Генетический полиморфизм в метаболизме фолиевой кислоты

Борис, С.П. Генетический полиморфизм в метаболизме фолиевой кислоты как
фактор риска развития мукозита при лечении онкогематологических заболеваний с
использованием высоких доз метотрексата у детей / С.П. Борис, Н.В. Липай,
Т.В. Попруженко // Медицина. – 2015. - Т. 88. - № 1. - C. 15-19.
УДК 616.15-006-053.2-06:616.311-002:575.174.015.3
Генетический полиморфизм в метаболизме фолиевой кислоты как фактор
риска развития мукозита при лечении онкогематологических заболеваний с
использованием высоких доз метотрексата у детей
Борис С.П., Липай Н.В., Попруженко Т.В.
УО Белорусский государственный медицинский университет, РНПЦ детской
онкологии, гематологии и иммунологии
Метотрексат
(МТХ)
–
ключевое
лекарственное
средство
современного
высокоэффективного лечения детей, страдающих онкогематологическими заболеваниями
[1]. На фоне значительного улучшения прогноза для жизни детей растет внимание к ее
качеству, в том числе в период наиболее активного лечения, поэтому значительную долю
в
специальных
исследованиях
составляют
работы,
посвященные
минимизации
токсического воздействия метотрексата на здоровые ткани. Важной ятрогенной
проблемой, не имеющих к настоящему времени удовлетворительного решения, является
развивающееся вслед за введением высокодозированного метотрексата воспаление
слизистых оболочек – в частности, оральный мукозит (ОМ) [2].
Одно из направлений научных поисков лежит в области персонифицированной
фармакотерапии, учитывающей особенности кинетики лекарственных средств МТХ у
каждого пациента. Поскольку МТХ является структурным аналогом фолиевой кислоты
(основная роль МТХ – конкурентное ингибирование ферментов, необходимых для
восстановления фолиевой кислоты в активный тетрагидрофолат) [3], его эффекты в
организме опосредуется соединениями, относящимися к фолатному циклу, среди которых
важное
значение
придают
ферменту
метилтетрагидрофолатредуктазе
(MTHFR),
обеспечивающему превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат
- основную активную форму фолиевой кислоты в организме, необходимую для
преобразования гомоцистеина в метионин и последующего метилирования ДНК, а также
для воспроизводства тетрагидрофолата в клетке [4].
Из более чем двух десятков известных вариантов кодирующего MTHFR гена,
локализованного в локусе р36.3 короткого плеча первой хромосомы, лучше других изучен
однонуклеотидный полиморфизм, заключающийся в замене цитозина (С) тимином (Т) в
позиции 677, что в молекуле фермента обуславливает трансверсию аланина в валин в
участке, ответственном за связывание с фолатом (такой полиморфизм обозначается как
С677Т)
[5].
Распространенность
полиморфизма
С677Т
варьирует
в
различных
популяциях: генотип ТТ в европейских странах встречается с частотой 4-16 %, генотип
СТ – 38-67 % [6], в Египте – 40 и 27 % [7], в Мексике – 57 и 35 % [8] соответственно.
Известно, что у лиц, гетерозиготных по аллелю Т (СТ), активность фермента в сравнении
с таковой у носителей «правильного» варианта генотипа (СС) снижается на 20-40 %, у
гомозиготных (ТТ) – на 36-70 % [4]. Результаты исследований влияния этого
полиморфизма гена MTHFR на степень стоматотоксичности МТХ противоречивы [9, 10,
11, 12, 13, 14], что указывает на необходимость продолжения изучения данного вопроса с учетом расы, возраста, основного заболевания пациентов, а также параметров лечения
метотрексатом (дозы, длительности введения препарата, его клиренса и т.д.).
Целью исследования стала оценка влияния роли полиморфизмов C677T гена
MTHFR на уровень стоматотоксичности высокодозного метотрексата при лечении детей с
онкогематологическими заболеваниями.
Материалы и методы.
В проспективном исследовании принял участие 51 ребенок, получавший
химиотерапевтическое лечение в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии
Республики Беларусь по поводу онкогематологических заболеваний (37 детей с острым
лимфобластным лейкозом, 12 детей с неходжкинской лимфомой и двое детей с лимфомой
Беркитта) по протоколам ALL-MB-2008, ALL-BFM-2002-Rez., B-NHL-M 2010, NHLBFM–95 с использованием высокодозного метотрексата в фактическом объеме от одного
до четырех курсов для каждого ребенка (в дозе 1 г/м2 в течение 36 ч - 16 детей, 64 эпизода;
по 2 г/м2 в течение 24 ч – 19 детей, 53 эпизода; в дозе 5 г/м2 в течение 24 ч - 16 детей, 50
эпизодов), всего проанализировано течение 175 курсов МТХ. Для анализа регистрировали
дозу и способ введения МТХ, а также данные о концентрации МТХ в плазме на 42-й или
48-й час от начала инфузии, полученные стандартным методом флуоресцентного
поляризационного иммуноанализа на оборудовании TdX, Abbott, США при помощи
набора TdX®MTXII Assay kit. Согласно протоколам лечения ALL-MB-2008, ALL-BFM2002-Rez., B-NHL-M 2010, NHL-BFM–95 принимали показатели замедленного клиренса
его концентрации в крови концентрацию МТХ >1,0 спустя 42 ч после введения и > 0,4
спустя 48 ч.
У всех детей был изучен характер полиморфизма гена С677Т (распределение
генотипов СС, СТ и ТТ). Однонуклеотидную замену C677T гена MTHFR определяли в
лейкоцитах периферической крови с использованием метода полимеразной цепной
реакции.
Образец ПК с 0.5 М ЭДТА (рН = 8.0) или цитратом натрия в качестве
антикоагулянта смешивали с пятикратным объемом буфера для лизиса эритроцитов
(0,155 мМ хлорид аммония; 10 мM гидрокарбонат калия, 0,1 мM ЭДТА с рН = 7,4). После
десятиминутной инкубации минут лейкоциты осаждали в центрифуге BR4i (Jouan,
Франция) при +40С, 400 g в течение 10 десяти минут. Если осадок содержал эритроциты,
процедуру лизиса повторяли. После лизиса эритроцитов лейкоциты отмывали в 14 мл
фосфатно-солевого буфера (Sigma, США) и снова осаждали при тех же условиях
центрифугирования. Осадок лейкоцитов (5 млн клеток) смешивали с 500 мкл лизисбуфера ((100 mM NaCl, 10 mM TrisHCl, 25 mM EDTA, 0,5 % SDS (Sigma, США)) и
оставляли для инкубирования в термомиксере (Termomixer, Eppendorf, США) в течение
2,5 часов при +250С. К полученному лизату добавляли равный объем фенол-хлороформа
(рН = 8,0) и вортексировали в течении 15 сек, затем центрифугировали 5 мин при 1000 g в
центрифуге BR4i (Jouan, Франция). Верхнюю водную фазу переносили в чистую пробирку
и
процедуру
повторяли
снова.
Водную
фазу,
полученную
в
результате
центрифугирования, переносили в чистую пробирку и добавляли 50-100 мкл 7М ацетата
аммония (рН = 6,0). После пипетирования в пробирку доверху наливали изопропанол для
преципитации ДНК, пробирку оставляли при - 200С на 40 мин – 24 ч. Затем содержимое
пробирки центрифугировали (центрифуга BR4i, Jouan, Франция) при +40С, 17000 g в
течение 20 мин. Полученный в результате выделения осадок ДНК промывали 70 %
этанолом, высушивали и растворяли в 100 мкл ТЕ буфера с pH = 7,4 (Sigma, США). ДНК
анализировали на спектрофотометре GeneQuant (GE Helthcare, США) для доведения
концентрации до 0,5-1 мг/мл и характеристики примеси белка. ПЦР использовалась для
амплификации участков ДНК исследуемого региона в термоциклере Т3 Thermocycler
(Biometra, Германия) в соответствии с ранее описанным нами методом [15]. Для
предварительного анализа продуктов ПЦР с целью проверки их качества 10 мкл
продуктов ПЦР смешивали с 2 мкл бромфенолового синего буфера (Sigma, США) и
вносили в лунки 1,5 % агарозного геля (Sigma, США), содержащего этидиум бромид
(Sigma, США). Электрофорез проходил в течение 15 мин при напряжении 180 В и силе
тока 200 мА в аппарате для горизонтального электрофореза Sub-Cell Model 192 (Bio-Rad
Laboratories, США). Убедившись в должном качестве амплификата, ПЦР-продукты
подвергали действию рестриктазы Hinf I (Fermentas, Литва), для чего к амплификату
добавляли рестрикционную эндонуклеазу и инкубировали в блоке термоциклера Т3
Thermocycler (Biometra, Германия), затем проводили электрофорез в 2,0-3,0 % в агарозном
геле.
О наличии/отсутствии однонуклеотидной замены C677T гена MTHFR
у
индивидуума судили по длинам рестрицированных фрагментов.
Стоматолог выполнял обследование слизистой оболочки полости рта каждого
ребенка накануне введения MTX, затем на 2-й, 4-й, 6-й ,8-й и 10-й дни после введения или
до разрешения ОМ, отмечая характерные для ОМ изменения и регистрируя их при
помощи индекса оральной токсичности iWHO [16]; случаи ОМ, соответствующие
iWHO = 1, 2 (воспалительные изменения СОПР при сохранении способности к обычному
приему пищи), относили к легким, случаи, соответствующие iWHO = 3,4 (изъязвления
СОПР с ограничениями в приеме пищи) - к тяжелым.
Статистическую обработку данных выполняли при помощи точного метода
Фишера (F) с определением отношения рисков (OR), 95% доверительного интервала (CI) и
уровня статистической значимости различий (p).
Результаты.
Вариации генотипа MTHFR по C677T имели следующее распределение: генотип
СС определен у 24 детей, которые имели 77 эпизодов МТХ, генотип СТ – у 18 детей (с 78
эпизодами МТХ), генотип ТТ – у 9 детей с (27 эпизодами МТХ).
Мукозит был зарегистрирован у 40 детей, среди которых генотип СС имели 18
детей, генотип СТ – 14 детей, генотип ТТ – 8 детей. Таким образом, доля детей с ОМ
среди таковых, имеющих генотип СС, составила 18/24 (75 %), среди детей с генотипом СТ
- 14/18 (78 %), а среди детей с генотипом ТТ - 8/9 (89 %) (СС/ СТ+ТТ : OR = 1,47 (0,38 до
5,6); F = 0,735824; ξ2 = 0,32%; р > 0,05). Среди 49 детей, получивших более одного курса
МТХ, только у 18 (37 %) проявления стоматотоксичности метотрексата при повторных
введениях были однотипными ((при генотипе СС – у 9 из 23 (39 %), при генотипах СТ/ТТ
– у 9 из 26 (35 %), ξ2 = 0,11; р > 0,05)), у 11 детей становились более тяжелыми, у 12 –
менее тяжелыми, у остальных семи детей изменения степени выраженности изменений в
полости рта были разнонаправленными.
При анализе частоты осложнения мукозитом отдельных курсов МТХ с учетом
полиморфизма C677T получены следующие данные: ОМ сопровождал 94 из 175 (53,7 %)
курсов терапии, из которых 31 курс получили дети с генотипом СС (31/77, 40 %), 44 –
дети с генотипом СТ: 44 (44/78, 56 %), 19 курсов – с генотипом ТТ (19/27, 70 %). Таким
образом, частота мукозита в течение курсов МТХ у детей, имевших нормальный генотип
СС, была ниже, чем у детей, имевших генотип СТ (CC vs CT: F = 0,054138; OR = 1,92;
95% CI = 1.01 - 3.64; р < 0,05) или генотип TT (CC vs TT: F = 0.00849; OR = 3,52; 95%
CI = 1.37 – 9.05; р < 0,01).
Введение метотрексата в режиме 1г/м2 в течение 36 ч ассоциировалось с мукозитом
в 45 эпизодах (64%), тогда как введение в режиме 2 г/м2 и 5 г/м2 в течение суток – в 49
эпизодах (43%) (OR = 2,31 (1,25 до 4,28), F = 0,009396, ξ2 = 7,27; р < 0,01). Введение
метотрексата в первом режиме при наличии аллеля Т в гомо- или гетерозиготе (СТ или
ТТ) сопровождалось мукозитом в 37 эпизодах из 47 (79 %), при генотипе СС - в 10
случаях из 25 (40 %) (OR = 5,55 (1,92 до 16,05), F = 0,001659, ξ2 = 10,8, р < 0,01); суточное
введение метотрексата – в 28 эпизодах из 60 (47%) при генотипе СТ или ТТ и в 21 эпизоде
из 52 (40 %) при генотипе СС (OR = 1,29 (0,61 до 2,74, F = 0,568760, ξ2 = 0,45; р > 0,05).
Анализ соотношения легких и тяжелых случаев мукозита, осложнивших эпизоды
химиотерапии метотрексатом у детей с различными вариантами С677Т, дал следующие
результаты: при генотипе СС тяжело протекали 12 случаев ОМ из 31 (39 %), при
генотипах СТ или ТТ – 25 случаев из 64 (39 %) (OR = 1,01 (0,42 до 2,45); F = 0,999999;
ξ2 = 0; р > 0,05); при этом среди случаев ОМ, возникших на фоне введения МТХ в режиме
1 г/м2 в течение 36 ч, тяжелыми были 1 из 10 случаев у детей с генотипом СС (10 %) и 16
из 35 случаев ОМ у детей с генотипами СТ или ТТ (46 %) (OR =8,42 (0,97 до 73,06),
F = 0,035558, ξ2 = 4.82, р < 0,05); среди случаев ОМ, развившихся при введении МТХ в
режимах 2 или 5 г/м2 в течение 24 ч – 11 тяжелых ОМ из 22 случаев при генотипе СС
(50 %) и 9 из 19 (47 %) при генотипах СТ и ТТ (OR = 0,43 (0,13 до 1,38); F = 0,240211;
ξ2 = 2,03; р > 0,05).
На фоне замедленного выведения метотрексата у детей с генотипами СС, СТ и ТТ
частота ОМ в эпизодах химиотерапии составила 12/22 (54%), 25/35 (71%) и 3/3 (100%)
(СС/CТ+ТТ: OR = 3,5 (1,23 до 9, 98) F = 0,021648 ξ2 = 5,7; р < 0,05), на фоне нормального
клиренса - 19/50 (38 %), 19/43 (44 %) и 16/24 (67 %) соответственно (СС/CТ+ТТ: OR = 1,78
(0,85 до 3,76); F = 0.138304; ξ2 = 2.34; р > 0,05; СС/CТ: OR = 1,29 (0,56 до 2,96);
F = 0,672628; ξ2 = 0.37; р > 0,05; СС/ТТ: OR = 3,26 (1,17 до 9,08); F = 0,026506; ξ2 = 5,35;
р < 0,05); СТ/ТТ: OR = 2,53 (0,89 до 7,15); F = 0,125206; ξ2 = 3,12, р > 0,05). Сравнение
частоты ОМ в эпизодах терапии у детей с генотипами СТ/ТТ при нормальном и при
замедленном клиренсе метотрексата дает следующие результаты: 35/67 (52 %) и 28/38
(74 %) соответственно (OR = 2,56 (1,08 до 6,09); F = 0,038825; ξ2 = 4,65; р < 0,05).
Обсуждение и выводы
Частота мутаций гена MTHFR по C677T у больных ОЛЛ белорусских детей
(гетерозиготный вариант мутации СТ определен у 35 % детей, гомозиготный вариант ТТ –
у 18 % детей) близка к таковой в соответствующих группах лиц из европейских
популяций [17, 18], при этом частота гомозиготного генотипа ТТ существенно ниже, чем у
арабов (42 %) [7] и латиноамериканцев (57 %) [8].
Частота орального мукозита среди обследованных детей составила 78 %, что
типично для высокодозной МТХ-терапии ОЛЛ в клинике детской онкогематологии [7,
19].
Анализ данных в небольшой выборке, доступной для нашего исследования,
обнаруживает тенденцию к росту частоты ОМ при гетеро- и гомозиготной мутациях гена
MTHFR по C677T, однако не позволяет найти статистически значимые различия в
уровнях риска мукозита для детей с мутациями и без них. В публикациях по теме такие
результаты встречаются нередко (при этом, как правило, авторы находят убедительные
доказательства более высокой гемато- и гепатотоксичности МТХ для лиц с генотипами
СТ или ТТ) [20, 11] – вполне вероятно, что это, как и в нашем случае, обусловлены
объективными количественными ограничениями в организации исследования.
Прояснить значение мутаций C677T для обсуждаемой патологии помогает анализ
частоты ОМ в относительно многочисленных эпизодах МТХ-терапии. В нашем
исследовании у детей с генотипами СС, СТ и ТТ мукозитом были осложнены
соответственно, 40, 56 и 70 % введений МТХ; статистический анализ полученных данных
показывает, что шансы иметь ОМ вдвое выше у детей с генотипом СТ и более чем втрое
выше у детей с генотипом ТТ, чем у детей без мутаций. Полученные результаты
соответствуют таковым, рассчитанным в результате мета-анализа 14 публикаций по теме
[21], хотя в отдельных исследованиях авторы указывают на более значительное, 6-10кратное различие уровней риска [10, 22, 7, 19].
В ряде публикаций обсуждаются различные аспекты клинического значения
мутаций C677T в связи с особенностями МТХ-терапии – параметрами введения препарата
и динамики его выведения. Так, высказано предположение о том, что влияние мутаций
C677T может быть более четко выражено на фоне введения МТХ в относительно низких
дозах [17, 14]. По нашим данным, влияние мутаций C677T на судьбу слизистой оболочки
полости рта гораздо ярче выражено при большой длительности введения относительно
низкой
дозы
МТХ
(при
36-часовом
различие
уровней
риска
развития
ОМ,
ассоциированных с генотипом СТ / ТТ и СС, становится пятикратным, соотношение
шансов иметь ОМ не в легкой, но в тяжелой форме – восьмикратным), чем при
относительно
коротком
суточном
режиме
введения
более
высоких
доз
МТХ
(соответствующие различия в частоте ОМ отмечены, но не имеют статистической
значимости). Существенное значение фактора времени для проявления роли мутаций по
аллели 677 подтверждается анализом частоты ОМ при различных уровнях клиренса МТХ:
наличие гомо- и гетерозиготных мутаций при замедленном выведении МТХ повышает
шансы на развитие ОМ втрое, тогда как при нормальном клиренсе аналогичная тенденция
отмечена, но в нашем материале статистического значения не имеет.
Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о влиянии
мутаций
C677T
гена
MTHFR
на
уровень
стоматотоксичности
высокодозного
метотрексата, более выраженном при увеличении длительности воздействия МТХ на
ткани (при его 36-часовом введении, а также при замедленном клиренсе), что определяет
возможность рассматривать факт наличия таких мутаций у получающих МТХ-терапию
детей как фармакогенетическую детерминанту повышенного риска развития орального
мукозита.
Литература
1. Kodidela S., Suresh Chandra P., Dubashi B. Pharmacogenetics of methotrexate in acute
lymphoblastic leukaemia: why still at the bench level? // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2014.
- Vol. 70, - № 3. – P. 253-260.
2. Morais E. Lira J., Macedo R. [et. al.] Oral manifestations resulting from chemotherapy in
children with acute lymphoblastic leukemia // Braz. J. Otorhinolaryngol. – 2014. – Vol.
80, - № 1. – P. 78-85.
3. Kishi S., Cheng C., French D. [et. al.] Ancestry and pharmacogenetics of antileukemic
drug toxicity // Blood. – 2007. – Vol.109. – P. 4151-4157.
4. Trimmer E. Methylenetetrahydrofolate reductase: biochemical characterization and
medical significance // Curr. Pharm. Des. – 2013. – Vol. 19, - № 14. - P. 2574-2593.
5. Liew S., Gupta E. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism:
Epidemiology, metabolism and the associated diseases // Eur. J. Med. Genet. – 2014. Nov
4. - pii: S1769-7212(14)00193-1.
6.
Горовенко Н.Г. Вплив поліморфізму С677Т гену MTHFR на фолатний статус та
рівень гомоцистеїну в сироватці крові у дітей з когнітивними розладами //
Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної
генетики. - 2010. – С. 61–70.
7. Tantawy A., El-Bostany E., Adly A. [et. al.]. Methylene tetrahydrofolate reductase gene
polymorphism in Egyptian children with acute lymphoblastic leukemia // Blood Coagul.
Fibrinolysis. - 2010. – Vol. 21, - № 1. - P. 28-34.
8. Ruiz-Argüelles G.J., Coconi-Linares L.N., Garcés-Eisele J. [et. al.]. Methotrexateinduced mucositis in acute leukemia patients is not associated with the MTHFR 677T
allele in Mexico // Hematology. - 2007. – Vol. 12, - № 5. - P. 387-391.
9. Erculj N., Kotnik B., Debeljak M. [et. al.] Influence of folate pathway polymorphisms on
high-dose methotrexate-related toxicity and survival in childhood acute lymphoblastic
leukemia // Leuk Lymphoma. - 2012. – Vol. 53. - P. 1096-1104.
10. Faganel Kotnik B., Grabnar I., Bohanec Grabar P. [et. al.]. Association of genetic
polymorphism in the folate metabolic pathway with methotrexate pharmacokinetics and
toxicity in childhood acute lymphoblastic leukaemia and malignant lymphoma // Eur. J.
Clin. Pharmacol. – 2011. – Vol. 67. – P. 993-1006.
11. Suthandiram S., Gan G., Zain P. [et. al.] Effect of polymorphisms within methotrexate
pathway genes on methotrexate toxicity and plasma levels in adults with hematological
malignancies // Pharmacogenomics. – 2014. – Vol. 15, - № 11. - P. 1479 -1494.
12. Costea I., Moghrabi A., Laverdiere C. [et. al.] Folate cycle gene variants and
chemotherapy toxicity in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia //
Haematologica. – 2006. – Vol. 91. - P. 1113-1116.
13. Huang L., Tissing W., de Jonge R. [et. al.]. Polymorphisms infolate-related genes:
association with side effects of high-dose methotrexate in childhood acute lymphoblastic
leukemia // Leukemia. – 2008. – Vol. 22. - P. 1798-1800.
14. Chiusolo P., Giammarco S., Bellesi S. [et. al.] The role of MTHFR and RFC1
polymorphisms on toxicity and outcome of adult patients with hematological
malignancies treated with high-dose methotrexate followed by leucovorin rescue //
Cancer Chemother. Pharmacol. – 2012. – Vol. 69, - № 3. - P. 691 - 696.
15. Липай
Н.В.
ПЦР-диагностика
некоторых
врожденных
тромбофилических
состояний // Наука и инновации. – 2008. – № 4. – С. 32–35.
16. Glenny A. Gibson F., Auld E. [et.al.] The development of evidence-based guidelines on
mouth care for children, teenagers and young adults treated for cancer // Eur. J. Cancer. –
2010. – Vol. 46, - № 8. – P. 1399-1412.
17. Pellati A., Masieri F., Caruso A. [et. al.] Gene polymorphisms in folate metabolizing
enzymes in adult acute lymphoblastic leukemia: effects on methotrexate-related toxicity
and survival // Haematologica. – 2009. – Vol. 94. – P.1391-1398.
18. Rocha V. Association of drug metabolism gene polymorphisms with toxicities, graftversus-host disease and survival after HLA-identical sibling hematopoietic stem cell
transplantation for patients with leukemia // Leukemia Research and Treatment. - 2012,
ID 292043, 6 pages, doi:10.1155/2012/292043.
19. Tantawy A., El-Bostany E., Adly A. [et. al.]. Methylene tetrahydrofolate reductase gene
polymorphism in Egyptian children with acute lymphoblastic leukemia // Blood Coagul.
Fibrinolysis. – 2010. – Vol. 2, - № 1. - P. 28-34.
20. Ayad M., El Naggar A., El Naggar M. MTHFR C677T polymorphism: association with
lymphoid neoplasm and effect on methotrexate therapy // Eur. J. Haematol. – 2014. –Vol.
93, - № 1. - P.63-69.
21. Yang L., Hu X., Xu L.. Impact of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)
polymorphisms on methotrexate-induced toxicities in acute lymphoblastic leukemia: a
meta-analysis // Tumour Biol. – 2012. – Vol. 33, - № 5. - P. 1445-1454.
22. D'Angelo V. Ramagli M., Iannotta A. [et.al.] Influence of methylenetetrahydrofolate
reductase gene polymorphisms on the outcome of pediatric patients with non-Hodgkin
lymphoma treated with high-dose methotrexate // Leuk Lymphoma. – 2013. – Vol. 54, № 12. - P. 2639-2644.
// Достижения фундаментальной, клинической медицины и фармации: материалы 70-ой
сессии сотрудников университета (28 – 29 января 2015 года) – Витебск: ВГМУ, 2015. - С. 65-66
УДК 616.31 - 053.4 - 084
Попруженко Т.В., Сентябрева А.Ю.
МЕДИЦИНСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ КАРИОЗНЫХ ЗУБОВ
ДОШКОЛЬНИКОВ КЛАССИЧЕСКИМ И ЩАДЯЩИМИ МЕТОДАМИ
УО «Белорусский государственный медицинский университет»
(Беларусь, г. Минск),
кафедра стоматологии детского возраста
Одной из важных тенденций современной терапевтической стоматологии является
сокращение объема хирургического вмешательства в ткани кариозных зубов [3].
Философия «минимально инвазивной стоматологии» имеет дополнительную
привлекательность для детского стоматолога в связи с тем, что дети значительно хуже,
чем взрослые, переносят классическое препарирование зубов и часто необходимую для
него инъекционную анестезию [2]. Тем не менее. в базовых профессиональных
руководствах стандартом лечения кариозных временных зубов остается полное иссечение
кариозных тканей, создание ретенционной формы полости и реставрация зуба
композитами, комбинированными материалами или амальгамой, тогда как
консервативные методы (атравматическое реставрационное лечение с исключительно
ручной обработкой кариозной полости (ART) или интерцептивное реставрационное
лечение с машинным препарированием эмали и ручной обработкой дентина (IRT) без
применения инъекционной анестезии с последующим заполнением полости
стеклоиономерным цементом (СИЦ)) рассматриваются как методы временного лечения,
требующего завершения после того, как ребенок достигнет соответствующего уровня
психологической зрелости [1].
Целью исследования стала сравнительная оценка результатов терапевтической
санации детей дошкольного возраста, выполненной классическим и щадящими методами.
Материалы и методы. В проспективном исследовании приняли участие 258 детей
дошкольного возраста с множественным кариесом зубов, по выбору родителей леченых с
применением бихевиоральных методов менеджмента поведения и минимально