Специальность 060112 (040800) - медицинская биохимия

Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Сибирский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
(ГБОУ ВПО СибГМУМинздравсоцразвития России)
УТВЕРЖДАЮ
Декан медико-биологического
факультета
____________ С.И. Карась
«___»_________201__г.
РАБОЧАЯ ПРОГРАММА
По дисциплине «Общая и медицинская генетика»
Для специальности 060112 (040800) «медицинская биохимия»
Форма обучения очная
Кафедры: «Биологии и генетики» и «Медицинской генетики»
Курс 4
Семестр (ы) 7, 8
По Государственному образовательному стандарту высшего
профессионального образования 315 часов
По учебному плану 333 часов
Томск 2011 г.
Составители:
доцент кафедры медицинской генетики, канд. мед. наук О.А. Салюкова
доцент кафедры биологии и генетики, канд. биол. наук Н.Н. Плотникова
Рабочая программа обсуждена и одобрена на заседании кафедры
медицинской генетики
Протокол №____
от «____»____________201__ года
Заведующий кафедрой, академик РАМН, д-р мед. наук, профессор
В.П. Пузырев __________________
«____» ___________ 201_ г.
Рабочая программа обсуждена и одобрена на заседании кафедры биологии
и генетики
Протокол №____
от «____»____________201__ года
Заведующий кафедрой, д-р биол. наук, профессор
Н.Н. Ильинских __________________
«____» ___________ 201_ г.
Согласовано:
1. Библиотечно-информационный центр научно-медицинской библиотеки,
заведующий Г.Н. Вишнякова _________________ «____» ________ 201_ г.
2. Председатель методической комиссии по специальности
060112 (040800) «медицинская биохимия» _________________ С.И. Карась
Протокол №____
от «____»____________201__ года
1. ПОЯСНИТЕЛЬНАЯ ЗАПИСКА
Программа
составлена
в
соответствии
с
Государственным
образовательным стандартом высшего профессионального образования (ГОС
ВПО) по специальности 060112 (040800) «медицинская биохимия»,
утвержденным «10» марта 2000 г. и примерной программой, рекомендуемой
Управлением учебных заведений Минздравмедпрома Российской Федерации
(1995 г.).
Дисциплина медицинская генетика относится к циклу ОПД наук.
В рабочей программе сохранены основные принципы построения ГОС
ВПО: системность, научность, преемственность, гуманистичность,
прогностичность, практическая значимость, позволяющие обеспечить
возможность усвоения студентами теоретических основ дисциплины и
формирования практических умений и навыков.
2.
НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ
1.
Государственный
образовательный
стандарт
высшего
профессионального образования по специальности 060112 (040800)
«медицинская биохимия».
2. Учебный план СибГМУ по направлению специальности 060112
(040800) «медицинская биохимия», утвержденный «25» мая 2010 г.
3. Учебный план на текущий учебный год.
4. Примерная программа учебной дисциплины, утвержденная УМО по
медицинской генетике.
3.
НОРМАТИВНАЯ ТРУДОЕМКОСТЬ ИЗУЧЕНИЯ
ДИСЦИПЛИНЫ
1. По государственному образовательному стандарту 315 часов
2. По учебному плану 333 часов.
Трудоемкость
Общая
Обязательная аудиторная,
в том числе:
Лекции
Практические занятия
Самостоятельная работа
Курсовая работа
Дипломная работа
ИТОГО
Количество часов
7 семестр
8 семестр
(19 недель)
(18 недель)
171 час
162 часов
114
108
38
76
57
171
36
72
54
162
Всего
333 часа
222
74
148
111
333
4. ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИЗУЧЕНИЯ ДИСЦИПЛИНЫ
Дисциплина генетика – наука, изучающая основы организации и
функционирования генетических систем на основных уровнях жизни молекулярном, клеточном, онтогенетическом, популяционном - с акцентом
на патологическую анатомию и физиологию генома человека. По своему
объему и содержанию программа дает возможность получения будущими
специалистами в области медико-биологических наук глубоких знаний по
основам современной генетики, генетики человека и медицинской генетики,
являющихся базисом для успешной разработки медико-биологических
проблем.
Целью изучения дисциплины является: обучение студентов применению
генетических методов в диагностике болезней и принципам профилактики
наследственной патологии, заложить основы генетических подходов при
решении любых врачебных задач. В этой связи педагогические усилия
должны быть направлены, в первую очередь, на помощь студентам по
активному осознанному использованию ранее полученных теоретических
знаний по генетике в клинической практике, пополнению знаний по
медицинской и клинической генетике, особенно по современным проблемам
диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии и изучению
ряда «новых» распространенных нозологических форм наследственных
болезней.
В задачи изучения дисциплины входит:
1. Освоение теоретических основ генетики, изучение принципов
генетического анализа, ознакомление с методами и средствами генетических
исследований, освоение решения генетических задач.
2. Приобретение студентами навыков осмотра больных и их родственников, направленных на выявление врожденной и наследственной патологии,
установление клинических особенностей наследственной патологии и
объективного статуса пациентов, оценку диагностической, прогностической
ценности обнаруживаемых симптомов и морфогенетических вариантов (микроаномалий развития).
3. Овладение клинико-генеалогическим методом, правильный сбор
генетического анамнеза, составление родословных, предположительный
анализ типа наследования.
4. Понимание природы наследственных заболеваний человека, их этиологии, патогенеза, причин широкого клинического полиморфизма этиологически единых форм и генетической гетерогенности клинически сходных
состоянии.
5. Обучение подходам и методам выявления индивидов с повышенным
риском развития мультифакториальных заболеваний.
6. Приобретение знаний и выработка навыков по диагностике наиболее
распространенных форм наследственной патологии.
7. Понимание целей, знание методов и возможностей медикогенетического консультирования,
пренатальной диагностики
и
просеивающих (скринирующих) программ.
8. Понимание целей и возможностей современных методов
цитогенетической, биохимической и молекулярно-генетической диагностики
9. Знание принципов взаимодействия медико-генетической службы со
всеми службами практического здравоохранения и показаний для
организации потока больных.
5. СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ДИСЦИПЛИНЫ
5.1.Виды учебной работы на 7 семестр
№
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Разделы
программы
Семестр
Раздел 1.
«Биологические
основы
размножения»
Раздел 2.
«Менделеевская
генетика»
Раздел 3.
«Сцепленное
наследование»
Раздел 4.
«Молекулярные
основы
наследственности»
Раздел 5.
«Изменчивость»
Раздел 6.
«Структура
хромосом»
Раздел 7.
«Популяционная
генетика»
ИТОГО:
7
Количество часов по видам занятий
Практ.
Лаб.
Самостоят.
Лекции
Семинары
Всего
занятия занятия
работа
8
3
11
7
6
20
10
36
7
10
16
15
41
7
12
2
14
7
8
12
19
39
12
4
16
2
8
4
14
38
76
57
171
7
7
5.2. Тематический план дисциплины на 7 семестр
Тематический план лекций
№
1.
Наименование раздела, тема лекций
Тема 1. Общая генетика, ее место в биологии и медицине.
Кол-во
часов
2
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Генетический анализ.
Тема 2. Взаимодействие неаллельных генов
Тема 3. Развитие представлений о гене. Аллелизм.
Тема 4. Генетика пола. Наследование сцепленное с полом
Тема 5. Сцепленное наследование. Генетический эффект
кроссинговера. Построение генетических карт.
Тема 6. Картирование генов у человека.
Тема 7. Состав и структура ДНК. Репликация ДНК.
Тема 8. Транскрипция. Генетический код.
Тема 9. Трансляция. Оперонный принцип организации генов.
Тема 10. Наследственность и среда.
Тема 11. Изменчивость наследственного материала.
2
2
4
2
2
4
2
4
2
2
Тема 12. Индуцированный мутагенез.
Тема 13. Строение и функционирование хромосом.
Тема 14. Популяционная генетика.
Тема 15. Современные методы молекулярной
генетики
ИТОГО:
4
2
2
2
38
Тематический план практических занятий
№
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Тема занятия
Тема 1. Размножение клеток
Мейоз. Гаметогенез.
Тема 2. Основные закономерности
наследования. Статистические
закономерности наследования.
Вероятность.
Тема 3. Взаимодействие неаллельных
генов
Тема 4. Развитие представлений о гене.
Аллелизм.
Тема 5. Генетика пола. Наследование,
сцепленное с полом.
Тема 6. Сцепленное наследование.
Генетический эффект кроссинговера
Тема 7. Построение генетических карт.
Картирование генов у человека
Тема 8. Наследственность и среда.
Тема 9 .Изменчивость наследственного
Вид занятия
(семинар,
лабораторное,
практическое,
и др.)
Кол-во часов
Аудит Самос
ор.
тоят.
8
3
8
2
8
3
4
5
4
3
8
6
4
6
4
4
6
8
10
11.
12
13.
14.
материала.
Тема 10. Параметрические критерии
идентификации хромосом.
Тема 11. Нормальный хромосомный
набор человека.
Тема 12.Денверская классификация
Тема 13. Учет хромосомных аберраций
в соматических клетках.
Тема 14. Популяционная генетика.
ИТОГО:
4
2
4
2
4
4
5
8
76
4
57
5.1. Виды учебной работы на 8 семестр
№
Разделы программы
Семестр
1.
Тема 1 «Современные
направления развития
клинической
генетики»
Тема 2 «Феноменология проявления генов
(принципы клинической генетики)»
Тема 3 «Геном
человека и методы
его анатомирования»
Тема 4 «Типирование
полиморфизма ДНК.
Постановка
полимеразной цепной
реакции»
Тема 5 «Генетическое
картирование
мультифакториальны
х заболеваний. Геныкандидаты»
Тема 6 «Генетика
мультифакториальны
х заболеваний.
Введение в
генетическую
эпидемиологию»
Тема 7 «Генетическая
структура популяций.
Закон ХардиВайнберга»
Тема 8 «Популяционная генетика. Факто-
8
2
8
2
8
2
2
3
4
5
6
7
8
Лекции
8
Количество часов по видам занятий
Практ. Лаб.
Самостоят.
Семинары
Всего
занятия занятия
работа
2
2
4
2
2
4
6
4
4
8
2
4
6
8
2
4
6
8
8
4
2
4
4
4
6
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
ры популяционной
динамики»
Тема 9 «Генетика
количественных
признаков»
Тема 10
«Неканоническое
наследование»
Тема 11 «Геномный
импринтинг»
Тема 12 «Генетика
рака»
Тема 13 «Хромосомные болезни»
Тема 14 «Методы
лабораторной
диагностики
хромосомной
патологии»
Тема 15 «Цитогенетический анализ.
Болезни, обусловленные микроаномалиями хромосом»
Тема 16 «Молекулярно-цитогенетическая
диагностика хромосомных болезней»
Тема 17 «Пренатальная диагностика
хромосомных
болезней»
Тема 18 «ДНКдиагностика
наследственных
болезней»
Тема 19
«Наследственные
нарушения обмена»
Тема 20 «Наследственные нарушения
обмена клеточных
органелл. Митохондриальные болезни»
Тема 21
«Фармакогенетика»
Тема 22 «Неонатальный скрининг как
приоритетное направление Программы
«Здоровье»
Тема 23 «Селектив-
8
4
2
4
8
2
4
2
8
2
4
2
8
2
4
2
8
2
4
6
8
4
4
8
4
8
2
4
2
2
4
2
4
4
2
6
2
8
8
2
8
2
4
2
8
2
4
2
8
2
2
2
8
2
4
2
8
4
4
24
25
26
27
28
29
ный скрининг:
Уринолизис, методы
тонкослойной
хроматографии»
Тема 24 «Скрининг
новорожденных на
фенилкетонурию»
Тема 25 «Методы
генетического анализа наследственных
болезней»
Тема 26 «Моногенные болезни»
Тема 27 «Груз
наследственных
болезней и
врожденные пороки
развития. Регистры»
Тема 28 «Медикогенетическое
консультирование.
Этико-деонтологические проблемы
медицинской
генетики»
Тема 29 «Принципы
лечения и профилактики наследственных
болезней»
ИТОГО:
8
4
4
8
4
8
4
8
2
8
2
2
4
4
8
4
2
2
2
6
4
36
8
4
4
60
54
162
5.2. Тематический план дисциплины на 8 семестр
Тематический план лекций
№
Наименование раздела, тема лекций
1. Тема 1 «Современные направления развития
клинической генетики»
2. Тема 2 «Феноменология проявления генов (принципы
клинической генетики)»
3. Тема 3 «Геном человека и методы его
анатомирования»
4. Тема 4 «Генетическое картирование
мультифакториальных заболеваний. Гены-кандидаты»
5. Тема 5 «Генетика мультифакториальных заболеваний.
Введение в генетическую эпидемиологию»
Кол-во часов
Самосто
Аудитор.
ят.
2
2
2
2
2
4
2
2
6. Тема 6 «Популяционная генетика. Факторы
популяционной динамики»
7. Тема 7 «Неканоническое наследование»
8. Тема 8 «Геномный импринтинг»
9. Тема 9 «Генетика рака»
10. Тема 10 «Хромосомные болезни»
11. Тема 11 «Молекулярно-цитогенетическая диагностика
хромосомных болезней»
12. Тема 12 «ДНК-диагностика наследственных болезней»
13. Тема 13 «Наследственные нарушения обмена»
14. Тема 14 «Наследственные нарушения обмена
клеточных органелл. Митохондриальные болезни»
15. Тема 15 «Фармакогенетика»
16. Тема 16 «Неонатальный скрининг как приоритетное
направление Программы «Здоровье»
17. Тема 17 «Груз наследственных болезней и
врожденные пороки развития. Регистры»
18. Тема 18 «Медико-генетическое консультирование.
Этико-деонтологические проблемы медицинской
генетики»
ИТОГО:
2
2
2
2
2
2
4
4
4
2
2
2
2
4
4
2
2
2
4
2
2
2
2
36
40
Тематический план практических занятий
№
1
1.1
1.2
1.3
1.4
2
Тема занятия
Раздел 1 «Молекулярная генетика»
Тема 1 «Знакомство с методами
молекулярно-генетических
исследований»
Тема 2 «Типирование
полиморфизма ДНК. Постановка
полимеразной цепной реакции»
Тема 3 «ДНК-диагностика
наследственных болезней»
Тема 4 «Генетическое
картирование
мультифакториальных
заболеваний»
Раздел 2 «Популяционная
генетика»
Вид занятия
(семинар,
лабораторное,
практическое, и
др.)
Кол-во часов
Аудитор.
Семинар
4
Практическое
(лабораторное)
занятие
Семинар
4
Семинар
4
4
Самос
тоят.
2.1
2.2
2.3
2.4
3
3.1
3.2
3.3
3.4
4
4.1
4.2
5
5.1
5.2
5.3
5.4
Тема 1 «Генетическая структура
популяций. Закон ХардиВайнберга»
Тема 2 «Факторы популяционной
динамики. Генетический груз»
Тема 3 «Генетика количественных
признаков»
Тема 4 «Генетика
мультифакториальных
заболеваний»
Раздел 3 «Цитогенетика»
Тема 1 «Хромосомные болезни»
Тема 2 «Методы лабораторной
диагностики хромосомной
патологии»
Тема 3 «Цитогенетический анализ.
Болезни, обусловленные
микроаномалиями хромосом»
Тема 4 «Пренатальная диагностика
хромосомных болезней»
Раздел 4 «Биохимическая
диагностика наследственной
патологии»
Тема 1 «Селективный скрининг:
Уринолизис, методы тонкослойной
хроматографии»
Тема 2 «Скрининг новорожденных
на фенилкетонурию»
Раздел 5 «Клиническая генетика»
Тема 1 «Методы генетического
анализа наследственных болезней»
Тема 2 «Моногенные болезни»
Тема 3 «Основы медикогенетического консультирования.
Консультирование по прогнозу
потомства. Расчет генетического
риска при моногенных,
хромосомных,
мультифакториальных
заболеваниях»
Тема 4 «Принципы лечения и
профилактики наследственных
болезней»
ИТОГО:
Семинар
4
Семинар
4
Семинар
4
Семинар
4
Семинар
Семинар
4
4
Семинар
4
2
Семинар
4
2
Практическое
занятие
4
Практическое
занятие
4
Семинар
4
2
Семинар
Семинар
4
4
2
Семинар
4
72
4
2
14
5.3. Содержание дисциплины
7 семестр
Тема 1. Общая генетика, ее место в биологии и медицине.
Генетический анализ.
Предмет генетики. Наследственность и наследственная изменчивость
как основы эволюции и селекции. Место генетики в системе естественных
наук. Связь между генетикой и эволюционным учением. Методы генетики:
гибридологический
анализ
–
специфический
метод
генетики,
математический, цитологический, биохимический и др. Основные разделы
современной генетики и их взаимосвязь. Значение генетики для развития
медицины, сельского хозяйства, охраны окружающей среды. Генетика как
теоретическая основа селекции.
Краткая история развития генетики. Роль отечественных ученых в
развитии генетики (Кольцов Г.К., Навашин С.Г., Вавилов Н.И., Четвериков,
Надсон Г.А., Филиппов С.Г., Карпеченко Г.Д., Астауров Б.Л., Дубинин Н.П.,
Раппопорт И.А. и др.).
Перспективы развития и основные задачи современной генетики.
Тема 2. Размножение клеток.
Особенности бесполого и полового размножения.
Клетка как носитель наследственной информации. Роль ядра и
цитоплазмы в сохранении и передаче наследственной информации. Строение
и химический состав хромосом: хроматида, хромонема, гетерохроматические
и эухроматические районы хромосомы, хромомеры. Репликация хромосом.
Политения. Гигантские (полигенные) хромосомы. Хромосомы типа
«ламповых щеток».
Понятия о кариотипе, гаплоидном и диплоидном наборах хромосом.
Поведение хромосом в митозе и мейозе. Митотический цикл и фазы митоза.
Фазы мейоза, его стадии. Принципиальное различие поведения хромосом в
митозе и мейозе. Гомологический смысл Митоза, мейоза и оплодотворения.
Гаметогенез у животных. Оплодотворение у животных и у растений.
Тема 3. Основные закономерности наследования.
Моногибридное скрещивание. Основы гибридологического метода:
выбор объекта, отбор «чистого» материала для скрещиваний, анализ
отдельных признаков, изучение потомков двух-трех поколений, применение
статистического метода в генетических опытах. Генетическая символика
правила записи скрещиваний и их результатов. Закономерности
наследования при моногибридном скрещивании. 1-й закон Менделя – закон
единообразия гибридов первого поколения, 2-й закон Менделя – закон
расщепления во втором поколении. Правило «чистоты» гамет.
Статистические закономерности наследования. Понятие об аллелях.
Взаимодействие аллельных генов: доминирование, неполное доминирование,
кодоминирование. Понятие о генотипе и фенотипе, гомозиготе и
гетерозиготе. Условия для соблюдения 1 и 2 законов Менделя. Реципрокные
скрещивания, бэкроссы, анализирующее скрещивание.
Дигибридное и полигибридное скрещивание. Закономерности
наследования при ди- и полигибридных скрещиваниях. Принцип
независимого наследования генов – 3-й закон Менделя. Общие формулы
расщепления. Цитологические основы расщепления гибридов. Условия,
обеспечивающие и ограничивающие проявление закона расщепления.
Тема 4.Взаимодействие неаллельных генов.
Генетический анализ при взаимодействии генов. Неаллельные
взаимодействия генов: комплементарность, эпистаз, полимерия. Полигенное
наследование с пороговым эффектом и без порогового эффекта.
Биохимические основы неаллельных взаимодействий. Плейотропное и
модифицирующее действие генов. Мультифакториальность. Понятие о
генном балансе.
Тема 5. Развитие представлений о гене. Аллелизм.
Представления школы Моргана о строении и функции гена.
Рекомбинационный и функциональный критерий аллелизма. Ошибки
функционального и рекомбинационного критериев. Формирование
современных представлений о структуре гена. Ступенчатый аллеломорфизм
и центровая теория гена. Псевдоаллелизм. Множественный аллелизм. Тонкая
структура гена (работы Бензера). Развитие представлений о гене.
Тема 6. Генетика пола. Наследование, сцепленное с полом.
Хромосомное определение пола и наследование признаков, сцепленных
с полом. Половые хромосомы, гомо- и гетерогаметный пол, типы
хромосомного определения пола. Генетические и цитологические
особенности половых хромосом. Половой хроматин. Балансовая теория
определения пола. Наследование признаков, сцепленных с полом. Крисскросс наследование. Зависимые от пола и ограниченные полом признаки.
Наследование при нерасхождении половых хромосом. Гинандроморфизм.
Нерасхождение половых хромосом как причина хромосомных болезней.
Гоносомные синдромы. Y-хромосома и мужской тип развития.
Дифференцировка пола на уровне гонад и фенотипа. Интерсексуальность и
гермафродитизм. Х-хромосома и дозовая компенсация. Гипотеза Лайон.
Механизм инактивации хромосом. Доказательства наследственной
бисексуальности организмов. Соотношение полов: первичное и вторичное.
Тема 7. Сцепленное наследование и генетический эффект
кроссинговера. Построение генетических карт.
Нарушение менделевской формулы дигибридного скрещивания
вследствие сцепленного наследования. Изучение сцепления признаков у
дрозофилы в экспериментах Т. Г. Моргана и его школы. Группы сцепления.
Типы сцепления: полное, неполное, слабое, тесное. Кроссинговер.
Доказательства прохождения кроссинговера в мейозе и митозе на стадии 4-х
хроматид. Цитологические доказательства кроссинговера. Двойной и
множественный кроссинговер. Понятие об интерференции и коинциденции.
Принципы построения генетических карт. Митотический кроссинговер.
Неравный кроссинговер. Современные представления о молекулярном
механизме кроссинговера. Факторы, влияющие на частоту перекреста
хромосом. Хромосомная теория наследственности Т. Моргана, ее основные
положения. Генетические и цитологические карты хромосом. Методы
картирования генов у человека.
Тема 8. Строение ДНК. Репликация ДНК.
Доказательства роли ДНК в наследственности. Структура и функции
нуклеиновых кислот. Модель ДНК, предложенная Уотсоном и Криком.
Опыты Мезельсон и Сталь. Репликация ДНК.
Тема 9. Транскрипция. Генетический код.
Генетический код. Свойства генетического кода. Триплетность кода.
Вырожденность генетического кода. Неперекрываемость кодонов.
Универсальность кода.
Тема 10. Трансляция. Оперонный принцип организации генов.
Транскрипция и трансляция. Регуляция синтеза белка. Схема
генетического контроля синтеза ферментов у бактерий. Ген-регулятор,
оперон, структурные гены, промотор. Индуцируемые и репрессируемые
опероны. Позитивные и негативный контроль генной регуляции.
Современные представления о строении и функции гена: цистроны,
экзоны, интроны. Посттранскрипционные преобразования РНК у эукариот.
Сплейсинг. Альтернативный сплайсинг. Задачи и методы генной инженерии.
Тема 11. Изменчивость.
Формы изменчивости. Понятие о наследственной (генотипической) и
паратипической (модификационной) изменчивости. Комбинативная и
мутационная изменчивость.
Паратипическая (модификационная) изменчивость. Ненаследуемая
изменчивость как результат действия гена в различных условиях среды.
Понятие о норме реакции фенотипа.
Характеристика мутационной изменчивости. Теория мутации де Фриза.
Классификация
мутаций
по
характеру
изменений
фенотипа:
морфологические,
биохимические,
физиологические
мутации.
Классификация мутаций по характеру изменения генотипа: генные,
хромосомные, геномные, цитоплазматические. Генеративные и соматические
мутации. Спонтанные и индуцированные мутации. Мутации прямые и
обратные, доминантные и рецессивные. Молекулярный механизм генных
мутаций. Замена оснований, вставки и выпадения оснований.
Хромосомные мутации: внутрихромосомные перестройки - дефишенси,
делеции, дупликации, инверсии. Межхромосомные перестройки –
транслокации. Цитологические и генетические методы обнаружения
хромосомных мутаций. Эффект положения гена.
Понятие полиплоидии. Полиплоидные ряды. автополиплоидия.
Расщепление по генотипу и фенотипу при автополиплоидии. Митоз и
наследование у аллополиплоидов. Афмидиплоидия как механизм получения
плодовитых аллополиплоидов (опыты Г. Д. Карпеченко). Значение
полиплоидов в эволюции и селекции растений и животных. Колхицин и его
использование для получения полиплоидов.
Анеуплоидия (гетероплоидия). Особенности митоза, образование гамет и
наследование у анеуплоидов. Жизнеспособность и плодовитость
анеуплоидных форм. Гаплоидия, ее использование в генетике и селекции.
Индуцированный мутационный процесс. Влияние ионизирующих
излучений, химических агентов, температуры и других на мутационный
процесс.
Мутационный процесс и эволюция. Значение генных, хромосомных и
геномных мутаций в эволюции и селекции.
Молекулярные механизмы репарации ДНК и их биологическое значение.
Фотореактивация. Эксцизионная (темновая) репарация. Репарация
измененных
азотистых
оснований.
Пострепликативная
репарация
(рекомбинационная и SOS-репарация). Биологические последствия мутаций
генов, контролирующих эти процессы (пигментная ксеродерма, анемия
Фанкони, атаксия).
Тема 12. Строение и функционирование хромосом.
Хромосомы вирусов, прокариот и клеточных органелл эукариот.
Митотические хромосомы высших эукариот. Идентификация хромосом.
Денверовская номенклатура. Кариотип и идиограмма. Дифференциальные
окраски хромосом. Эухроматин и гетерохроматин. Теломеры и теломерный
гетерохроматин. Строение центромеры. Упаковка ДНК в хромосомах.
Политенные хромосомы.
Тема 13. Популяционная генетика.
Популяции и генофонд. Генетическая структура популяции. Закон
Харди-Вайнберга. Определение частот аллелей. Применение закона ХардиВайнберга. Факторы, изменяющие частоту аллелей в популяции.
Естественный отбор. Приспособленность и отбор. Мутации. Миграции. Дреф
генов. Избирательное скрещивание. Инбридинг. Генетические последствия
инбридинга. Полиморфизм и гетерозиготность.
Тема 14. Современные методы молекулярной генетики.
Структура гена. Химический синтез генов. Ферменты рестрикции.
Векторы для молекулярного клонирования. Плазмидные, фаговые,
космидные, челночные векторы. Создание геномных библиотек. Построение
рестрикционных карт. Саузерн-блот анализ. Хромосомная ходьба. Нозернблот анализ. Методы выделения ДНК, РНК. Гибридизация ДНК.
Полимеразная цепная реакция. Биологическая роль ПЦР. Ферменты
участвующие в ПЦР. Схема метода ПЦР. Виды ПЦР. Рестрикционные
фрагменты. Характеристика рестриктаз. Метод ДНК-зондов. Определение
последовательности нуклеотидов (секвенирование). Использование методов
анализа ДНК в современной медицине. Представление о плазмидах,
эписомах и мигрирующих генетических элементах. Их роль в переносе
генетической информации.
8 семестр
Тема 1. Современные направления развития клинической генетики.
История клинической генетики. «Пременделевская генеалогическая
генетика». «Ранняя постменделевская генеалогическая генетика». Новые
клинические феномены наследственных болезней.
Наследственные болезни – часть общей наследственной изменчивости
человека. Данное обобщение составляет основу учения об этиологии
наследственных болезней, генетическую гетерогенность (гена – и
фенокопии) и клинического полиморфизма.
Груз наследственной патологии человечества. Человечество отягощено
огромным грузом патологических мутаций. Типы мутаций у человека и их
последствия. Доля генетической обусловленности, показатели медицинской
статистики и здравоохранения.
Диагностика наследственной патологии. Генетические технологии:
сканирующие (поиск новых генов/аллелей), скринирующие (детекция
известных генов /аллелей), экспрессия генов. Хромосомные технологии.
Протеомные технологии. Биоинформатика.
Лечение наследственных болезней. Патогенетические подходы к
лечению
наследственных
болезней.
Клиническое
приложение
фармакогенетики. Генотерапия болезней человека.
Тема 2. Феноменология проявления генов (принципы клинической
генетики).
Доминантность и рецессивность как свойства фенотипов, а не генов или
аллелей; эмпирически полезные термины, но не являющиеся незыблемыми
и идеальными; доминирование или рецессивность определяются
чувствительностью методов, используемых для описываемых фенотипов.
Плейотропизм как множественные фенотипические эффекты одного
гена. Иллюстрация данного феномена для основных типов наследования
(аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного, X-сцепленного).
Вариабельность
(клинический
полиморфизм).
Доказательства
(непроявляемость отдельных индивидуальных признаков или всего
фенотипа; цикличность или эпизодичность в проявлении признаков;
возраст манифестации). Причины вариабельности: генетический фон,
возрастзависимость, эффекты пола или ограничения по полу, материнские
факторы (цитоплазматическая наследственность, внутриматочная среда,
импринтинг),
генетическая
гетерогенность
(псевдоизменчивость),
вариабельность в инактивации Х-хромосомы, комплементация (двойные
гетерозиготы), модифицирующие локусы (гипостаз и эпистаз), перестройка
гена (соматическая мутация, амплификация, транспозиция - эффекты
положения), экзогенные или экологические факторы (экология - диета,
температура; тератогены; медицинские воздействия; случайность).
Генетическая гетерогенность как явление сходного фенотипа для двух и
более генотипов. Доказательства данному феномену: различия в
клинических проявлениях (тяжесть и возраст манифестации); данные
генетического анализа (случаи брачевания пораженных индивидуумов, тип
наследуемости, анализ сцепления, различия в проявлении у гетерозигот,
комплементация в культуре клеток, нуклеотидная последовательность в
гене); данные биохимического анализа (структура ткани, плазмы и прочее,
ферментные тесты, характеристика белка).
Тема 3. Геном человека и методы его анатомирования.
Размер генома и структура ДНК, гены, хромосомы. Физические и
генетические единицы размерности генома. Сравнительные размеры геном
человека и некоторых других организмов. Количество генов. Гены и
генетические маркеры. Генетические базы данных. Митохондриальный
геном.
Структура гена. Размеры гена, интроны, экзоны, регуляторные области.
Вариабельность генома человека. Уровень нормальной вариабельности
последовательности ДНК. Типы нормальных вариаций (точечные мутации,
инсерции/делеции, вариабельность по числу тандемных повторов,
мобильные
генетические
элементы).
Фенотипические
проявления
вариабельности. Мутации транскрипции. Мутации трансляции. Мутации в
половых и соматических клетках.
Методы анатомирования генома. Карты генетического сцепления.
Анализ сцепления. Физическое картирование генома. Цитогенетические
карты и карты кДНК. Крупномасштабные физические карты. Амплификация
ДНК (клонирование и полимеразная цепная реакция). Прогулка по
хромосоме. Поиск генов. Секвенирование ДНК. Проект «Геном человека».
Фундаментальные и прикладные перспективы использования генетических
карт и последовательности ДНК,
Тема
4.
Типирование
полиморфизма
ДНК.
Постановка
полимеразной цепной реакции
Постановка гель-электрофореза в агарозном геле. Подходы к ДНКдиагностике наследственных болезней: прямая и косвенная диагностика.
Детекция крупных перестроек ДНК на примере ДНК-диагностики
миодистрофии Дюшенна. Детекция точечных мутаций методами
рестрикционного анализа (серповидно-клеточная анемия) и аллель-
специфичной
гибридизации
(фенилкетонурия).
Методы
анализа
конформационного полиморфизма одноцепочечной ДНК (SSCP) и
гетеродуплексного анализа. Непрямые методы анализа ДНК-диагностики
наследственных болезней.
Тема 5. Генетическое картирование мультифакториальных
заболеваний. Гены-кандидаты.
Задачи и перспективы генетического картирования МФЗ. Стратегии
генетического картирования (функциональное, позиционное, кандидатное,
позиционно-кандидатное). Факторы, затрудняющие картирование МФЗ и
сложно наследуемых признаков. Важность генетико-эпидемиологических
данных по МФЗ (частота болезни в популяции, доля семейных случаев,
уровень наследуемости и пенетрантности, коэффициенты относительного
риска) для генетического картирования.
Принципы генетического картирования МФЗ. Анализ сцепления
(принципы метода; ЛОД-балл; подтверждающее и исключающее
картирование; мультилокусный анализ сцепления; сканирование генома –
систематический и «разумный» подходы). Метод идентичных по
происхождению аллелей. Анализ ассоциаций в популяциях и семьях
(неравновесия по сцеплению. Проблема подразделенности популяции).
Анализ ассоциаций на семейном материале. Картирование в изолированных
популяциях. Экспериментальные скрещивания модельных объектов.
Картирование локусов количественных признаков.
Исследовательская парадигма МФЗ. Локализация гена. Выявление
функциональных мутаций. Экспериментальные системы.
Кандидатные гены атеросклероза, эссенциальной гипертензии,
бронхиальной астмы, диабета.
Тема 6. Генетика мультифакториальных заболеваний. Введение в
генетическую эпидемиологию.
Понятие мультифакториальных заболеваний. Основные свойства
мультифакториального наследования. Отличие мультифакториальной
патологии от моногенных заболеваний. Подходы к оценке генетической
предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям. Понятие
коэффициента
наследуемости.
Подходы
к
картированию
мультифакториальных заболеваний и сложно наследуемых признаков.
Тема 7.
Генетическая структура популяций. Закон ХардиВайнберга.
Формулировка и условия соблюдения закона Харди-Вайнберга (ЗХВ).
Применение закона Харди-Вайнберга для аутосомных и Х-сцепленных
локусов. Значение ЗХВ для оценки величины генетического груза в
популяциях. Использование ЗХВ для оценки риска возникновения
моногенной патологии. Применение ЗХВ и его следствий для генетико-
эпидемиологических исследований и планирования объема оказания медикогенетической помощи населению.
Решение задач по использованию ЗХВ для аутосомных и Х-сцепленных
локусов.
Тема 8. Популяционная генетика. Факторы популяционной
динамики.
Краткое введение терминологической базы популяционной генетики
человека (популяция, генетический состав популяции, изменчивость,
гетерогенность).
История формирования научных представлений относительно
генетической характеристики структуры популяций (Фишер, Райт,
Добжанский и др.). Этапы развития популяционной генетики.
Понятие «идеальной» и «реальной» популяции. Наследование в
популяции и особенности генетического анализа на популяционном уровне:
генотипические и аллельные частоты, равновесное распределение
генотипических частот (закон Харди-Вайнберга), применение формулы
Харди-Вайнберга при различных типах наследования, а также наследование
при множественном аллелизме, сцепленности с полом.
Изменение генных частот в популяции и факторы его определяющие
(мутационные процессы, миграции, действие отбора, эффективнорепродуктивная численность популяции и дрейф генов). Методы
генетической демографии как важного раздела анализа структуры
популяций.
Использование методов молекулярной генетики в современных попу
ляционно-генетических исследованиях.
Тема 9. Генетика количественных признаков.
Успехи геномики. Геномика – медицине. Геномная революция. Типы
генетических тестов. Успехи, достигнутые в понимании генетических причин
и механизмов развития моногенных форм патологии. Для чего может быть
полезен молекулярно-генетический диагноз. Проблемы, связанные с
изучением генетики МФЗ. Аллельная структура распространенных
заболеваний. Гипотезы CD/CV и CD/RV. Расчет риска развития сердечнососудистых заболеваний: время применения генетических факторов риска.
Дают ли генетические тесты информацию сверх той, которую можно
получить путем оценки традиционных факторов риска. Оценка
генетического риска распространенных заболеваний: опыт НИИ МГ СО
РАМН.
Тема 10. Неканоническое наследование.
Общая характеристика явлений неканонического наследования и их
вклад в формирование наследственной патологии человека. Подходы к
классификации болезней с неканоническим типом наследования. Понятие
эпигенетики, эпимутаций, эпигенетического наследования. Механизмы
неканонического наследования: гонадный мозацизм, мейотический драйв,
митохондриальное наследование. Примеры заболеваний. Понятие о
геномном импринтинге и его роли в наследственной патологии человека.
Болезни, обусловленные динамическими мутациями. Классификация,
клиническая
характеристика,
молекулярные
механизмы
развития
заболеваний, характер наследования, подходы к диагностике. Явление
антиципации. Болезни экспансии тринуклеотидных повторов, как частный
случай динамических мутаций. Прионовые болезни. Общая характеристика.
Молекулярные
механизмы.
Феноменология
трансгенерационного
эпигенетического наследования.
Тема 11. Геномный импринтинг.
Определение геномного импринтинга. Доказательства неэквивалентной
роли родительских геномов в развитии млекопитающих и человека.
Основные свойства импринтированных генов: кластеризация в геноме,
дифференциальное
метилирование,
моноаллельная
экспрессия.
Онтогенетические свойства импринтированных генов. Установление и
поддержание геномного импринтинга в онтогенезе. Механизмы регуляции
экспрессии импринтированных генов. Функции импринтированных генов.
Классификация мутаций импринтированных последовательностей генома.
Нарушения импринтинга на уровне генома. Пузырный занос. Механизмы
формирования, способы клинической, цитогенетической и молекулярногенетической диагностики. Прогноз и оценка риска хорионэпителиомы.
Биродительский полный пузырный занос. Однородительские дисомии
хромосом. Типы, механизмы формирования, генетические эффекты.
Наследственные болезни, связанные с феноменом однородительского
наследования хромосом. Характеристика наследственных болезней,
связанных с нарушениями геномного импринтинга. Синдромы ПрадераВилли, Энгельмана, Рассела-Сильвера, Видеманна-Беквита. Клинические
признаки, генетическая гетерогенность, способы диагностики. Геномный
импринтинг и рак. Болезни геномного импринтинга и вспомогательные
репродуктивные технологии.
Тема 12. Генетика рака.
Основные генетические концепции канцерогенеза: мутационная,
анеуплоидная, эпигенетическая, концепция геномной нестабильности.
Основные исторические этапы в развитии представлений о генетической
природе рака. Основные закономерности опухолевой прогрессии. Факторы
риска возникновения рака: физические, химические, биологические. Понятие
о наследственных формах рака. Протоонкогены. Общая характеристика,
эволюционное
происхождение,
функции.
Механизмы
активации
протоонкогенов
при
развитии
злокачественных
новообразований.
Двухударная гипотеза А. Кнудсена. Понятие о наследственных формах рака.
Общие принципы эпигенетической регуляции активности генов.
Гипотеза эпигенетической трансформации раковых стволовых клеток.
Эпигенетические аномалии при канцерогенезе. Основные закономерности и
влияние на экспрессию генов. Глобальное гипометилирование генома.
Гиперметилирование промоторных островков. Возможности и перспективы
эпигенетической
диагностики
ранних
форм
злокачественных
новообразований. Перспективы эпигенетической терапии рака.
Анеуплоидия и соматическая генная мутация – эффекты при
канцерогенезе. Признаки рака, обусловленные анеуплоидией. Современное
состояние теории изначальной анеуплоидии. Многошаговый канцерогенез –
цепная реакция анеуплоидизации. Двухстадийная модель канцерогенеза,
детерминированного анеуплоидией. Теория изначальной анеуплоидии –
экспериментальные данные. Способы определения анеуплоидии –
полногеномные и хромосомоспецифичные. Анеугенез. Мутагены и
канцерогены, вызывающие анеуплоидию.
Тема 13. Хромосомные болезни
Определение понятия хромосомных болезней, их классификация,
распространенность в популяции. Факторы, влияющие на возникновение
хромосомной патологии у человека: генотип, возраст, пол, факторы
элиминации аномальных гамет. Мозаичные и полные формы хромосомных
заболеваний
Удельный вес хромосомной патологии в этиологии спонтанных абортов.
Основные критерии для направления на проведение хромосомного
анализа
Этиология и цитогенетика хромосомных болезней. Классификация
хромосомных болезней. Поли- и анеуплодии. Частичные трисомии и
моносомии. Полные и мозаичные формы, транслокационные варианты.
Однородительские дисомии. Хромосомный импринтинг. Семейная
предрасположенность. Возраст родителей и частота хромосомных болезней у
детей.
Патогенез хромосомных болезней. Зависимость тяжести клинической
картины от выраженнности хромосомного дисбаланса, количественной
вовлеченности эу- и гетерохроматина.Механизмы нарушения развития и
возникновения пороков развития при хромосом-ных болезнях: изменение
дозы генов, нарушение "канализации" развития, "запрещенные" пути морфо-,
гисто- и органогенеза.
Летальные эффекты хромосомных и геномных мутаций (спонтанные
аборты, мертворождение, ранняя детская смертность).
Общеклинические характеристики хромосомных болезней: врожденные
пороки развития, прогредиентность течения, тяжесть состояний;
вовлеченность разных систем в патологический процесс.
Особенности клинических проявлений отдельных синдромов: Дауна,
Патау, Эдвардса, "кошачьего крика", Вольфа-Хиршхорна, ШерешевскогоТернера, Клайнфельтера, трисомии по X, полисемии по У-хромосоме.
Популяционная частота. Особенности течения беременности при
хромосомных
синдромах.
Характеристики
клинической
картины
новорожденных. Специфичность "набора" врожденных пороков развития и
морфогенетических вариантов. Прогредиентность, тяжесть заболевания.
Исходы хромосомных заболеваний. Возможности терапии и реабилитации
больных.
Тема 14. Методы лабораторной диагностики хромосомной
патологии.
Удельный вес хромосомной патологии в этиологии спонтанных абортов.
Основные критерии для направления на проведение хромосомного
анализа
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов связанных с
аномалиями в системе половых хромосом (Шерешевского-Тернера, трисомии
Х-хромосомы, полисомия X-хромосомы, Клайнфельтера, истинный
гермафродитизм, смешанная дисгенезия гонад, структурные аномалии Х- и Y
- хромосом). Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов,
связанных с числовыми аномалиями аутосом (с-м Дауна, с-м Эдвардса и др.).
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных со
структурными перестройками кариотипа человека.
Тема 15. Цитогенетический анализ. Болезни, обусловленные
микроаномалиями хромосом.
Основные методы цитогенетического анализа. Показания для
цитогенетического исследования. Методы дифференциальной окраски
хромосом. Структурные и числовые нарушения хромосом. Понятие
хромосомного мозаицизма. Кариотипирование метафазной пластинки
лимфоцитов периферической крови человека в норме и при патологии.
Общая характеристика хромосомных болезней с микроаномалиями.
Место хромосомной патологии в группе наследственных болезней.
Распространенность, количество форм хромосомных болезней с
микроаномалиями. История открытия этой группы болезней.
Этиология хромосомных болезней с микроаномалиями. Структурные
изменения хромосомы. Виды хромосомных мутаций, мозаицизм. Факторы,
вызывающие
хромосомные
мутации:
физические,
химические,
биологические; мутагенные факторы эндогенного происхождения.
Патогенез
хромосомных
болезней:
влияние
выраженности
хромосомного дисбаланса на формирование специфического фенотипа,
механизм нарушения развития при хромосомных болезнях.
Клиническая картина отдельных форм хромосомных болезней: синдром
Вольфа-Хиршхорна, синдром Вильямса, синдром Прадера-Вилли и
Энгельмана, синдром Лангера-Гидиона, синдром Видемана-Беквита,
ретинобластома.
Лабораторная диагностика хромосомных болезней с микроаномалиями.
Показания к цитогенетическому исследованию. Подходы к лечению.
Социальная адаптация.
Тема 16. Молекулярно-цитогенетическая диагностика хромосомных
болезней.
Понятие о флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и ее принцип.
Типы
ДНК-зондов,
применяемых
в
молекулярно-генетических
исследованиях
(центромерные,
теломерные,
уникальные,
хромосомоспецифичные).
Одно-,
двух
и
многоцветная
FISH.
Мультиплексная
FISH.
Примеры
молекулярно-цитогенетической
диагностики хромосомных нарушений у больных и при проведении
пренатальной диагностики. Применение FISH для физического картирования
хромосом.
Метод супрессионной гибридизации in situ (CISS) и его принцип.
Примеры молекулярно-цитогенетической диагностики хромосомных
нарушений с помощью CISS-метода.
Интерфазная цитогенетика и ее преимущества при исследовании
хромосомных нарушений у больных и мутаций в соматических клетках (рак).
Одновременный анализ анеуплоидии по нескольким хромосомам набора на
интерфазных ядрах плода.
Детекция микроструктурных перестроек хромосом (микроделеций и
микродупликаций) FISH-методом с помощью уникальных ДНК-проб.
Микродиссекция хромосом. Обратная гибридизация.
Метод синтеза ДНК in situ с помощью олигонуклеотидных праймеров
(PRINS) и его принцип. Применение техники PRINS для быстрой
идентификации хромосом на цитологических препаратах.
Метод сравнительной геномной гибридизации (CGH) и его принцип.
Применение метода CGH в клинической цитогенетике.
Картирование
мутантных
генов
моногенных
наследственных
заболеваний с помощью микроделеций. Понятие о смежных генных
синдромах (contiguous gene syndromes).
Тема 17. Пренатальная диагностика хромосомных болезней
Общая характеристика и классификация методов пренатальной
диагностики хромосомных болезней. Место хромосомной патологии в
группе беременных женщин с повышенным риском. История развития
пренатальной диагностики
хромосомных болезней. Плацентарный
мозаицизм. Факторы, вызывающие хромосомные мутации: физические,
химические,
биологические;
мутагенные
факторы
эндогенного
происхождения.
Влияние возраста родителей. Патогенез хромосомных болезней: влияние
выраженности хромосомного дисбаланса на формирование специфического
фенотипа, механизм нарушения развития при хромосомных болезнях.
Основные сывороточные маркеры, используемые в пренатальной
диагностике: альфа-фетапротеин, хорионический гонадотропин человека,
ассоциированный с беременностью белок – А и др. Показания к проведению
пренатальной диагностики. Подходы к лечению. Социальная адаптация
семей, у которых была пренально выявлена хромосомная патология плода.
Тема 18. ДНК-диагностика наследственных болезней.
Подходы к ДНК-диагностике наследственных болезней: прямая и
непрямая диагностика. Основные принципы молекулярной биологии и
генетики, используемые при проведении ДНК-диагностики. Этапы ДНКдиагностики. Выбор биологического материала для диагностики
наследственных заболеваний. Источники ДНК для проведения молекулярногенетического исследования.
Принцип и применение метода полимеразной цепной реакции (ПЦР).
ПЦР в режиме реального времени (Real-Time PCR). Принцип и применение
блот-гибридизации по Саузерну. Методы разделения фрагментов ДНК.
Электрофорез в агарозных и полиакриламидных гелях.
Детекция точечных мутаций методами рестрикционного анализа и
аллель-специфичной гибридизации. Методы анализа конформационного
полиморфизма одноцепочечной ДНК и гетеродуплексного анализа.
Секвенирование ДНК.
Новые технологии ДНК-диагностики наследственных заболеваний:
микрочипы, масс-спектрометрия.
Тема 19. Наследственные нарушения обмена.
Классификация врожденных ошибок метаболизма. Основные варианты
клинического течения наследственно-обусловленных нарушений обмена
веществ. Признаки врожденных ошибок метаболизма. Группы населения,
которые подлежат обследованию на наследственные болезни обмена:
новорожденные, дети из спецучереждений, дети, направленные на
обследование по поводу отставания психомоторного развития, нарушениями
слуха, зрения, речи. Методы и принципы массовой диагностики
наследственных болезней. Цели и задачи скрининга. Заболевания, которые
выявляются с помощью массового неонатального скрининга. Селективный
скрининг: качественные тесты, полуколичественные, количественные,
хроматографические методы исследования, диагностика болезней обмена
соединительной ткани. Биохимические методы пренатальной диагностики.
Тема 20. Наследственные нарушения обмена клеточных органелл.
Митохондриальные болезни.
Классификация
митохондриальных
болезней.
Особенности
митохондриального генома. Митохондриальные болезни, обусловленные
мутацией митохондриальной ДНК: синдром Кернса-Сейра, синдром MELAS,
синдром MERRF, атрофия зрительных нервов Лебера, синдром NARP.
Митохондриальные болезни, обусловленные мутацией ядерной ДНК:
фумаровая ацидемия, нарушения бета-окисления жирных кислот, подострая
некротизирующая энцефаломиопатия Лея, трихополидистрофия Лея.
Клиническая
диагностика
митохондриальных
заболеваний:
миопатический синдром, поражение центральной и периферической нервной
системы, поражение печени, почек, сердца, эндокринные нарушения,
поражения зрения, слуха, нарушения желудочно-кишечного тракта.
Лабораторная диагностика митохондриальных заболеваний: биохимическая,
морфологическая, молекулярно-генетическая.
Тема 21. Фармакогенетика.
Области приложения генетического тестирования. Фармакогенетическая
модель и ее составляющие (ген, факторы окружающей среды, экспрессия,
лечебные факторы, фармакокинетика, фармакодинамика, ответ на лекарство).
Этапы генетического подхода к диагностике и лечению заболеваний
(индивидуальная реакция на лекарственные препараты, ассоциации между
полиморфизмами и реакцией на лекарство, гены – кандидаты, влияющие на
лекарственную эффективность и токсичность). Проблемы фармакогенетики
МФЗ. Общие недостатки ассоциированных исследований. «Омные»
исследования
в
фундаментальной
и
прикладной
медицине.
«Терапевтические» уроки фармакогенетики.
Тема 22. Неонатальный скрининг как приоритетное направление
программы «Здоровье».
Основные критерии программы скрининга новорожденных на
наследственные заболевания. Итоги скрининга на фенилкетонурию и
гипотиреоз. Особенности скрининга на муковисцидоз, адреногенитальный
синдром, галактоземию. Галактоземия. Клиника, диагностика, лечение.
Алгоритм скрининга. Врожденная гиперплазия коры надпочечников
(адреногенитальный синдром). Патогенез, диагностика, лечение. Алгоритм
скрининга. Муковисцидоз. Патогенез, диагностика, лечение. Алгоритм
скрининга.
Тема
23.
Селективный
скрининг:
Уринолизис,
методы
тонкослойной хроматографии.
Методы селективного скрининга на наследственные болезни обмена.
Уринолизис. Нитритный тест. Реактив Гриса. Реактивы. Интерпретация
результатов. Тест на гомогентизиновую кислоту. Реактивы. Интерпретация
результатов. Тест Бенедикта на редуцирующие вещества. Реактивы.
Интерпретация результатов. Тест на кетокислоты. Реактивы. Интерпретация
результатов. Тест на фенольные кислоты (с FeCL) Реактивы. Интерпретация
результатов. Проба Сулковича на кальций. Реактивы. Интерпретация
результатов. Тест на метилмалоновую кислоту. Реактивы. Интерпретация
результатов. Тест на цистин и гомоцистин. Реактивы. Интерпретация
результатов. Тест на ксантуреновую кислоту. Реактивы. Интерпретация
результатов. Тест на
пролин. Реактивы. Интерпретация результатов.
Тонкослойная хроматография аминокислот и углеводов. Реактивы.
Интерпретация результатов.
Тема 24. Скрининг новорожденных на фенилкетонурию.
Фенилкетонурия. Формы фенилкетонурии и варианты клинического
течения. Методы диагностики фенилкетонурии. Правила взятия и
регистрации биологического материала. Лабораторное оборудование,
используемое в программах массового скрининга на фенилкетонурию.
Определение концентрации фенилаланина флуоресцентным методом в сухих
пятнах крови. Интерпретация результатов. Тактика обследования
положительных образцов. Величина cut-off. Методы подтверждающей
диагностики для ФКУ.
Тема 25. Методы
генетического
анализа
наследственных
болезней.
Клинико-генеалогический метод. Определение и сущность метода.
Этапы проведения клинико-генеалогического обследования. Основные
понятия: родословная, пробанд, легенда родословной, условные обозначения.
Типы наследования. Методика сбора генеалогической информации и ее
особенности при различных видах патологии. Анализ медицинской
документации. Возможные ошибки.
Цитогенетические методы. Определение. Суть методов. Область
применения цитогенетических методов: диагностика наследственной и
ненаследственной патологии, изучение мутационного процесса, исследование нормального полиморфизма хромосом, локализация генов.
Биохимические методы. Значение биохимических методов в диагностике наследственных болезней обмен и мультифакториальных заболеваний.
Уровни биохимической диагностики: первичный продукт гена,
клеточный уровень, метаболиты в биологических жидкостях.
Просеивающие программы. Суть программ. Принципы отбора нозологических форм, подлежащих просеивающей доклинической диагностике.
Характеристика основных программ диагностики фенилкетонурии,
врожденного гипотиреоза, адрено-генитального синдрома. Диагностика
гетерозиготных состояний в популяционной профилактике наследственных
болезней. Деонтологические вопросы просеивающих программ.
Молекулярно-генетические методы.
Суть методов. Универсальность методов ДНК-диагностик и,
возможности их использования. Характеристика основных методических
подходов (выделение ДНК, рестрикция, электрофорез, блоттинг,
гибридизация, зонды). Полимеразная цепная реакция.
Разрешающие возможности молекулярно-генетических методов в
диагностике наследственных болезней. Дородовая, доклиническая диагностика и диагностика гетерозиготных состояний. Показания к применению молекулярно-генетических методов.
Метод сцепления генов. Генетические основы метода. Современные
представления о генетических картах человека. Необходимые условия для
применения метода. Полиморфные антигенные и ферментативные системы.
Явление полиморфизма длины рестриктных участков ДНК (ПДРФ).
Использование ПДРФ для диагностики методом сцепления генов.
Показания к применению метода и его ограничения.
Тема 26. Моногенные болезни.
Общая характеристика моногенной патологии. Распространенные и
редкие формы. Распространенность в различных контингентах.
Общие вопросы этиологии и патогенеза моногенных заболеваний. Типы
генных мутаций. Разнообразие проявлений генных мутаций на клиническом,
биохимическом, молекулярно-генетическом уровнях. Эффекты анте- и
постнатальной реализации действия мутантных генов.
Механизмы патогенеза моногенных заболеваний: специфичность
мутаций, множественность метаболических путей, множественность
функций белков.
Генетическая гетерогенность клинически сходных форм заболеваний.
Источники гетерогенности: полиаллелизм, полилокусность (клинические
примеры).
Клинический полиморфизм этиологически единой формы заболевания:
варьирующая экспрессивность, модифицирующее влияние генотипа в целом
за счет его индивидуальности у каждого человека. Клиническое разнообразие
как
результат
взаимодействия
наследственной
конституции
и
модифицирующих факторов среды. Понятие об импритинге на генном
уровне.
Понятия о гено-, фено-, и нормокопиях.
Классификации
моногенных
заболеваний:
этиологическая
(генетическая), органосистемная, патогенетическая.
Моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития.
Общие признаки. Клинические примеры.
Тема 27. Груз наследственных болезней и врожденные пороки
развития. Регистры.
Понятие груза наследственных болезней и врожденных пороков
развития. Пути профилактики наследственной патологии. Задачи, этапы
консультирования.
Понятие мониторинга врожденных пороков развития. Фенотипические
особенности «сторожевых» врожденных пороков развития.
Регистры: цели, назначения, этапы.
Тема
28.
Медико-генетическое
консультирование.
Этикодеонтологические проблемы медицинской генетики.
Основные подходы к лечению наследственных болезней и заболеваний с
наследственной
предрасположенностью:
симптоматическое,
патогенетическое и этиологическое.
Цели и задачи медико-генетического консультирования (МГК). Медикогенетическая консультация. Содержание работы.
Организация медико-генетической (МГ) службы в мире и Росссии.
Структура МГ службы в регионе Сибири и Дальнего Востока. Задачи
Федерального центра.
Понятие о генетическом риске (априорный, совместный, относительный,
итоговый).
Принципы расчета генетического риска при менделирующих,
хромосомных и мультифакториальных заболеваниях.
Этические и психологические проблемы МГК: вмешательство в тайну,
ответственность
врача-генетика
при
МГК.
Этические
вопросы,
возникающие при генетическом скрининге. "Директивное" МГК . "Вина" при
рождении больного ребенка в случае аутосомно-рецессивного заболевания.
Эффективность медико-генетических консультаций.
Тема 29. Лечение и профилактика наследственных болезней
человека.
Общие принципы лечения наследственной и врожденной патологии.
Симптоматическая
терапия.
Методы
медикаментозного
и
немедикаментозного лечения. Примеры назначения симптоматической
терапии при конкретном заболевании (муковисцидоз, адреногенитальный
синдром).
Основные принципы патогенетического лечения. Коррекция на уровне
субстрата (диетическое ограничение, диетическое добавление, усиленное
выведение, метаболическая ингибиция). Коррекция на уровне продукта
(возмещение продукта). Коррекция на уровне фермента (модификация
ферментативной
активности,
возмещение
фермента).
Примеры
использования патогенетических методов лечения при фенилкетонурии.
Хирургическое лечение. Основные виды — удаление, пластика,
трансплантация. Использование хирургических методов в качестве
симптоматической и патогенетической терапии (на примере врожденных
пороков
развития,
адреногенитального
синдрома,
семейной
гиперхолестеринемии).
Этиотропное лечение (генотерапия). Виды генотерапии (генозамещающая и гено-модифицирующая). Понятие векторов. Трансгеноз.
Проблемы генотерапии. Примеры наследственных заболеваний, в лечении
которых используется генотерапия (недостаточность аденозиндезаминазы,
рак, семейная гиперхолестеринемия).
Виды профилактики наследственных болезней: первичная и вторичная
профилактика. Уровни профилактики: прегаметический, презиготический,
пренатальный и постнатальный. Пути проведения профилактических
мероприятий: управление пенетрантностью и экспрессивностью; элиминация
эмбрионов и плодов; планирование семьи и деторождения; охрана
окружающей среды. Формы профилактических мероприятий: медикогенетическое консультирование; пренатальная диагностика; массовые
просеивающие (скринирующие) программы; "генетическая" диспансеризация
населения (регистры); охрана окружающей среды и контроль за
мутагенностью факторов среды.
Пренатальная диагностика. История развития дородовой диагностики.
Пренатальная диагностика как метод первичной профилактики. Общие
показания к пренатальной диагностике.
Неинвазивные методы пренатальной диагностики. Ультразвуковое
исследование: принципы, показания, сроки проведения, эффективность для
диагностики различных заболеваний плода, состояния плаценты, плодного
мешка. Определение уровня АФП, хорионического гонадотропина в
сыворотке крови беременных как скрининг для выявления ВПР и
хромосомных заболеваний плода.
Инвазивные методы. Методы получения плодного материала: хорион- и
плацентобиопсия, мниоцентез и кордоцентез. Показания, сроки,
противопоказания и возможные осложнения. Диагностируемые нозологические формы.
Деонтологические и этические вопросы, возникающие при проведении
дородовой диагностики.
Просеивающие программы. Суть программ. Принципы отбора нозологических форм, подлежащих просеивающей доклинической диагностике.
Характеристика основных программ диагностики фенилкетонурии,
врожденного гипотиреоза, адрено-генитального синдрома. Диагностика
гетерозиготных состояний в популяционной профилактике наследственных
болезней. Деонтологические вопросы просеивающих программ.
6. УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ДИСЦИПЛИНЫ
6.1. Литература:
6.1.1. Основная литература:
1. Бочков Н.П. Клиническая генетика. – М.: Медицина, 2004. – 480 с.
2. Бочков Н.П. Клиническая генетика. – М.: Медицина, 2006. – 480 с.
6.1.2. Дополнительная литература:
1. Геномика – медицине / В.И. Иванов, Л.Л. Киселев. – М., 2005. – 392 с.
2. Назаренко С.А., Саженова Е.А. Однородительские дисомии и болезни
геномного импринтинга: учебно-методическое пособие. - Томск: Изд-во
«Печатная мануфактура», 2004. - 38 с.
3. Назаренко Л.П., Салюкова О.А. Клинико-генеалогический анализ и
области его применения. – Томск, 2004. – 56 с.
4. Назаренко Л.П. Салюкова О.А. Фенилкетонурия – это не страшно:
Рук-во для родителей. – Томск, 2010. – 176 с.
5. Назаренко С.А., Яковлева Ю.С. Цитогенетика человека и
хромосомные болезни. - Томск, 2001. – 84 с.
6. Одинокова О.Н., Степанов В.А. Молекулярные основы ДНКдиагностики наследственных болезней человека. - Томск, 2001. – 40 с.
7. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома
человека. – Новосибирск: Наука, 1997. – 223 с.
8. Салюков В.Б., Салюкова О.А. Популяционная генетика: динамика
структуры генофондов современных популяций человека. – Томск: Печатная
мануфактура, 2002. – 40 с.
9. Тимошевский В.А., Лебедев И.Н., Назаренко С.А. Биологическая
индикация мутагенных воздействий: анализ числовых хромосомных
нарушений в интерфазных клетках человека. – Томск: «Печатная
мануфактура», 2006. – 40 с.
6.2. Материально-техническое обеспечение
Преподавание дисциплины осуществляется на кафедрах «Биологии и
генетики» и «Медицинской генетики», образовательный процесс обеспечен:
1. Компьютерные базы данных наследственной и врожденной
патологии:
- локальные «Possum», Лондонская база данных
- представленные в сети Интернет http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
2. Наглядные пособия:
- видеофильмы с фенотипами пациентов с наследственной и врожденной
патологией.
- альбомы фенотипов больных с наследственной и врожденной
патологией.
- слайд-пленки с фенотипами больных и идиограммами хромосомной
патологии.
- хромосомные препараты лимфоцитов периферической крови, клеток
костного мозга и пуповинной крови плода с нормальным кариотипом,
числовыми и структурными нарушениями хромосом.
3. Микроскопы бинокулярные
4. Оверхед
5. Видеодвойка
6. Мультимедийный проектор
7. ТРЕБОВАНИЕ К УРОВНЮ ОСВОЕНИЯ ПРОГРАММЫ
После окончания изучения дисциплины студент должен:
«Иметь представление»:
1. О современном этапе изучения генома человека.
2. О новейших методах диагностики, используемых в клинической
генетике.
3. О современных достижениях в области лечения и профилактики
наследственной и врожденной патологии человека.
«Знать»:
1. Законы генетики и ее значение для медицины; современные методы
изучения генетики человека; закономерности наследственности и
изменчивости в индивидуальном развитии как основы понимания патогенеза
и этиологии наследственных и мультифакторных заболеваний
2. Особенности клинических проявлений наследственной патологии,
общие принципы клинической диагностики наследственных болезней,
причины
происхождения
и
диагностическую
значимость
морфогенетических вариантов.
3. Значение и основы клинико-генеалогического метода для
диагностики наследственной патологии, типы наследования заболеваний и
признаков человека.
4. Область применения цитогенетических методов; сущность, виды и
возможности цитогенетического метода в диагностике наследственных
болезней; общую характеристику хромосомной патологии, показания к
применению цитогенетического исследования и дополнительных
специальных методов обследования.
5. Общие проблемы лечения, социальной адаптации и реабилитации
больных с хромосомной патологией; проблемы профилактики хромосомных
болезней.
6. Уровни
биохимической
диагностики;
основные
классы
биохимических нарушений; методы, используемые для диагностики
дефектов обмена; показания к биохимическому генетическому
исследованию. Принципы молекулярно-генетических методов диагностики,
их возможности и ограничения.
7. Общие вопросы этиологии, патогенеза, клинической генетики
моногенных заболеваний; показания к применению специальных методов
обследования;
методы
профилактики
и
лечения
изученных
меделирующих
заболеваний,
принципы
патогенетического
и
симптоматического лечения и генной терапии.
8. Общую
характеристику
болезней
с
наследственной
предрасположенностью,
механизмы
реализации
наследственной
предрасположенности,
принципы отнесения индивида к группе
повышенного риска по конкретному заболеванию.
9. Принципы,
этапы
и
содержание
медико-генетического
консультирования; показания для направления больного на медикогенетическое консультирование.
10. Принципы и методы пренатальной диагностики наследственных и
врожденных заболеваний; показания, сроки проведения, противопоказания.
11. Массовые просеивающие программы: назначение, условия
проведения, перечень заболеваний, подлежащий скринингу.
«Уметь»:
1. Пользоваться учебной, научной, научно-популярной литературой для
профессиональной деятельности;
2. Пользоваться
лабораторным
оборудованием,
работать
с
микроскопом;
3. Определять митотическую активность тканей;
4. Проводить статистическую обработку экспериментальных данных;
5. Схематически изображать хромосомы. Используя эти обозначения,
решать задачи на митоз, мейоз, гаметогенез;
6. Решать задачи по генетике – на взаимодействие генов, сцепленное
наследование, наследование, сцепленное с полом и др. Решать задачи по
молекулярной генетике – по редупликации ДНК, биосинтезу белка;
7. Составлять и анализировать идеограммы, используя Денверскую
систему классификации хромосом;
8. Приготовить препараты полового хроматина, определить тельца
Барра;
9. Использовать генетическую символику.
10.Проводить ПЦР и электрофорез в агарозном геле.
11.Кариотипировать хромосомы человека при рутинной их
окраске.
12.Выявлять нуле-, три- и полисомии при кариотипировании хромосом
человека (обычные синдромы).
13.Правильно применять номенклатуру хромосом человека при
описании нормальных и аберрантных кариотипов.
14.Иметь навыки работы с приборами (вошер, автоматический панчер,
шейкер, флюориметр)
15.Овладеть навыками работы с многоканальными и электронными
пипетками.
16.Составлять родословные человека.
17.Использовать закон Харди-Вайнберга для ди- и полиаллельных
систем.
«Иметь навык»:
1. Работы с микроскопом
2. Приготовления временных препаратов
3. Навыками определения кариотипов
4. Составления и анализа родословных при разных типах наследования.
5. Расчета генетического риска при моногенных болезнях.
6. Расчета генетического риска при кровнородственном браке.
7. Расчета генетического риска при неустановленном типе наследования.
8. Расчета генетического риска при мультифакториальных заболеваниях.
9. Расчета генетического риска при хромосомных болезнях.
8. ФОРМЫ ТЕКУЩЕГО, ПРОМЕЖУТОЧНОГО ИТОГОВОГО
КОНТРОЛЯ
В 7-м семестре текущий контроль успеваемости проводится в виде
опроса, компьютерного и письменного тестирования. Итоговый контроль
проводится в форме зачета.
В 8-м семестре промежуточный контроль знаний проводится путем
тестового контроля в конце изучения каждого тематического раздела
дисциплины. Итоговый контроль знаний проводится путем экзамена.