побочное влияние эрадикационной терапии на эубиоценоз

ПОБОЧНОЕ ВЛИЯНИЕ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ НА ЭУБИОЦЕНОЗ
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ,
АССОЦИИРОВАННОЙ С ХЕЛИКОБАКТЕРИОЗОМ
(обзор литературы)
К.Г.Инджигулян, Г.А.Еганян
(НИЗ МЗ РА)
В конце ХХ века произошли радикальные изменения в концепции патогенеза и
лечения язвенной болезни (ЯБ). Инфекция Helicobakter pylori (Нр) была признана
наиболее частой причиной язвенной болезни, особенно двенадцатиперстной кишки
(ДПК). В настоящее время диагностика Нр-инфекции, проведение антихеликобактерной
терапии и тест-контроль за эрадикацией являются стандартом для лечения ЯБ, что
отражается в решениях международных согласительных конференций (Маастрихт, 1996,
2000, 2005), в рекомендациях гастроэнтерологической ассоциации России (2005) и
Ассоциации терапевтов Армении (2007).
Многоцентровые исследования, отвечающие требованиям “доказательной
медицины”, проведенные за последние два десятилетия, показали, что эрадикация Нр не
ускоряет заживления язвенного дефекта, однако достоверно снижает частоту рецидивов и
вероятность осложнений, удлиняет продолжительность ремиссий при ЯБ. Сроки
проведения антихеликобактерной терапии в зависимости от той или иной комбинации
медикаментозных препаратов могут быть различны: чаще 7–10-14 дней, как это указано в
стандартах Маастрихтских соглашений, рекомендациях российсих и армянских
ассоциаций гастроэнтерологов и терапевтов (9,11,29,30). Некоторые авторы предлагают
проводить эрадикацию 3 или 5 дней, считая, что по эффективности эти сроки не уступают
стандартам [17,19,20,23,24,26,34,40]. Однако, в положениях последних согласительных
международных конференций (Маастрихт, 2005) рекомендуется отдавать предпочтение
более продолжительным (14 дней) срокам, учитывая рост штаммов Нр, резистентных к
используемым антибиотикам. В последние годы, в качестве альтернативной терапии
принятым стандартам, для преодоления резистентости Нр к антибиотикам, предлагается
использование “последовательного курса” по 3-5 дней со сменой 2 антибиотиков в
комплексе с ингибиторами протоновой помпы (ИПП) или
“сочетанного курса”
квадротерапии с использованием 3 антибиотиков в комплексе с ИПП в течение 7 дней
[22,25,27,33,37].
Кроме проблемы резистентности к антибиотикам, эрадикационная терапия Нр
сопряжена также с опасностью развития токсических и аллергических осложнений.
Указывалось на возможность гепатотоксического
воздействия применяемых
антисекреторных препаратов и антибиотиков в связи с активацией детоксикационных
ферментных систем с образованием суперактивных радикалов кислорода в связи с чем
указанные препараты рекомендуется чрезвычайно осторожно назначать больным с
заболеваниями печени [14,15]. Спектр наиболее часто встречаемых побочных действий от
применения антибиотиков весьма широк: общая слабость, тошнота, изменение вкуса,
вздутие, урчание в животе, диарея, зуд в заднем проходе и влагалище, аллергическая
сыпь. Считается, что диарея чаще развивается при лечении кларитромицином,
аллергические реакции связывают с амоксициллином, тошноту и головную боль – с
метронидазолом, тетрациклином и фуразолидоном [14,36]. Кроме токсического и
аллергического воздействия антибиотики оказывают известное биологическое негативное
влияние на эубиоценоз желудочно-кишечного тракта. Описано развитие синдрома
избыточного бактериального роста в тонком кишечнике и расселение Нр в теле желудка
вследствие антисекреторной терапии. Необходимо отметить, что в этом процессе, в
случаях резистентности Нр или других условно-патогенных микробов к используемым
антибиотикам, не последнюю роль играет также подавление антибиотиками нормальной
микрофлоры антрального отдела желудка и тонкой кишки. Известно, что здесь
симбиотиком-мутуалистом выступает бактерия Lactobacillus acidophilus, к которой
бывает ненароком направлена антибиотическая атака в процессе хеликобактерной
терапии [18,28,32]. Особенно сильно страдает симбиотическая микрофлора толстой
кишки. В толстом кишечнике микроорганизмы составляют 30% сухой массы просветного
содержимого. Подавление нормальной микрофлоры по ходу антихеликобактерной
терапии снижает ее защитные антагонистические свойства по отношению к патогенным и
условно-патогенным микроорганизмам. Последние, оказавшись в благоприятных для себя
условиях, вследствие антихеликобактерной терапии, могут реализовать адгезивные,
цитотоксические, энтеротоксические свойства, а также способность повышать
лекарственную устойчивость [2,38].
Продукты метаболизма условно-патогенной микрофлоры (индол, скатол,
сероводород и др.) и токсины снижают детоксикационную способность печени,
подавляют регенерацию слизистой оболочки, способствуют образованию опухолей,
угнетают перистальтику и обусловливают развитие диспептического синдрома.
Воздействие бактериальных токсинов приводит к увеличению проницаемости эпителия
слизистой оболочки кишечника [6]. Проникшие через поврежденные мембраны
энтероцитов макромолекулы нерасщепленных белков и сахаров способствуют развитию
аллергических реакций.
Согласно итоговому документу Маастрихтского соглашения (2005) рекомендуется
прием антибактериальных препаратов в течение 14 суток, а также еще более расширены
показания для проведения эрадикационной терапии, при этом ничего не говорится о
необходимости коррекии микробиоценоза кишечника. Данное положение противоречит,
по мнению С.Ю.Серебряковой и О.В.Добровольского (2007), принципам рациональной
антибиотикотерапии. Одновременное применение двух и более антибактериальных
препаратов не может не оказать влияния на микробиоценоз кишечника, особенно если он
исходно нарушен, что имеет место у подавляющего большинства гастроэнтерологических
больных. Имеются данные, свидетельствующие о роли самой Нр-инфекции в развитии
дисбиоза желудочно-кишечного тракта, который усугубляется в ходе эрадикации
инфекции и подавления секреции соляной кислоты в желудке. Показано, что в связи с
хеликобактериозом развиваются существенные нарушения в иммунной системе:
одновременно с ослаблением иммунных реакций (IgA) к условно-патогенным и
патогенным бактериям снимается естественная иммунологическая толерантность к
полезным для организма бактериям. В частности, повышается титр IgG к антигенам
мембраны Lactobacillus acidophilus [4,5].
В сравнительных исследованиях, посвященных изучению влияния различных
эрадикационных схем на микрофлору кишечника, было показано, что у пациентов,
принимавших 7-дневную тройную схему, включающую в себя в одном случае омепразол
20мг, амоксициллин 1000мг и метронидазол 400мг 2 раза в сутки и в другом случае омепразол 20мг, кларитромицин 250мг и метронидазол 400мг 2 раза в сутки, наблюдались
изменения состава орофарингеальной, желудочной и кишечной микрофлоры, более
выраженное у пациентов, принимавших в схеме кларитромицин [16]. Авторами отмечено,
что схема, включающая кларитромицин, оказалась более эффективной, однако
наименьшим изменениям подверглась микрофлора различных отделов желудочнокишечного тракта у больных, принимавших амоксициллин. Так, резистентные
стрептококки высевались в обеих группах пациентов, однако более часто они
обнаруживались в группе больных, получавших кларитромицин. Количество Enterococcus
spp. и Enterobacteriaceae в фекалиях значительно повысилось в обеих группах. У 9 из 14
пациентов, получавших амоксициллин, наблюдалась колонизация тонкого кишечника
условно-патогенными дрожжами. Значительное подавление аэробной микрофлоры было
отмечено в обеих группах, хотя более выраженные изменения наблюдались в случае
2
применения кларитромицина. При этом частота выявления кларитромицин-резистентных
бактероидов увеличилось от 2 до 76%. В группе пациентов, получавших амоксициллин, в
слюне значительно выросло количество условно-патогенных дрожжей (в основном
Candida albicans).
При применении обеих схем лечения более подверженной изменениям оказалась
аэробная микрофлора желудка, а анаэробная у больных, получавших амоксициллин,
подверглась наименьшим изменениям. У пациентов, получавших кларитромицин,
увеличилось количество Streptococcus mitior, Haemophilus spp., Neisseria spp..
Значительный дисбаланс наблюдался в составе тонкокишечной микрофлоры. В группе
больных, получавших амоксициллин, увеличилось количество энтерококков,
энтеробактерий (особенно E.coli) и пептострептококков. У некоторых пациентов
обнаружена колонизация Klebsiella spp, Citrobacter freundii и условно-патогенными
дрожжами (в основном Candida albicans) [8,31,42]. В группе больных, получавших
кларитромицин, уменьшилось количество бифидобактерий, бактероидов и клостридий,
однако значительно увеличилось количество энтерококков. Имеются сведения, что при
использовании комбинации омепразола 20мг и амоксициллина 1000мг 2 раза в сутки в
течение 14 дней в ротовой полости уменьшается количество Stomatococcus mucilaginosus,
в то же время наблюдается избыточный рост Haemophilus species. При этом в желудке
увеличивается количество Neisseria и Haemophilus. У пациентов, у которых до лечения в
слюне обнаруживались E.Cloacae и K.pneumoniae, после лечения наблюдалась
колонизация желудка этими микроорганизмами.
После 14 дней хеликобактерной эрадикации у здоровых добровольцев существенно
увеличивалось количество бактерий в желудке и двенадцатиперстной кишке. В частности,
наблюдалась колонизация желудка Escherichia coli, Pseudomonas, Candida albicans,
Bacteroides vulgatus, Bacteroides uniformis (Stark С.А.1996, Verdu E., 1994; Maraki S, 2001).
Кроме того, показана более частая и значительная колонизация желудка Candida albicans
у пациентов, страдающих язвенной болезнью желудка более 5 лет (33,3%), по сравнению с
пациентами с более короткой историей болезни (13,8%) и синдромом раздраженного
кишечника (1,3%) [31].
Дисбиоз желудочно-кишечного тракта кроме диспепсии проявляется нередко
антибиотикоассоциированной диареей. Об этом виде нежелательного побочного эффекта
может идти речь, если на фоне приема антибактериальных препаратов имеет место не
менее трех эпизодов неоформленного стула в течение двух последовательных дней и
более [7,41]. По разным данным антибиотикоассоциированная диарея наблюдается у 1025% пациентов, получавших амоксициллин и у 2-5% больных, леченных
кларитромицином или тетрациклином. Антибиотикоассоциированная диарея может
протекать в нескольких клинических формах. Наиболее легкой и распространенной ее
формой является “Mildillness“ (умеренное недомогание) – комплекс любых симптомов
диареи,
которые
не
укладываются
в
классическое
определение
антибиотикоассоциированной
диареи.
Основным
признаком
собственно
антибиотикоассоциированной диареи является диарейный синдром при отсутствии боли,
интоксикации и дегидратации. Наиболее тяжелыми формами патологии являются
антибиотикоассоциированный колит, сегментарный геморрагический колит и
псевдомембранозный колит. В патогенезе этих заболеваний ведущую роль играет
инфекционный фактор, в частности Clostridium difficile,
Staphylococcus aureus,
Clostridium perfringens (тип А), грибы рода Candida, Klebsiella oxytoca [7].
Исходя из вышеизложенного, становится понятным, почему в последние годы в
научной и популярной литературе все чаще появляются рекомендации включать
пробиотики в схему терапии язвенной болезни [1,3,12,13].
Кроме коррекции нарушений микробиоценоза кишечника, возникающих в ходе
эрадикационной терапии, профилактики осложнений и предупреждения побочных
3
явлений, пробиотики могут также повысить степень эрадикации Нр. Этой теме будет
посвящена наша следующая статья.
ЛИТЕРАТУРА
1.
Арутюнян В.М., ГригорянЭ.Г., Акопян Г.С., Гемилян
М.Б.// Применение
препарата “Наринэ” (Lactobacillus acidophilus 317/402) в комплексном лечении язвенной
болезни // Гастроэнтерология, С-Пб № 2-3. 2003, .с. 9.
2.
Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. //Дисбактериозы кишечника у
взрослых.// М 2003. 224 с.
3.
Гришель А.И, Кишкурно Е.П. // Пробиотики и их роль в современной медицине//
Вестник современной фармации 2009, Т.43, № 1, С. 90-93
4.
Гуреев А.Н.,Хромова С.С., Цветкова Л.Н., Ванеева Н.П., Ястребова Н.Е. // Роль
иммунных механизмов в развитии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей/
Педиатрия, 2006, В.6, С.30-33
5.
Гуреев А.Н., Цветкова Л.Н, Хромова С.С., Ванеева Н.П.// Иммунорегуляция в
развитии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей/ Педиатрия, 2008, Том 87,
№6 34-37.
6.
Златкина А.Р. //Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения. // М.:
1998, 287 с.
7.
Маев И.В., Самсонов АА., Голубев Н.Н. Антибиотикоассоциированная диарея //
Гастроэнтерология (Приложение к журналу Consilium Medicum). 2007. №1. С. 45–49.
8.
Панкова Л.Ю., Осипенко М.Ф., Вергазов В.М..//Факторы риска присоединения
условно-патогенных грибов к дефектам слизистой оболочки желудка при язвенной
болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2007,
№ 1,С. 32-37.
9.
Сереброва С.Ю., Добровольский О.В. //Терапия язвенной болезни и проблемы
сохранения микроэкологии желудочно-кишечного тракта/ Русский медицинский журнал
2007, Т. 15, № 16, С. 1-7.
10.
Стандарты: //Диагностика и терапия кислотозависимых заболеваний, в том числе
ассоциированных с Helicobacter pylori // (Третье Московское соглашение, 4 февраля 2005.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология,2005, №. 3
11.
Стандарты // Лечение инфекции Helicobacter pylori. // Гастроэнтерологическая
ассоциация России и Ассоциация терапевтов Армении. Главный гастроэнтеролог МЗ РА,
проф. Э.Г.Григорян. доц. Г.С.Акопян Утв. приказом первого зам.министра МЗ РА
Г.Дарбиняна за № 12/4-05-1937, от 20.04.07.
12.
Хавкин А.И., Жихарева Н.С., Рачкова Н.С.// Современные принципы терапии
язвенной болезни // Лечащий врач. 2005. №2. С. 30–33.
13.
Хавкин А.И., Блат С.Ф. // Роль пробиотической терапии при инфекции Helicobacter
pylori у детей // Детские инфекции, 2007, № 4, С. 53-58.
14.
Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. // Некоторые механизмы развития побочных
эффектов антихеликобактерной терапии и пути их коррекции // Consilium-Medicum, 2005,
№.2, С. 22-25.
15.
Чучалин А.Г., Вялкова А.И., Белоусова Ю.Б., Яснецова В.В. // Федеральное
руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) Вып. 1У.
Москва, 2003.
16.
Adamsson I., Nord C.E., Lindquist P., Sj stedt S. et al. Comparative effects of
omeprazole, amoxicillin plus metronidazole versus omeprazole, clarithromycin plus
metronidazole in the oral, gastric and intestinal microflora in Helicobacter pylori–infected
patients // Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1999; 44(5): p629–40.
4
17.
Calvet X., Comet R., Campo R., Brullet E. // Four-day, twice daily high-dose quadruple
therapy for amoxicillin, clarithromycin, tinidazole and omeprazole to cure of Helicobacter pylori
infection: a pilot study. // Pub.Med. 2000, N.5, P.52-59.
18.
Conway PL, Kjelleberg S. // Protein-mediated adhesion of Lactobacillus fermentum
strain 737 to mouse stomach squamous epithelium. // J GenMicrobiol. 1989, V. 135, P. 1175–
1186.
19.
De Boer W A, van Etten R J, Schade R W, Ouwehand M E, Schneeberger P M, Tytgat
G N //4-day lansoprazole quadruple therapy: a highly effective cure for Helicobacter pylori
infection // The American journal of gastroenterology.1996; V. 91 N. 9, P. 1778-82.
20.
De Boer, W. A., Tytgat, G. N.,//Treatment of Helicobacter infection./ BMJ. 2000,. V.,
320:P. 31-34.
21.
El Masri S.H., Okosdonossian E.T., Boulos P.D. The clinical significance of gastric acid
secretion in bilharzial hepatic fibrosis // Br J Surg 1982; 69: p644–5.
22.
Essa A. S, Kramer J. R, Graham D. Y, . Treiber G // Meta-analysis: four-drug, threeantibiotic, non-bismuth-containing "concomitant therapy" versus triple therapy for Helicobacter
pylori eradication // Helicobacter. /2009; V.14 N. 2, P.109-118.
23.
Giannini E G, Bilardi C, Dulbecco P, Mamone M, Santi M L, Testa R, Mansi C,
Savarino V // A study of 4- and 7-day triple therapy with rabeprazole, high-dose levofloxacin
and tinidazole rescue treatment for Helicobacter pylori eradication // Alimentary pharmacology
& therapeutics. 2006, V. 23, N. 2, P. 281-7
24.
Gisbert J P, Boixeda D, Bermejo F, Moreno L, Ramos F, Marten de Argila C, Garcнa
Arata I, Garcнa Plaza A.// Omeprazole plus 2 antibiotics for the eradication of H. pylori, are 5
days of treatment sufficient? // Revista clinica espaсola. 1998; V.198, N.10, P. 655-9.
25.
Hassan C, De Francesco V, Zullo A, Scaccianoce G, Piglionica, EIerardi D, Panella C,
Morini S // Sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in duodenal ulcer patients:
improving the cost of pharmacotherapy // Alimentary pharmacology & therapeutics. 2003; V.18,
N6, P. 641-646.
26.
Hurenkamp G.J., van der Ende A., Grundmeijer H.G.L.M. et al. // Equally high efficacy
of 4, 7 and 10-day triple therapies to eradicate Helicobacter pylori in patients with disease //
Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 14. - P. 1065-1070.
27.
Jafri N.S, Hornung C.A, Howden C.W //Meta-analysis: sequential therapy appears
superior to standard therapy for Helicobacter pylori infection in patients naive to treatment //
Annals of internal medicine. 2008; V.148N12, P.:923-931.
28.
Lambert J., Hull R, // Upper gastrointestinal tract disease and probiotics // Asia Pacific J
Clin Nutr ,1996, V. 5, P. 31-35.
29.
Malfertheiner P., Megraud F., C.O`Morain et al. Current concepts in the management of
Helicobacter pylori infection the Maastricht 22000 Consensus Report. // Aliment. Pharmacol.
Ther. 2002. V. 16. p. 167180
30.
Malfertheiner P., F. Megraud, С. O'Morain // Guidelines for the Management of
Helicobacter
pylori
infectionSummary of the Maastricht 3-2005 Consensus Report /
www.touchbriefings.-com/-pdf71489/Malfertheiner.pdf p. 1-4.
31.
Maraki S. // Prospective evaluation of the impact of amoxicillin, claritromycin and their
combination on human gastrointestinal colonization by Candida species // Chemotherapy, 2001,
V. 47, P. 215-218.
32.
Marteau P, Minekus M, Havenaar R, Huis in’t Veld JH.// Survival oflactic acid bacteria
in a dynamic model of the stomach and smallintestine: validation and the effects of bile. //J Dairy
Sci. 1997, V. 80, P. 1031–1037.
33.
Mc Loughlin R. M, O'Morain C. A, O'Connor H.J //Eradication of Helicobacter pylori:
recent advances in treatment Fundamental & clinical pharmacology. 2005; V.19, N4, P. 421-427.
34.
Nagahara A., Miwa H., Yamada T., Kurosawa A., Ohkura R., Sato N. // Five-day proton
pump inhibitor based quadriple therapy regimen is more effective Than 7-day triple therapy
regimen for Helicobacter pylori infection. // Aliment. Pharmacol. Ther., 2001, V. 15, P. 417-421.
5
35.
Neville P.M., Everett S., Langworthy H. et al. // The optimal antibiotic combination in a
5-day Helico-bacter pylori eradication regimen // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 13. P. 497-501.
36.
Perri F., Festa R, Clementi R., Andriulli A.,/ Tuo “Rescue” Therapies for H.Pylori
infected patients after failure of standart triple therapies: a randomized study// Gut 2000, 47
{Supple 1}, A: 98.
37.
Scaccianoce Gi., Hassan, C. Panarese A., Piglionica D, Morini S, Zullo A //
Helicobacter pylori eradication with either 7-day or 10-day triple therapies, and with a 10-day
sequential regimen // Canadian journal of gastroenterology = Journal canadien de
gastroenterologie. 2006; V.20, N2,:P.113-117.
38.
Stark С.А., Adamsson I., Edlund C., Sjosted S. et al. // Effects of omeprazole and
amoxycillin on the human oral and gastrointestinal mic-roflora in patients with Helicobacter
pylori infection // Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996; Vol/ 38: p 927–939.
39.
Verdu E., Viani F., Armstrong D., et al. Effect of omeprazole on intragastric bacterial
counts, nitrates, nitrites, and N–nitroso compounds // Gut 1994; Vol. 35: p455–60.
40.
Wang Fen, Wang Xiao-yan, Yan Jia, Shou-rong Shen, Can-xia Xu, Wu-liang Tang,
Shao-jun Liu, Xiong Chen // Five-day rabeprazole-based triple therapy for helicobacter pylori
infection // Journal of Central South University. Medical sciences. 2004; V. 29, N. 5, P. 589-91.
41.
Wistrom J., Norrby S.R., Myhre E.B. et al. Frequency of antibiotic–associated diarrhea in
2462 antibiotic–treated hospitalized patients: a prospective study // Antimicrob Chemother 2001;
47: p43–50.
42.
Wu C., Wu S., Chen P.// A prospective study of fungal infection of gastric ulcers: clinical
significance and correlation with medical treatment // Gastrointest. Endosc., 1995, V. 42, P. 5658.
6