТГ;
Изолированнаная 5qЭСП +/- Г-КСФ, вторая линия: ленолидамид;
- тромбоцитопения < 20-30х109/л или геморрагический синдром –
агонисты рецептора ТРО или андрогены?
- АЧН < 0,5х109/л (сепсис) – Непродолжительная терапия Г-КСФ?
Hematology education: the education program of the Eroupean Hematology Association, Barselona, June 10-13, 2010, p. 163-82
Европейский подход к терапии
МДС
25
Неблагоприятный прогноз по IPSS
- Больные в возрасте < 60-65 лет, ранее не получавшие
интенсивную химиотерапию:
a) Неблагоприятный кариотип – гипометилирующие
препараты
b) Другой кариотип – интенсивная химиотерапия
Пожилые больные с неудовлетворительным
клиническим состоянием – Сопроводительная
терапия
Больные в возрасте > 60-65 лет, ранее получавшие
интенсивную химиотерапию:
с) гипометилирующие препараты
Hematology education: the education program of the Eroupean Hematology Association, Barselona, June 10-13, 2010, p. 163-82
Европейский подход к терапии
МДС по IPSS
26
• Низкий риск – алло-ТГСК не проводится до момента
угрожающей жизни цитопении, резистентной к другим
видам терапии;
• Промежуточный-1 риск – алло-ТГСК обсуждается в
зависимости от числа бластов в костном мозге и
выраженности цитопении;
• При промежуточном-2 и неблагоприятном прогнозе
обсуждается ТГСК
В возрасте <40 -45 лет
общепринятая ТГСК
В возрасте >40 – 45 лет
Сопутствующие заболевания
Уменьшают интенсивность
ТГСК
Hematology education: the education program of the Eroupean Hematology Association, Barselona, June 10-13, 2010, p. 163-82
Сопроводительная терапия
Использование хелатеров железа
Показания для применения
хелаторов железа
Факторы благоприятного прогноза
- Уровень ферритина сыворотки
достигает 1000 мкг/л на фоне
гемотрансфузий
- Больной нуждается в транфузиях > 2
доз эритроцитов в месяц в течение 1
года и более
- Больной не может получать лечение
или лечится без эффекта в отношении
увеличения Hb
-Больной нуждается в транфузиях > 2
доз эритроцитов в месяц в течение 1
года и более
-Уровень ферритина сыворотки
достигает >1000 мкг/л
-Больные с низким риском:
IPSS: Low, Int-1
WHO: РА, РАКС, синдром 5q-Больные с ожидаемой
продолжительностью жизни > 1 года
-Больные без сопутствующих
заболеваний, ухудшающих прогноз
Bennett J.M., et al. Am. J. Hematol. 2008. 83: 858-61
27
Терапия хелаторами железа
28
170 больных МДС, 76 больных получали лечение не менее 6 мес.
ОВ от начала лечения, мес.
Параметр
Терапия
хелаторами
Без терапии
хелаторами
IPSS 0-1
115
50
p
<0,003
Медиана продолжительности терапии хелаторами железа - 35 мес.
Rose. Blood 110:abst 249, 2007
Применение ЭСП (ESAs)
29
• 1) Эффект терапии наступал в течение 12
нед. лечения;
• 2) Медиана продолжительности ответа – 2
года;
• 3) Лечение не сопровождалось увеличением
вероятности трансформации в ОЛ;
• 4) Вероятно ЭСП увеличивали ОВ по
сравнению с группой, получавшей только
гемотрансфузии.
Hematology education: the education program of the Eorupean Hematology Association, Barselona, June 10-13, 2010, p. 163-82
Применение ЭСП
30
Дозовый режим ЭСП
Рекомендации NCCN
V.2.2011 (США)
Европейские
рекомендации (EHA-2010)
40.000 – 60.000 МЕ 1-3 раза в
нед.
Или Дарбэпоэтин 150- 300
мкг/нед
Обобщены результаты 162
исследований: ОВ к 2 годам
наблюдения – 79 vs. 68%
(p=0,005)
Высокие дозы ЭСП (30.00060.000 МЕ /нед или
Дарбэпоэтин 150- 300 мкг/нед)
позволяют получить ГУ
эритропоэза у 60% больных .
NCCN V.2.2011
Hematology education: the education program of the Eorupean
Hematology Association, Barselona, June 10-13, 2010, p.
163-82
Благодарю
за
внимание!
Результаты иммуносупрессивной 31
(ИСТ) терапии больных МДС <60 лет
ОО-31/129, ПР-12 б-х
-129 б-х
получали
ЦСА или АТГ
- 816 б-х
составили
контрольную
группу
(сопроводите
льное
лечение)
АТГ-ОО-24%
АТГ+ЦСА – ОО-48%
ЦСА-ОО-8%
Многофакторный
анализ:
-Молодой возраст
-ИСТ
-IPSS: Low, Int-1
E.V. Sloand, et al. JCO, 2008 vol 26 p.2505-2511
Леналидомид при МДС
32
• Леналидомид позволяет получить трансфузионную
независимость у 67% больных МДС с низким риском (шкала
IPSS) и del(5q-).
• Медиана продолжительности эффекта - 2,2 года.
• Цитогенетический ответ наблюдался у 73% больных.
• Миелосупрессия 3-4 степени наблюдалась в течение первых 3мес. терапии.
• Леналидомид одобрен FDA, но не ЕМЕА (The European
Medicines Agency). EMEA полагает, что применение
леналидомида может увеличить риск транформации в ОМЛ при
лечении синдрома 5q-.
• Len+AZA при Int-2 и High (n=49): OO=26% (ПР=5 б-х, кмПР=2 бх, ГУ эритропоэза =4 б-х, ЦГ ответ = 3ПР, 5ЧР.
• 3/4 степени токсичности – тромбоцитопения у всех больных,
43% - нейтропения, госпитализировано 80% больных.
Hematology education: the education program of the Eorupean Hematology Association, Barselona, June 10-13, 2010, p. 177-82
ASH 2007. Burcheri et al., abstr. 820.
Термин «эпигенетический»
33
• Наследственный материал (ДНК), который
передается при делении клеток
• Наследственный материал не связан не
связан с нарушением нуклеотидной
последовательности ДНК
• Изменения (не структурные) наследственного
материала могут иметь обратимый характер
Деацетилирование гистонов
34
35
Деацетилирование гистонов
Т.е. удаление группы CH3OH
опосредуется гистондеацетилазой (HDAC)
Конденсация хроматина
«молчание» (отсутствие экспрессии) генов
Препараты – ингибиторы HDAC
Вальпроевая к-та (VPA), SAHA, Trichostatin A,
Depsipeptide и др.
Роль гиперметилирования
в патогенезе МДС
36
Здоровые клетки
промотор
Ген-онкосупрессор
Активация гена
подавление
роста опухоли
Опухолевые клетки
Молчание гена
неконтролируемый
рост
Для МДС характерно гиперметилирование промоторной области
некоторых генов-онкосупрессоров, что приводит
к «молчанию» этих генов и пролиферации опухолевых клеток
Aggerholm A et al. Eur J Hematol 2006: 76:23-32
Метилирование ДНК
37
Присоединение группы CH3 к цитозину
в составе CpG «островков»
Опосредуется ДНК-метилтрасферазой
Препятствие взаимодействия с РНК-полимеразой
«молчание» генов опухолевой супрессии:
p15ink4b, HIC1, SHP1, SOCS1, ID4, KLF1;
Препараты – гипометилирующие агенты
(ингибиторы ДНК-метилтрансферазы)
Азацитидин, децитабин
38
Метилирование гена p15
Связь выживаемости пациентов и метилирования гена
р15INK4B при МДС
(продукт гена - Ингибитор циклин-зависимой киназы)
100
% выживаемость
80
60
неметилированный
40
метилированный
20
0
0
20
40
60
80
Время (месяцы)
100
120
140
Ингибиторы гистондеацетилазы
39
1)n=23,VPA(50-100 мкг/мл в
сыворотке)+ATRA (80 мг/м2/день).
ОО = 35%.
2)n=122,VPA – 90 б-х,VPA+ATRA – 32 б-х.
ОО = 22% (ПР-1, ЧР-1, 22-ГУ).
Hematology education: the education program of the European Hematology Association, Barselona, June 10-13, 2010, p. 163-82
Сравнительное исследование
азацитидина с другими видами
терапии
40
Азацитидин (75 мг/м2 в день х 7 дней,
каждые 28 дней) vs.
сопроводительная терапия, LD Ara-C,
интенсивная терапия (на выбор
исследователя)
• 358 больных по 179 в каждой группе
• ОВ – 24,5 мес. vs 15 мес. (P<0,05)
P. Fenaux, et al. Lancet Oncol, 2009; 10(3): 223-32
Децитабин
41
• 20мг/м2 в/в 1-5 день, ПР-39%
• 20мг/м2 п/к 1-5 день, ПР-21%
• 10мг/м2 в/в 1-10 день, ПР-24%
Всего 115 б-х. ОО-70% (ПР-35%, ЧР-2%, КМР23%, ГУ-10%). Ме ОВ – 22 мес.
20мг/м2 в/в 1-5 день (93 б-х). ОО-81% ПР 39%,
OO IPSS Int-1- 71%, Int-2 -70%, High -62%. Ме
ОВ -20 мес.
ASH, Educating book,2007.
Многоцентровое исследование Дакогена,
назначаемого ежедневно в течение 5 дней у взрослых
б-х МДС. ИССЛЕДОВАНИЕ ADOPT.
•
•
•
•
Дакоген - 20 мг/м2х1х5 каждые 4 нед
99 б-х, IPSS  0,5, у 12%-вторичный МДС
ОО-51% (17ПР, 15 кмР у 18%-ГУ)
33 больных оценены на предмет ЦГ ответа. У
52% был ответ ПО(11 б-х), ЧО (6 б-х)
D.P. Steensma et al. JCO 2009 Vol27 p3842-3848.
42
Комбинация децитабина с
вальпроевой кислотой
43
• Децитабин 20 мг/м2 в/в в течение 1 часа 5 дней каждые 4
недели vs.
• Децитабин 20 мг/м2 в/в в течение 1 часа 5 дней каждые 4
недели + VPA 50 мг/кг внутрь с 1 по 7 день.
• ХММЛ-8 больных, ОМЛ-23, 43-МДС. IPSS: Int-1-10, Int-219, Выс-14
• Частота ОО -46% (31 больной). ПР – 34% (23 больных),
остальные виды ответа – 12% (8 больных)
• Только децитабин – 43%, децитабин +VPA – 52%;
различия недостоверны.
• Медиана времени до получения ответа: только децитабин
– 64 дня, Децитабин +VPA – 57 дней; различия
недостоверны.
Jean-Pierre Issa, ASH 2008, abstr. 228
Современные направления в
терапии МДС
44
• Ингибиторы гистондеацетилазы: VPA, ATRA, SAHA,
фенилбутират, депсипептид, трихостатин А и др.
• Комбинация гипометилирующих препаратов и
ингибиторов гистондеацетилазы
• Агонисты рецепторов TPO: ромиплостин
• Пуриновый аналог: клофарабин
• Ингибитор глутатион-S-транферазы P1-1:
эзатиостат
• Ингибиторы гистондеацетилазы + Этанерцепт
• Леналидомид + азацитидин
ASH, Educating book, 2009, p. 656-63
ASH 2007, Sekeres., et al. abstr. 1458
ASH 2007, Holsinger., et al. abstr. 1452
45
Благодарю за внимание!
Благодарности:
Всем лечащим врачам РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
Сотрудникам лаборатории иммунологии гемопоэза РОНЦ им Н.Н.
Блохина РАМН
Сотрудникам лаборатории кариологии ГНЦ МЗ и СР РФ
Химическая структура
азацитидина и децитабина
15
Valproic Acid at Therapeutic Plasma Levels
May Increase 5-Azacytidine Efficacy in Higher
Risk Myelodysplastic Syndromes
• Фаза II многоцентрового исследования комбинации
(5-AZA) и VPA у больных МДС высокого риска.
• 65 больных МДС
• VPA назначалась до достижения плазменной
концентрации >50 μg/mL,
• 5-AZA в дозе 75 mg/m2 п/к в течение 7 дней 1 раз в
мес.
• Медиана ОВ – 14,4 мес.
• Достоверным позитивным фактором прогноза была
концектрация VPA >50 μg/mL
M. T. Voso, Clin. Cancer Res., 2009; 15: 5002 - 5007.
Treatment of Poor Risk Myelodysplastic
Syndromes and Acute Myeloid Leukemia with a
Combination of 5-Azacytidine and Valproic
Acid
• VPA назначалась внутрь до достижения
концентрации в сыворотке 80-110µg/ml.
• Включено 25 больных, у всех б-х МДС был
промежуточный-2 или высокий риск.
• ОО- 33% (1 ПР)
• Медиана ОВ от начала лечения 8 (1-17) мес.
Andrea Kuendgen ASH 08 , abstr. 3939
5-Azacytidine in 82 Low/Intermediate-1 IPSS Risk
Myelodysplastic Syndromes: Results from the
Italian Patient Named Program
• ОО 39%
• ПР, ЧР, ГУ - 12.2%, 8.5% и 18.3%
соответственно
• Продолжительность ответа от 1 до 21+
мес.
• ОВ к 2 наблюдения - 62%.
Pellegrino Musto ASH 08, 2680
Clinical benefit and survival endpoints from a phase III
trial comparing decitabine (DAC) vs supportive care
(SC) in patients with advanced myelodysplastic
syndromes (MDS)
• Децитабин (n = 89) (3-часовая инфузия; 15
мг/м2/ч каждые 8 часов в течение 3 дней
каждые 6 нед.). Только сопроводительная
терапия (n = 81)
• Децитабин ОО - 17% (9% ПР; 8%ЧР) vs 0%
для сопр. терапии (p <0.001).
• Медиана продолжительности ответа – 9 мес.
• Медиана времени до смерти или
трансформации в ОМЛ (Дакоген) - 340
дней vs 219 дней в группе сопр. Терапии
(p = 0.043
H. I. Saba JCO 05,abstr. 6543
Results of a phase 2 study of valproic acid alone or in
combination with all-trans retinoic acid in 75 patients
with myelodysplastic syndrome and relapsed or
refractory acute myeloid leukemia.
• Медиана продолжительности
лечения VPA - 4 мес.
• ГУ - 18 больных (24%).
• Медиана продолжительности ответа
– 4 мес.
A. Kuendgen, Ann Hematol, 2005; 84 Suppl 1: 61-6.
Дакоген:
профиль безопасности
 Тяжелые побочные эффекты
 Децитабин – 69%
 Поддерживающая терапия – 56%
 Самые частые побочные эффекты:
 Миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения, анемия)
 Последствия миелосупрессии (лихорадка, инфекции)
 Частота миелосупрессии снижалась после 4 циклов терапии
Общая смертность
 Децитабин (n=83) – 14%
 Поддерживающая терапия (n=81) – 22%