На правах рукописи Зыков Михаил Валерьевич КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МАРКЁРОВ
advertisement
На правах рукописи Зыков Михаил Валерьевич КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МАРКЁРОВ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЁМОМ СЕГМЕНТА ST И МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ 14.01.05 кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Кемерово − 2011 2 Диссертационная работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения Российской академии медицинских наук» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Барбараш Ольга Леонидовна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук Нестеров Юрий Иванович Огарков Михаил Юрьевич Ведущая организация: Учреждение Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт кардиологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук» г. Томск Защита состоится «___»_______________2010 г. в_______ часов на заседании диссертационного Совета Д 208.035.02 при ГОУ ВПО КемГМА Росздрава по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА Росздрава Автореферат разослан «_____»_______________2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Разумов А.С. 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. В России в структуре общей смертности на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) приходится 60%, из которых большинство случаев (80%) связаны с болезнями, обусловленными атеросклерозом (Оганов Р.Г., 2009; Ергина Е.Б., 2010). Несмотря на современные достижения медицины, последнее десятилетие характеризуется неуклонным ростом ССЗ (Крюков Н.Н., 2010), а показатели смертности населения России от ССЗ в 7 раз превышают таковые экономически развитых стран Европы (Оганов Р.Г., 2009; Ергина Е.Б., 2010). Особую драматичность течение ишемической болезни сердца (ИБС) приобретает при развитии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), что делает актуальным поиск новых подходов к его профилактики (Morrow D. A., 2000; Fox K.A., 2006; Lev E.I., 2008). Данный подход предполагает, в первую очередь, создание новых способов прогнозирования осложнений ИМ, так как существующие в настоящее время подходы несовершенны (Кобер Б.В., 2006; Lev E.I., 2008; Волкова С.Ю., 2009). В последние годы появились данные о том, что сопутствующий атеросклероз некоронарной локализации является важным фактором, определяющий клиническую тяжесть и прогноз пациентов с ИБС. Исследования роли мультифокального атеросклероза (МФА) в течении ИМ малочисленны, данные их противоречивы (Рафеенкова В.С., 2005; Spenser F.A.,2007). Доказано, что выявление МФА предопределяет не только наличие у больных множества факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, но и является независимым предвестником развития острых атеротромботических событий (Kablak-Ziembicka A., 2006; Alberts M.J., 2009). Однако до сих пор остаётся не изученной роль гемодинамически не значимых стенозов некоронарных бассейнов в определении клинической тяжести пациентов с ИМ и стратификации риска его отдалённых осложнений. Возможным механизмом развития осложнений у пациентов с ИМ и наличием даже гемодинамически не значимых стенозов экстракраниальных 4 артерий (ЭКА) или артерий нижних конечностей (АНК) является системный эффект активации процессов субклинического воспаления. Данные исследований, проводившихся в течение последних двух десятилетий, доказали существенную роль С-реактивного белка (СРБ), интерлейкинов (ИЛ)6, -8, -1, -10, фактора некроза опухоли (ФНО)-α в прогрессировании атеросклероза, в процессах дестабилизации атеросклеротической бляшки, в оценке риска внезапной смерти, развития острого коронарного события и его осложнений (Ziakas A, 2006; Шрейдер Е.В., 2008; Палеев Ф.Н., 2009). Становится всё более очевидным, что ориентация только на уже хорошо известные биологические маркёры может не отражать истинного состояния регуляции процессов воспаления, особенно если учесть, что в подавляющем большинстве случаев определения цитокинов и других иммунных факторов в клинических исследованиях ограничены лишь несколькими из них (Залесский В.Н., 2008). выраженности Следует предположить, воспалительного что ответа совместный и анализ поражений степени некоронарных артериальных бассейнов у пациентов с ИМ позволит оптимизировать прогнозирование его течения. Цель исследования: определить степень влияния мультифокального атеросклероза и субклинического воспаления на клиническую тяжесть и прогноз у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Задачи исследования 1. Оценить частоту выявления и выраженность мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. 2. Определить клиническую и прогностическую значимость наличия мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. 3. Выявить связь между выраженностью субклинического воспаления и мультифокального атеросклероза. 5 4. Оценить роль субклинического воспаления в реализации неблагоприятных отдаленных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. 5. Создать модель прогнозирования неблагоприятных отдаленных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с учетом определения выраженности провоспалительной активности крови и мультифокального атеросклероза. Научная новизна Продемонстрирована высокая частота выявления мультифокального атеросклероза характеризуются у больных наличием инфарктом любых миокарда: стенозов 95 % магистральных пациентов артерий внекардиальной локализации или утолщением комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий по данным цветного дуплексного сканирования (ЦДС). При этом у 29% пациентов выявляются стенозы более 50%, у 18% - от 30% до 50%, а 48% больных характеризуются начальными проявлениями некоронарного атеросклероза (утолщением КИМ или стенозами до 30%). Доказано, что наличие МФА и его выраженность определяют более высокую степень тяжести заболевания и неблагоприятный годовой прогноз после перенесенного ИМ. Так, степень выраженности мультифокального атеросклероза достоверно коррелирует с систолической дисфункцией миокарда левого желудочка, наличием в анамнезе клиники стенокардии, постинфарктного кардиосклероза (ПИКС), артериальной гипертензии (АГ), многососудистого поражения коронарных артерий. Наличие любого стеноза артерий нижних конечностей или экстракраниальных артерий от 30% и более достоверно ассоциировалось с высокой частотой случаев конечных точек (смерти или госпитализаций, связанных с повторным инфарктом миокарда, инсультом, нестабильной стенокардией или декомпенсацией сердечной недостаточности (ХСН)) в течение одного года наблюдения после перенесенного ИМ. Впервые представлена комплексная оценка провоспалительного статуса у больных ИМ, разделённых по степени стенотического поражения магистральных артерий 6 внесердечной локализации. Выявлена положительная корреляция между концентрациями в сыворотке венозной крови ИЛ-6, ИЛ-12 и степенью выраженности МФА. Определены независимые факторы, связанные с высоким риском выявления стенозов более 30% в любом экстракардиальном бассейне: возраст старше 65 лет и концентрация ИЛ-12≥108,8 пг/мл. Доказано, что высокие показатели активности субклинического воспаления (ФНО-α, ИЛ-12 и СРБ), сохраняющиеся к 10-14-м суткам заболевания, могут выступать маркерами неблагоприятного прогноза в течение одного года наблюдения после перенесенного ИМ, а наибольшей диагностической чувствительностью и специфичностью обладает ИЛ-12. Практическая значимость Определена необходимость скринингового обследования всех пациентов с инфарктом миокарда для выявления не только мультифокального атеросклероза с регистрацией стенозов от 50% и выше, но и некоронарных стенозов от 30% и выше. Доказано, что наличие у пациента с инфарктом миокарда на 10-14-е сутки заболевания высокого уровня субклинического воспаления (ИЛ-12, ФНО-α) является фактором, отягощающим течение инфаркта миокарда и его прогноз. На основании результатов только рутинных методов обследования для прогнозирования неблагоприятных исходов инфаркта миокарда в течение одного года наблюдения создана модель, в которую вошли следующие независимые друг от друга факторы: наличие в анамнезе застойной сердечной недостаточности, женский пол, наличие систолической дисфункции левого желудочка (фракции выброса по данным Эхокардиографии<40%), возраст старше 60 лет, отсутствие экстренной реперфузии миокарда, наличие стенозов экстракраниальных артерий или артерий нижних конечностей от 30% и более. Операционные характеристики модели (значение показателя С-статистика 0,78 при p<0,0001) свидетельствуют о ее высокой прогностической эффективности и репрезентативности. При учёте же концентрации ИЛ-12 и ФНО-α совместно с мультифокальным 7 атеросклерозом прогностические возможности модели значительно повышаются (значение площади под ROC-кривой - 0,89 (0,82;0,98)). Положения, выносимые на защиту 1. Выявление в остром периоде инфаркта миокарда мультифокального атеросклероза (наличие стенозов некоронарной локализации от 30% и выше) позволяет эффективно выделять группы повышенного риска развития неблагоприятных исходов в течение одного года наблюдения. 2. Из всех изучаемых маркёров воспаления (интерлейкина-1α, -6,-8,-10,12, фактора некроза опухоли-α, С-реактивного белка) у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST интерлейкин-12 обладает наибольшей диагностической ценностью в определении группы пациентов высокого риска выявления мультифокального атеросклероза и последующих осложнений. 3. Эффективность выделения пациентов с неблагоприятным течением инфаркта миокарда концентраций увеличивается маркеров при воспаления и совместном наличия учете высоких мультифокального атеросклероза. Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009), на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2010), итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2010), XVII научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2010), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010). Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованном ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук. 8 Реализация результатов работы. Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику отделений МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», г. Кемерово, Учреждения РАМН НИИ Комплексных проблем сердечно- сосудистых заболеваний СО РАМН, г. Кемерово. Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава. Личный вклад автора. Анализ данных литературы по теме диссертации, курация больных, сбор первичных клинических материалов, анализ и статистическая обработка полученных результатов, написание диссертации выполнены лично автором. Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 100 отечественных и 153 иностранных источников. Работа содержит 25 таблиц и 15 рисунков. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал исследования. Дизайн исследования (Рис. 1) основан на формировании Регистра острого коронарного синдрома с подъёмом сегмента ST, проводимого в Кемеровском кардиологическом диспансере в 2008-2009 годах. Данный регистр основан на дизайне 3-го Европейского регистра острого коронарного синдрома. Включено 423 пациента. Критерием включения был установленный, согласно критериям ВНОК (2007), диагноз ИМ с подъёмом сегмента ST давностью до 24 часов от начала заболевания. С целью решения вопроса о клинической и прогностической ценности некоторых маркеров воспаления в подисследование вошли 214 пациентов. Дополнительными критериями включения были следующие: 1) возраст старше 18 лет; 2) атеротромботический генез ИМ; 3) подтверждённый, согласно критериям 9 ВНОК (2007), диагноз Q-образующего ИМ; 4) подписание пациентом информированного согласия. Помимо вышеприведенных критериев включения учитывали полноту проведения пациентам лечебных и диагностических процедур. Критериями исключения явились: 1) возраст моложе 18 лет; 2) любые клинически значимые состояния – такие, как онкологические заболевания, наличие почечной, гепатоцеллюлярной недостаточности, острые инфекционные заболевания или обострение хронических, психические заболевания; 3) инфаркт миокарда, осложнивший чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или коронарное шунтирование. Исследование концентраций факторов воспаления проводилось на 10-14-е сутки от начала ИМ ввиду того, что только к концу госпитального периода имелась возможность исключить влияние остроты и площади некроза миокарда, медикаментозной терапии и метода реперфузии на процессы субклинического воспаления. Предполагалось также, что только остаточный, следовой провоспалительный потенциал в подостром периоде ИМ будет в большей степени влиять на его отдаленные исходы, чем острофазовый ответ, регистрируемый на первой неделе заболевания. Средний возраст 214 пациентов составил 58,0 (56,7;59,2) лет. По половому составу исследуемая группа распределилась следующим образом: 164 (76,6%) мужчины в возрасте 56,8 (55,4;58,3) лет и 50 (23,4%) женщин в возрасте 61,6 (59,4; 63,8) лет. В анамнезе у 182 (85,0%) больных регистрировалась АГ, у 28 (13,1%) – сахарный диабет, у 42 (19,6%) – ПИКС, у 15 (7,0%) – инсульт, у 98 (45,8%) стенокардия. Ожирением (индекс массы тела >25 кг/м2) страдали 157 (73,4%) больных, систолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса (ФВ) ≤ 40%) регистрировалась у 31 (14,5%) пациента, передний ИМ - у 85 (39,7%) больных. Всем пациентам проведена коронарная ангиография (КАГ). По возможности в кратчайшие сроки определяли метод реперфузии миокарда – ангиопластику или стентирование симптомзависимой коронарной артерии (КА), проведение тромболитической терапии (ТЛТ). 10 n=423 Без I С n=214 n=529 МФА МФА Оценка госпитального периода лечения II В 1-е Годовой этап наблюдения (n=178): Благоприятный Неблагоприятный прогноз (n=128) прогноз (n=50) сутки обследования: креатинин, госпитализации: МВ изофермент гемоглобин, лабораторные методы креатинкиназы, глюкоза, фибриноген; инструментальные методы обследования: ЭКГ, Эхо-КГ, КАГ I этап На 5-10-е сутки госпитализации: обследования: липидограмма, лабораторные методы инструментальные методы обследования: ЦДС АНК и ЭКА, коронарная ангиография На 10-14-е сутки госпитализации: лабораторные методы обследования: СРБ, ИЛ-1α, -6, -8, 10, -12, ФНО-α II этап Год – наличие «конечных точек» (смерть, ИМ, НС, ОНМК, декомпенсация ХСН) и оценка объема проводимого лечения Р и с у н о к 1 – Дизайн исследования В случае наличия различных технических причин, противопоказаний к ТЛТ или ЧКВ ограничивались консервативной тактикой. Так 159 (74,3%) больных подверглись экстренному ЧКВ, 10 (4,7%) –системной ТЛТ и только 45 11 (21,0%) пациентам определена тактика лечения без вмешательства на симптом зависимой КА. На основании данных ЦДС магистральных артерий внекардиальной локализации, проведенного у всех пациентов, созданы группы сравнения, основанные на определении степени стенозов. Так, в первую группу вошли пациенты без МФА, во вторую – больные с КИМ≥1 мм или стенозами до 30%, в третью – со стенозами от 30 до 50%, в четвёртую – более 50%. В течение госпитального периода наблюдения у 40 (18,6%) пациентов выявлена ранняя постинфарктная стенокардия, клинические проявления которой к концу госпитализации при подборе антиангинальной терапии стабилизировались на уровне I-II функционального класса. Другие осложнения во время пребывания больных в стационаре (кровотечения, ОНМК, рецидив ИМ, жизнеугрожающие нарушения ритма и проводимости) не регистрировались. Через год у 178 (83,2%) больных, включенных в подисследование биомаркёров воспаления, оценен прогноз. У 50 (28%) пациентов выявлены конечные точки: 8 (3,9%) больных со смертельным исходом, 17 (9,6%) пациентов госпитализировались по поводу повторного ИМ, 19 (10,7%) – по поводу нестабильной стенокардии, 3 (1,7%) – по поводу инсульта, 3 (1,7%) – по поводу декомпенсации сердечной недостаточности. У 14 пациентов с конечными точками проводились повторные ЧКВ. Методы исследования. Схема обследования включала сбор жалоб, анамнеза и клинический осмотр врачом-кардиологом, запись электрокардиограммы (ЭКГ), анализ крови на активность МВ изофермента креатинкиназы, контроль показателей системной гемодинамики, проведение эхокардиографического исследования с определением зон гипокинезии и ФВ ЛЖ, КАГ. Дополнительно в первый час госпитализации определялись и регистрировались показатели общего анализа крови, в частности, гемоглобин, а в сыворотке крови - креатинин, общий холестерин, глюкоза. Забор крови на исследование показателей воспаления осуществлялся на 10-14-е сутки от начала ИМ. Концентрации СРБ и цитокинов (ИЛ-1α, -6, -8, -10,-12 и ФНО-α) 12 оценивалась высокочувствительным количественным методом твёрдофазного иммуноферментного анализа набором фирм BIOMERICA (Австрия) и BIOSOURCE (Бельгия) соответственно на планшетном ридере «Униплан» производства фирмы «ПИКОН» (Москва). ЦДС ЭКА и АНК проводилось на 5-10-е дни госпитализации на аппарате ультразвуковой диагностики Vivid 7 Dimension фирмы General Electric (США) при помощи линейных датчиков с частотой 5-7 Мгц (для ЭКА) и 5Мгц и конвексного датчика с частотой 2,5 – 3 МГц (для АНК) по методике, описанной в руководстве В.П. Куликова (2007). Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы STATISTICA версии 8.0.360.0 компании StatSoft, Inc (США). Практическое проведение расчетов и теоретическая интерпретация результатов осуществлялись согласно руководствам О.Ю. Ребровой (2002), А.Н. Герасимова (2007). Значения представлены для относительных величин в виде процентного соотношения, для количественных - в виде средней арифметической и 95% доверительного интервала. Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью U-критерия Манна-Уитни или метода Колмогорова-Смирнова (более 50 наблюдений в каждой группе). Анализ различия частот в трёх и более независимых группах проводился при помощи критерия χ² по Пирсону, в двух независимых группах - при помощи точного критерия Фишера, критерия χ² с поправкой Йетса. Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для выявления независимых предикторов развития неблагоприятных исходов выбран прямой пошаговый алгоритм регрессионного анализа выживаемости по Коксу. В последующем рассчитывались χ² (чем выше этот показатель, тем прочнее зависимость между ожидаемыми и наблюдаемыми явлениями) и значение площади под ROC-кривой (Сстатистика), определяющее диагностическую ценность исследуемых методов. Диагностически значимым является значение этого показателя, превышающее 0,70 (Ohman E.M., 2000). Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне статистической значимости (р) менее 0,05. 13 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Частота выявления МФА, определяемого при утолщении КИМ или наличии стенозов любой степени, в генеральной выборке (423 пациентов) и группе подисследования с маркёрами воспаления (214 пациентов) не различалась и оказалась крайне высокой – 95%. При распределении пациентов с МФА на группы в зависимости от наличия поражения артериальных бассейнов выявлено, что большинство больных (52,4% в генеральной выборке и 50,7% в группе подисследования) имели поражение 3-х артериальных бассейнов, 46,4% в генеральной выборке и 47,3% в группе подисследования характеризовались поражением КА в сочетании с ЭКА, и только 1,2% (2,0%) пациентов имели признаки атеросклероза КА с АНК. Таким образом, частота выявления мультифокального поражения у пациентов с ИМпST в настоящем исследовании как в генеральной регистровой выборке, так и в выборке, сформированной для подисследования, крайне высока. Установлено, что с увеличением степени стенозов магистральных артерий достоверно повышается доля пожилых пациентов, частота выявления предшествующей стенокардии, ПИКС, АГ, систолической дисфункции ЛЖ, многососудистого поражения КА (табл. 1). Таким образом, наличие МФА у больных ИМпST предопределяет более тяжёлый клинический статус, что повышает ценность выявления данной патологии при оценке как ближайшего, так и отдалённого прогноза ИМ. Наличие выявленного в госпитальном периоде стеноза АНК или ЭКА от 30% и более достоверно ассоциировалось с высокой частотой случаев конечных точек (смерти или госпитализаций, связанных с повторным инфарктом миокарда, инсультом, нестабильной стенокардией или декомпенсацией ХСН) в течение одного года наблюдения. Так, у пациентов со стенозами менее 30% неблагоприятный прогноз определен в 19,8% случаев, тогда как при наличии стенозов 30% и более - в 36,4% (р=0,01). Смертельные исходы в течение 1 года после ИМ регистрировались только у пациентов с МФА, а инсульты – только у больных со стенозами некоронарной локализации от 30% и выше. Различий в частоте развития повторных ИМ в течение года в зависимости от степени стенозов некоронарных артерий выявлено не было. 14 Т а б л и ц а 1 − Частота выявления (%) факторов риска у больных ИМпST в зависимости от степени стенозов некоронарных артерий Группы больных Факторы риска Мужчины, % Возраст>65 лет, % КИМ<1мм, КИМ≥1мм Стенозы Стенозы нет стенозы более 30-50% стенозов <30% 50% 3 (n=42) 1 (n=13) 2 (n=113) 4 (n=46) 76,9 78,8 73,8 73,9 р=0,09 0 19,5 26,2 43,5 p24=0,003 23,1 41,6 40,5 67,4 P14=0,002 p24=0,005 p34=0,02 15,4 13,3 19,1 37,0 p24=0,002 84,6 85,0 76,2 93,5 p34=0,03 15,4 9,8 14,3 26,1 p24=0,02 15,4 35,7 39,0 51,1 p14=0,02 Стенокардия в анамнезе, % р ПИКС в анамнезе, % АГ в анамнезе, % Систолическая дисфункция ЛЖ (ФВ ЛЖ≤40%), % 3-х сосудистое поражение КА, % С целью определения независимых предикторов неблагоприятного исхода в течение 12 месяцев после перенесенного ИМпST проведен регрессионный анализ с пошаговым отбором. В качестве таких факторов идентифицированы следующие показатели: наличие в анамнезе застойной ХСН, женский пол, наличие систолической дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ < 40%), возраст старше 60 лет, отсутствие экстренной реперфузии миокарда, наличие стенозов ЭКА или АНК от 30% и более. Значение χ² полученной модели (KemScore-1) составило 88,6 при p<0,0001, а площади под ROC-кривой – 0,78 (0,73;0,83), что превышает такой показатель традиционных для пациентов с ИМ шкал - PAMI, CADILLAC, GRACE и TIMI. 15 С целью изучения связи между выраженностью периферического атеросклероза и провоспалительным статусом были исследованы уровни маркёров воспаления у пациентов с различной степенью стенотического поражения магистральных некоронарных артерий. Выявлена положительная корреляция между концентрациями в сыворотке венозной крови ИЛ-6, ИЛ-12 и степенью выраженности МФА (табл. 2). В отношении других изучаемых в настоящей работе факторов воспаления достоверных связей не получено. Проведен регрессионный анализ с пошаговым отбором с целью выявления независимых факторов, вносящих наибольший вклад в степень выраженности МФА. Такими факторами, связанными с выявлением стенозов от 30% и более в любом экстракардиальном бассейне, явились возраст старше 65 лет и концентрация ИЛ-12≥108,8 пг/мл. Значение площади под ROC-кривой составило 0,73 (0,58;0,87). Таким образом, относительный риск выявления даже малозначимого стеноза ЭКА или АНК у пациента старше 65 лет и имеющего значение ИЛ-12 ≥108,8 пг/мл составляет 6,4 (р=0,001). Т а б л и ц а 2 − Концентрации маркеров воспаления у пациентов с ИМпST в зависимости от степени стенозов некоронарных артерий Факторы воспаления Группы больных КИМ<1мм, нет стенозов 1 (n=13) КИМ≥1мм, Стенозы 30стенозы <30% 50% Стенозы > 50% 2 (n=113) 3 (n=42) 4 (n=46) р ИЛ-6, пг/мл 7,0 (1,69;15,65) 4,4 (3,1;5,7) 4,2 (1,9;6,5) 7,4 (2,0;12,9) p2,4=0,052 ИЛ-12, пг/мл 69,8 (34,6;105,0) 103,7 (86,3;121,2) 102,6 (80,4;124,8) 128,4 (93,2;163,7) р1,4=0,02 р2,4=0,03 р3,4=0,03 Следует отметить, что сроки определения концентраций факторов воспаления были выбраны также исходя из того, что на 10-14-е стуки ИМ активность воспалительной реакции в меньшей степени определяется 16 площадью некроза. Так, в настоящем исследовании не выявлена корреляция между концентрацией маркеров воспаления и площадью некроза миокарда, оцененной пиковой активностью МВ изофермента креатинкиназы и уровнем тропонина Т, локализацией ИМ на ЭКГ, классом тяжести острой сердечной недостаточности по классификации Киллипа. Исследованы средние концентрации изучаемых факторов воспаления в зависимости от годового прогноза. Определены достоверно более высокие концентрации ФНО-α, ИЛ-12 и СРБ в группе неблагоприятного прогноза (табл. 3). В регрессионной модели для ИЛ-12 как предиктора развитиях отдалённых осложнений ИМ значения χ2 составило 30,1 (р<0,0001), а площади под ROCкривой - 0,80 (0,77; 0,83), что значительно превышает таковые показатели СРБ и ФНО-α. Т а б л и ц а 3 − Значения маркеров воспаления у пациентов с ИМпST на 10-14 сутки заболевания в зависимости от 12-месячного прогноза Маркёры Благоприятный Неблагоприятный воспаления прогноз, (n=128) прогноз, (n=50) р ФНО-α, пг/мл 9,5 (8,9;10,1) 11,8 (9,9;13,7) р=0,04 ИЛ -12, пг/мл 80,7 (70,5;90,9) 142,9 (120,5;165,2) р=0,0001 СРБ, мг/л 12,0 (10,4;13,6) 14,7 (12,8;16,6) р=0,03 При исследовании частоты конечных точек в группах с различными уровнями ИЛ-12 выявлено 2 пограничных значения: так, при его концентрации ≤89,9 пг/мл только в 10,1% случаев встречались неблагоприятные события, тогда как при уровне 90,0-129,9 пг/мл – в 41,9%, а при концентрации ≥130,0 пг/мл – в 88,2% случаев, различия между всеми группами получились высоко достоверными (р=0,0008). Таким образом, активность воспалительного ответа, сохраняющаяся после перенесенного ИМ, является маркером не только тяжести перенесенного ИМ, но и критерием неблагоприятного прогноза. Среди всех анализируемых показателей воспаления наибольшей диагностической ценностью в 17 определении группы пациентов высокого риска выявления тяжелого коронарного и мультифокального атеросклероза и последующих осложнений обладает ИЛ-12. Для создания наиболее чувствительного и специфичного метода стратификации риска неблагоприятного исхода ИМ в течение года в регрессионный анализ с пошаговым отбором были включены наличие стенозов ЭКА или АНК от 30% и более и уровни ИЛ-12 от 90,0 до 129,9 пг/мл, от 130,0 пг/мл и выше. При этом операционные характеристики (значение χ2 составило 35,7, а площади под ROC-кривой 0,83 (0,76;0,88)) нового метода (KemScore-2) оказались значительно лучше, чем у ранее созданной модели (KemScore-1), а также шкал GRACE, TIMI, PAMI и CADILLAC, которые учитывают только клинико-анамнестические данные и результаты инструментального обследования. В виду того, что наибольшая прогностическая ценность достигается при многофакторном учете маркёров воспаления, их комбинации с другими показателями (Tziakas D., 2003; Tzoulaki I., 2007), проведён регрессионный анализ с пошаговым отбором с целью определения способа повышения диагностической ценности ранее описанного метода стратификации осложнений в течение года после перенесенного ИМ. Установлено, что если совместно с МФА и значением концентрации ИЛ-12 ≥ 90,0 пг/мл учитывать уровень ФНО-а ≥ 14,9 пг/мл (модель KemScore-3), с большей точность можно будет идентифицировать пациентов с неблагоприятными в течение 1 года исходами ИМ: значения χ2 составило 48,7, площади под ROC-кривой - 0,89 (0,82;0,98). В подтверждение выше сказанному на рисунке 2 представлены ROC-кривые моделей KemScore-1,-2,-3. Для удобства в практическом применении врачом разработана балльная оценка факторов риска, вошедших в шкалу KemScore-3. Так, наличие у пациента стенозов ЭКА или АНК ≥ 30% оценивалось 1 баллом, концентрации ФНО-α ≥ 14,9 пг/мл – 1 баллом, ИЛ-12 от 90,0 до 129,9 пг/мл - 2 баллами, а ≥130,0 пг/мл – 3 баллами. На рисунке 3 представлена частота развития конечных точек, а также смертей, нефатальных ИМ в зависимости от суммы баллов. 18 Р и с у н о к 2 – ROC-кривые моделей KemScore -1, -2, -3 100% 80% 60% 40% 20% 0% Любые конечные точки Смерть Нефатальный ИМ 0 1 0% 5,7% 0% 0% 0% 0% 2 3 4 5 10,5% 28,5% 78,7% 100,0% 0% 2,0% 3,6% 18,0% 22,0% 10,0% 15,5% 21,9% Р и с у н о к 3 – Частота развития конечных точек в течение года в зависимости от суммарного количества баллов (модель прогноза KemScore-3) Таким образом, у больных ИМпST изолированный коронарный атеросклероз – скорее исключение (5%); наличие МФА ассоциируется с тяжелым течением ИМ и неблагоприятным отдаленным прогнозом, что позволяет оценивать генерализованный атеросклероз как критерий тяжести и неблагоприятного прогноза заболевания. Из всех анализируемых показателей воспаления ИЛ-12 обладает наибольшей диагностической ценностью в 19 определении группы пациентов высокого риска выявления тяжелого мультифокального атеросклероза и последующих осложнений. Совместное определение у пациента концентрации ИЛ-12, ФНО-α и степени тяжести МФА позволяет с высокой точностью выявить группы риска неблагоприятного исхода ИМ в течение одного года наблюдения. ВЫВОДЫ 1. У больных мультифокального ИМ определена атеросклероза. характеризуются наличием любых высокая частота выявления (95%) пациентов Большинство стенозов магистральных артерий внекардиальной локализации или утолщением КИМ сонных артерий по данным ЦДС. При этом у 29 % пациентов выявляются стенозы более 50%, у 18% - от 30% до 50%, а 48% больных характеризуются начальными проявлениями некоронарного атеросклероза (утолщением КИМ или стенозами до 30%). 2. Мультифокальный атеросклероз ассоциируется с тяжелым клиническим течением ИМ и наличием некоторых факторов сердечнососудистого риска. Степень выраженности мультифокального атеросклероза достоверно коррелирует с систолической дисфункцией миокарда левого желудочка, наличием в анамнезе клиники стенокардии, постинфарктного кардиосклероза, артериальной гипертензии, многососудистого поражения коронарных артерий. 3. Наличие стенозов экстракраниальных артерий артерий со нижних степенью конечностей стенозов от 30% и или более ассоциируется с высокой частотой случаев конечных точек (смерти или госпитализаций, связанных с повторным ИМ, инсультом, нестабильной стенокардией или декомпенсацией сердечной недостаточности) в течение одного года наблюдения после перенесенного ИМ. Так, у пациентов со стенозами до уровня менее 30% неблагоприятный прогноз определяется в 19,8% случаев, тогда как при наличии стенозов от 30% и более - в 36,4%. 4. Наличие высокие уровни мультифокального атеросклероза маркёров воспаления в предопределяет более сыворотке крови. Выявлена 20 положительная корреляция между концентрациями в сыворотке венозной крови интерлейкина-6, интерлейкина-12 и степенью стенозов некоронарных бассейнов. Определены независимые факторы, связанные с наличием стеноза более 30% в любом экстракардиальном бассейне: возраст старше 65 лет и концентрация ИЛ-12≥108,8 пг/мл. 5. Высокие концентрации маркеров субклинического воспаления (СРБ, ИЛ-12, ФНО-α), оцененные на 10-14-е сутки заболевания, ассоциируются с неблагоприятным годовым прогнозом у больных ИМ с подъемом сегмента ST. Наибольшей диагностической значимостью в выделении пациентов высокого риска отдалённых осложнений ИМ обладает ИЛ-12. 6. Эффективность выделения пациентов с неблагоприятным течением ИМ увеличивается при совместном учете высоких концентраций маркеров воспаления и наличия мультифокального атеросклероза. Создана модель прогнозирования отдаленных осложнений у больных ИМ с подъемом сегмента ST, которая основана на выявлении уровня ИЛ-12 ≥ 90 пг/мл, ФНО-α ≥ 14,9 пг/мл в сочетании с наличием мультифокального атеросклероза (стенозы артерий нижних конечностей или экстракраниальных артерий от 30% и более). ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У больных ИМ на госпитальном этапе требуется активное выявление признаков мультифокального атеросклероза путем исследования артерий нижних конечностей и экстракраниальных артерий методом ЦДС. Критериями тяжести и неблагоприятного прогноза в течение одного года после ИМ могут выступать стенозы со степенью от 30% и более. 2. Для выделения группы высокого риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИМпST целесообразно использовать модель (KemScore-1), включающую следующие факторы: наличие в анамнезе застойной сердечной недостаточности, женский пол, наличие систолической дисфункции левого желудочка (фракция выброса по данным Эхокардиографии < 40%), возраст старше 60 лет, отсутствие экстренной реперфузии миокарда, наличие стенозов артерий нижних конечностей или экстракраниальных артерий 21 от 30% и более. Для более точной стратификации риска развития неблагоприятных исходов у больных ИМ целесообразна комплексная оценка провоспалительного статуса на 10-14-е сутки от начала заболевания с определением концентраций ИЛ-12, ФНО-α и наличия мультифокального атеросклероза. Выявление у пациента стенозов магистральных артерий внесердечной локализации от 30% и более оценивается 1 баллом, значения концентрации ФНО-α ≥ 14,9 пг/мл – 1 баллом, ИЛ-12 от 90,0 до 129,9 пг/мл - 2 баллами, ≥130,0 пг/мл – 3 баллами. Сумма баллов характеризует степень риска неблагоприятного исхода в течение года после перенесенного ИМ. Список работ, опубликованных по теме диссертации Публикация в журнале, рекомендованном ВАК 1. Роль CD40-лиганда в прогнозировании сердечно-сосудистых осложнений у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST и сахарным диабетом / О. Л. Барбараш, А. В. Осокина, М. В. Зыков и др. // Цитокины и воспаление. – 2010. – № 3. – С. 25-29. 2. Распространенность и клиническая значимость мультифокального атеросклероза у пациентов с инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST / Л.С. Барбараш, В.В. Кашталап, М.В. Зыков и др. //Кардиология и сердечнососудистая хирургия. – 2010. – № 5. – С. 31-36. Материалы конференций 3. Влияние курения на отдалённый прогноз у пациентов после перенесенного Q-образующего инфаркта миокарда с позиции оценки провоспалительного статуса. / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, Л. С. Барбараш // Медицина в Кузбассе. – 2010. – Спецвып. № 3 : Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 55-летию Кемеровской государственной медицинской академии. – С. 40-41. 4. Влияние приверженности к медикаментозному лечению на отдалённый прогноз у пациентов после перенесенного Q-образующего инфаркта миокарда с позиции оценки провоспалительного статуса / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, Л. С. Барбараш // Центр диагностики и сердечнососудистой хирургии : сб. материалов окруж. Науч.-практ. конф., посвящ. 15летию Окруж. Кардиол. Диспансера. – Сургут, 2010. – С. 122-125. 5. Зыков, М. В. Влияние сроков полной реваскуляризации миокарда на годовой прогноз у пациентов с инфарктом с подъемом сегмента ST с позиции оценки провоспалительного статуса / М. В. Зыков // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». – 2010. – Т. 11, № 3, прил. : тез. Докл. Пятнадцатого Всерос. Съезда сердечно-сосудистых хирургов. – С. 212. 22 6. Зыков, М. В. Роль системы цитокинов в оценке прогноза пациентов с инфарктом миокарда / М. В. Зыков // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». – 2009. – Т. 10, № 6, прил. : тез. Докл. Пятнадцатого Всерос. Съезда сердечно-сосудистых хирургов. – С. 303. 7. Зыков, М. В. Сравнение собственной и известных шкал риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST / М. В. Зыков // Актуальные вопросы медицинской науки : сб. науч. Работ студентов и молодых учёных Всерос. Науч.-практ. конф. С междунар. Участием, посвящ. 1000-летию г. Ярославля. – Ярославль, 2010. – С. 194-195. 8. Интерлейкин-12 – новый фактор тяжести инфаркта миокарда и предиктор его неблагоприятного исхода / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, Л. С. Барбараш // Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии : материалы Всерос. Науч.-практ. конф., посвящ. 20-летию Кузбасского кардиологического центра (г. Кемерово, 24-25 сент. 2010 г.). – Кемерово, 2010. – С. 112-113. 9. Исследование содержания цитокинов и С-реактивного белка у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от выраженности поражения магистральных артерий / М. В. Зыков, О. Л. Барбараш, В. В. Кашталап, Л. С. Барбараш // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (г. Москва, 5-7 окт. 2010 г.). – М., 2010. – С. 126-127. 10. Клинико-анамнестическая характеристика и отдалённый прогноз у пациентов с повторным инфарктом миокарда / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш и др. // Материалы науч.-практ. конф., посвящ. 75-летию Городской клинической станции скорой медицинской помощи г. Кемерово. – Кемерово, 2009. – С. 20-21. 11. Клиническая значимость показателей воспаления у больных острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST и мультифокальным атеросклерозом / В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, М. В. Зыков и др. // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». – 2009. – Т. 10, № 6, прил. : тез. Докл. Пятнадцатого Всерос. Съезда сердечно-сосудистых хирургов. – С. 304. 12. Мультифокальный атеросклероз и эффективность первичных коронарных вмешательств у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / В. В. Кашталап, М. В. Зыков, О. Л. Барбараш, Л. С. Барбараш // Хирургия Узбекистана. – 2010. - № 3. – С. 58. 13. Опыт проведения регистра «Рекорд» в Кемеровском кардиологическом диспансере / О. Л. Барбараш, М. В. Зыков, Д. Ю. Чеснокова и др. // Кардиоваскуляр. Терапия и профилактика. – 2008. – Т. 7, № 6, прил. 1: Повышение качества и доступности кардиологической помощи : материалы Рос. Нац. Конгр. Кардиологов. – С. 41. 14. Предикторы неуспешного проведения чрескожного коронарного вмешательства при остром коронарном синдроме / Зыков М. В., Кашталап В. В., Барбараш О. Л., Барбараш Л. С. // Вестник Кузбасского научного центра. – Вып. 12 : Актуальные вопросы муниципального здравоохранения : 23 материалы восьмой науч.-практ. конф. (г. Кемерово, 8-9 апр., 2010 г.). – Кемерово, 2010. – С. 136-138. 15. Прогнозирование 30-ти дневной летальности у пациентов с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST в зависимости от стратегии лечения / Зыков М.В., Барбараш О.Л., Кашталап В.В., Барбараш Л.С. // Многопрофильная больница: проблемы и решения : тез. III Всерос. Науч.практ. конф. – Ленинск-Кузнецкий, 2010. – С. 291-292. 16. Распространённость, особенности клинического течения и прогноза острого коронарного синдрома с подъёмом сегмента ST у пациентов с мультифокальным атеросклерозом / О. Л. Барбараш, В. В. Кашталап, М. В. Зыков и др. // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечнососудистые заболевания». – 2009. – Т. 10, № 6, прил. : тез. Докл. Пятнадцатого Всерос. Съезда сердечно-сосудистых хирургов. – С. 300. 17. Сравнительная характеристика активности маркёров иммунного воспаления при мультифокальном атеросклерозе у пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, Л. С. Барбараш // Кардиология на перекрестке наук : тез. Докл. Междунар. Конгр.; V Междунар. Симпоз. По ультразвуку; Актуальные вопросы кардиологии : XVII ежегод. Науч.-практ. конф. – Тюмень, 2010. – С. 123. CПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ АНК ИБС ИЛ ИМ ИМпST КАГ КИМ ЛЖ МФА ПИКС ССЗ ТЛТ ФВ ФНО- α ХСН ЦДС ЧКВ ЭКА ЭКГ артериальная гипертония артерии нижних конечностей ишемическая болезнь сердца интерлейкин инфаркт миокарда инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST коронароангиография комплекс интима-медиа левый желудочек мультифокальный атеросклероз постинфарктный кардиосклероз сердечно – сосудистые заболевания тромболитическая терапия фракция выброса фактор некроза опухоли альфа хроническая сердечная недостаточность цветное дуплексное сканирование чрескожное коронарное вмешательство экстракраниальные артерии электрокардиограмма
