Метотрексат

ТРАНСФУЗИОЛОГИЧЕСКОЕ
ОБЕСПЕЧЕНИЕ ТЕРАПИИ
ЛИМФАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ.
ГУ ГНЦ РАМН
Отделение химиотерапии гематологических
заболеваний и интенсивной терапии
Зав. А.М. Кременецкая,
Руководитель С.К. Кравченко
МОСКВА, 2005 г.
•
•
•
•
•
СОР
СОРР
СНОР
МОРР
ABVD
Dexa-BEAM
БпЛ-М-04
TIOCATEMED
ESHAP, ESHAP
BEACOPP-esc
• МИЕЛОТОКСИЧЕСКИЙ
АГРАНУЛОЦИТОЗ
• ИНФЕКЦИОННЫЕ
ОСЛОЖНЕНИЯ,
СЕПСИС
• ДВС-синдром
• НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ
• КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ
• ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ
• ПАНКРЕАТИТЫ
• ГЕМОРРАГИЧНСКИЕ
ЦИСТИТЫ
Предфаза
• Возможность
плавно сократить
объем опухоли,
• уменьшить
выраженность
синдрома лизиса
опухоли,
• специфическую
почечную
недостаточность
Синдром лизиса опухоли
Синдром лизиса опухоли
• Высвобождение калия, • гиперкалиемия,
кальция, фосфора,
гиперкальциемия,
продуктов распада
гиперфосфатемия,
пуринов (ксантина,
гиперурикемия,
гипоксантина,
метаболический ацидоз,
мочевой кислоты),
гиперкоагуляционный
внутриклеточных
синдром, ДВС-синдром.
ферментов, активация
факторов
свертывания
Предфаза
• Аллопуринол тормозит распад ксантина и
гипоксантина до мочевой кислоты путем
ингибирования ксантиноксидазы, снижая
образование уратов в крови.
• Дозы: 600 мг\ сут., per os начиная за 1-3 дня до
предфазы и далее непрерывно во время ПХТ. В
период консолидирующего лечения – по 300 мг\сут.
• В день введения метотрексата и в течение 12 часов
после окончания его инфузии аллопуринол не
принимается.
Предфаза.
1. Трансфузии щелочных растворов для
повышения растворимости ксантина и
мочевой кислоты.
• Натрия гидрокарбонат 4%-70 мл в/в
капельно за 30 минут каждые 6 часов в
течение всей предфазы.
• (коррекция дозы по кислотности мочи).
Предфаза.
1.
Гидратация 3000
мл/м2 в\в за сутки:
500
мл/м2
вв
капельно
через
каждые 4 часа 6 раз
в день в течение
всей предфазы и
первого блока (5
дней).
Метотрексат
• Из группы антиметаболитов-антагонистов
фолиевой кислоты. Необратимо связывает
дигидрофолатредуктазу
и
тимидилсинтетазу,
что
препятствует
восстановлению дигидрофолата в активный
тетрагидрофолат и приводит к нарушению
образования пуринов и тимидина. Тормозит
синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз.
Метотрексат
Дозы:
• малые : 30-60 мг/м2 на введение;
• средние: 120-500 мг/м2;
• высокие 600 –12000 мг/м2.
Высокодозная терапия.
Метотрексат
• Блоковая терапия NHL BFM-90 – 1500 мг\м2
• Блоковая терапия анаплазированных
крупноклеточных лимфом
• А -- 500 мг\м2 Аа -- 1000 мг\м2 АА -- 5000 мг\м2
• В
Вв
ВВ
• ПРОГРАММА терапии Беркитт-подобных лимфом
БпЛ-М-04 -- 1500 мг\м2
• Протокол лечения первичных лимфатических
опухолей головного мозга TioCaTiMED – 8000 мг\м2
• Терапия лимфом из клеток мантийной зоны
• Hyper-CVAD --1000 мг\м2
Волемическая нагрузка
• С «–1» дня, весь период инфузии и
последующие сутки (суммарно 3
суток) -- волемическая нагрузка 150200 мл/час до снижения концентрации
метотрексата в сыворотке крови до
безопасной.
Ощелачивание мочи
За 24 часа до начала инфузии
метотрексата вводится сода 4%-70,0
за 30 минут 4-6 раз в день и далее
первые 2-3 дня курса. Рh мочи
поддерживается на уровне более 7.
Инфузия МТХ
1. Метотрексат разводится в 1000 мл
0,9 % раствора NaCl и вводится в
течение 6 или 12- часов
(по
протоколу) с помощью инфузомата
со скоростью 83-166 мл/ч.
Дозы МТХ при почечной
недостаточности
(программы NHL BFM 90, БпЛ- М-04)
• Доза МТХ рассчитывается в пересчете
на скорость клубочковой фильтрации
(СКФ): при снижении СКФ до 50-70
мл/ч – 500 мг/м2, <50 мл/ч – МТХ на
данных курсах не вводится.
Лейковорин
1. Назначается с целью восстановления синтеза
фолиевой кислоты. Доза 25 мг внутривенно
струйно на 20 мл или капельно на 100 мл 0,9%
NaCl + 25 мг лейковорина -- внутрь (полоскать и
проглатывать) каждые 3 часа, 8 раз в день.
2. Введение лейковорина начинается через 24-36
часов от начала инфузии метотрексата.
Пероральный прием лейковорина позволяет
минимизировать
токсическое
действие
метотрексата
на
слизистые
желудочнокишечного тракта.
Контроль концентрации метотрексата
Через
48,
72,
96
часов
до
нормализации показателей.
В
норме
концентрация
МТХ
нормализуется через 48 часов.
Задержка элиминации MTX
Увеличивается гидратация до 4-6 л
в сутки, продолжается введение
лейковорина (доза увеличивается в
2 раза), проводится форсированный
диурез.
При отсутствии эффекта в течение
2 суток после увеличения дозы
лейковорина -- плазмообмены в
объеме не менее 2 литров.
Осложнения терапии
метотрексатом
Осложнения терапии
метотрексатом
Осложнения терапии
метотрексатом
Осложнения терапии
метотрексатом.
Больной Ке-ов, 42-х лет.
• Миелотоксический агранулоцитоз
• Гингивит
• Фарингит
• Стоматит
• Язвенно-некротическое поражение слизистых ЖКТ
• Интерстициальный пневмонит
• ОПН
• Токсический гепатит
Сепсис
ДВС-синдром
Больной Ки-в.
Динамика
показателей крови
Керимов Александр Джангирович
- показатели за период 03.10.05-11.11.05
07
.1
1.
20
05
02
.1
1.
20
05
28
.1
0.
20
05
23
.1
0.
20
05
18
.1
0.
20
05
13
.1
0.
20
05
08
.1
0.
20
05
03
.1
0.
20
05
Эритроциты
Гемоглобин
Лейкоциты
Палочкоядерные(н)
Ретикулоциты
Сегментоядерные(б)
Сегментоядерные(э)
Сегментоядерные(н)
Тромбоциты
Границы нормы
Ифосфамид, НD Cph
Профилактика осложнений
В основе развития геморрагического
цистита
-уротоксическое
действие
акролеина, метаболита ифосфамида и
высокодозного циклофосфана, который
высвобождается
при
гломерулярной
фильтрации.
•
За 6-12 часов до начала инфузии и в
течение всего курса ХТ -- массивная
гидратация 200-250 мл/ч.
Применение препаратов платины
1.
Стимуляции диуреза (до 100-200 мл/час).
Гипергидратация от 200 мл\час с «-1» дня и
в течение всего периода терапии.
3. Маннитола 20%-250 мл.
Разведение в 1000 мл 0,9% р-ра NaCl,
Введение в\в капельно инфузоматом за 24
часа со скоростью 41,6 мл/ч (курсы DHAP,
ЕSHAP) (скорость не более 1 мг/мин).
Миелотоксический агранулоцитоз
Трансфузии тромбоцитов
• Показания: прогрессирующее
снижение уровня тромбоцитов ниже
20х109\л.
• Тромбоцитопенические кровотечения
• Потребление тромбоцитов при ДВСсиндроме
Трансфузии тромбоцитов
• Дозы
Внутривенно капельно со скоростью 10-15
мл\мин по 4-6 доз или от 50 до 100х109 клеток на
10 кг массы тела, или 200-250х109 на 1 м2
поверхности тела больного.
Трансфузии тромбоцитов
• Аллоиммунизация
• Пробы на совместимость плазмы
реципиента с тромбоцитами донора,
• монодонорский концентрат тромбоцитов,
(использование сепараторов клеток крови
или 4-х кратным тромбоцитаферезом)
• использование фильтров для тромбоцитов,
• облучение пластикатных контейнеров в
дозе 1500 рад (предупреждение РТПХ).
Трансфузии эритроцитов
• Показания: нарушение адаптации
организма больного к гипоксии,
вызванной анемией и невозможность
компенсировать гипоксию другими
средствами.
Трансфузии эритроцитов
• Дозы
Трансфузия одной единицы эритроцитной
массы (т.е. количества эритроцитов из одной
кроводачи объемом 450±45 мл) повышает
уровень НВ примерно на 10 г\л и гематокрита
на 3%.
• ПРОДЛИТЬ ЖИЗНЬ
•
•
•
ИЗЛЕЧИТЬ
ЛЮБОЙ
ЦЕНОЙ ?!
Можно ли уменьшить дозы
противоопухолевых препаратов
•
Эффективность 1,5 г/м2 и 5 г/м2
метотрексата сопоставима, а
количеств инфекционных
осложнений, особенно стоматитов,
меньше
•
Lee E.Jet al. J. Clin. Oncol., 2001
•
Harris E. et al. Clin. Lab. Haematol., 2002.
Уменьшение доз цитостатиков
• При уменьшении суммарной дозы
цитостатиков показатели выживаемости
больных достоверно ухудшаются
• Carde P, MacKintosh FR, Rosenberg SA.
(1983), Gerhartz K (1993).
Изменить сроки введения цитостатиков
при почечной недостаточности.
• Беркитт-лимфома: 17 больных
• ОПН – 2 больных
• Миелотоксический агранулоцитоз – до
30 дней.
•
Биоптат лимфоузла х10
ОТПЕЧАТКИ ЛИМФОУЗЛА
Лечение Беркитт-подобных лимфом
Данные ГНЦ РАМН
• ПРОГРАММА NHL BFM-90
•
10 больных
•
6h
4CR
Лечение Беркитт-подобных
лимфом
(данные др. клиник Москвы)
•
•
•
•
40 больных
СНОР: (24) все погибли в прогрессии
LNB: (3) CR -2, прогрессия -1
Hyper-CVAD (13): CR-6, прогрессия-7
ПРОГРАММА БпЛ-М-04
4 блока: А-С-А-С (3 месяца)
Предфаза
Циклофосфан 200 мг/м2 1-5 дни
Дексаметазон 20 мг внутрь 1-5 дни
Блок А
Блок С
Дексаметазон 20 мг 1-5 дни
1. Дексаметазон 20 мг 1-5 дни
Винкристин 2 мг 1 день
2. Вепезид 150 мг/м2 3-5 дни
Ифосфамид 800 мг/м2 1-5 дни
3. Метотрексат 1500 мг/м2 1 день
4. Винбластин 10 мг 1 день
Метотрексат 1500 мг/м2 1 день
5. Цитозар 2 г/м2 х 2 раза в день, 2-3 дни
Цитозар 150 мг/м2 4-5 дни
6. Люмбальная пункция с введением
Вепезид 100 мг/м2 4-5 дни
Доксорубицин 25 мг/м2 1,2 дни
Люмбальная пункция с введением:
цитозар 30 мг, метотрексат 15 мг, дексаметазон 4 мг
1 день
Интервал между курсами 21 день
РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПО
ПРОГРАММЕ БпЛ-М-04
• На протокол принято 17 больных
возраст 27 (17-46!)
• 6 – III стадия, 8 - IV стадия!!!
• Погибли 2 (на секции –опухоли нет).
• 15 больных (88,2%) – в полной
ремиссии с медианой наблюдения 12
месяцев.
Больная С-на, 28 лет. Синдром лизиса
опухоли, ДВС-синдром
• Генерализованная лимфаденопатия,
вовлечение почек, тотальная
инфильтрация костного мозга
• В предфазу: кровотечение из ЖКТ,
гематурия, петехии, экхимозы на коже
и слизистых, кровотечение из места
стояния центрального катетера.
Больная С-на, 28 лет. Синдром лизиса
опухоли, ДВС-синдром
•
•
•
•
Коагулограмма:
снижение ПТИ до 63%
«---» фибриногена до 1,2 г\л,
удлинение фибринолиза до 126 мин,
Этаноловый тест резко
положительный.
Больная С-на, 28 лет. Синдром лизиса
опухоли, ДВС-синдром
• Лечение: СЗП 2300 мл х 2 в сут.
• Тромбоконцентрат 28 доз.
КОНТРОЛЬ И КОРРЕКЦИЯ
•
•
•
•
•
•
•
•
•
УРОВНЯ ТРОМБОЦИТОВ
рH крови
ГЕМОГЛОБИНА
ГАЗОВ КРОВИ
ГЕМОСТАЗА
БАЛАНСА ЖИДКОСТЕЙ
К+
ПИТАНИЯ
Na+
ДОЗ ПРЕПАРАТОВ
Ca 2+
ClФОСФАТОВ
ЦВД
ГЛЮКОЗЫ
ФУНЦИЙ СЕРДЦА, ПЕЧЕНИ, ПОЧЕК, ПОДЖ. ЖЕЛЕЗЫ
Интенсификация противоопухолевой
терапии
• Из 17 больных с Беркитт-лимфомой
взрослых лечение частично проведено
в реанимации 6 (1\3) пациентам.
Автор благодарит за помощь в
подготовке доклада:
• Кременецкую А.М.,
• Барях Е.А.,
• Джулакяна У.Л.