новое отечественное генерическое

Казючиц О.А., Ильянок Г.А., Нехай А.С.
Лозартан-НАН – новое отечественное генерическое лекарственное средство
антигипертензивного действия: особенности фармразработки и применения
дозировки 100 мг
Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ», Минск, Беларусь
Аннотация. Блокаторы рецепторов ангиотензина II являются одной из наиболее
перспективных групп антигипертензивных препаратов. В статье приведены данные о
клинической
эффективности
и
особенностях
применения
лозартана
–
первого
специфического блокатора рецепторов ангиотензина II (типа АТ1). Обобщены сведения о
разработке нового отечественного лекарственного средства Лозартан-НАН (производства
Государственного предприятия «АКАДЕМФАРМ», Беларусь) и изучении его кинетики
растворения в сравнении с оригинальным лекарственным средством Козаар ®.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, лозартан, профиль растворения,
отечественный генерический препарат «Лозартан-НАН».
Создание и внедрение новых лекарственных средств в кардиологическую практику
обусловлено необходимостью воздействия на патофизиологические механизмы развития
сердечно-сосудистых заболеваний. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет
центральную роль как в возникновении артериальной гипертензии (АГ), так и в
реализации процессов, которые в конечном итоге приводят к формированию большинства
кардиоваскулярных нозологий [1].
В последние годы все больший интерес клиницистов привлекает новый
перспективный
класс
антигипертензивных
препаратов
-
блокаторы
рецепторов
ангиотензина (БРА), селективные в отношении АТ1-рецепторов. Это одна из относительно
новых
и
перспективных
обеспечивающих
групп
снижение
антигипертензивных
активности
лекарственных
препаратов,
ренин-ангиотензиновой
системы.
Ангиотензиновые AT1-рецепторы локализуются в различных органах и тканях,
преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников,
почках, легких, в некоторых областях мозга. Большинство физиологических эффектов
ангиотензина II, включая и неблагоприятные,
опосредуется АТ1-рецепторами -
артериальная вазоконстрикция, в т.ч. вазоконстрикция артериол почечных клубочков,
увеличение реабсорбции натрия, повышение синтеза и либерации альдостерона,
1
адреналина и вазопрессина, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия
интимы, гипертрофия кардиомиоцитов [2].
Таким образом, специфическая блокада АТ1-рецепторов позволяет обеспечить
снижение системного АД, периферическую вазодилатацию, ослабление гипертрофии и
ремоделирования миокарда левого желудочка. Применение БРА приводит к ослаблению
пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток
сосудов,
мезангиальных
клеток,
фибробластов,
уменьшению
гипертрофии
кардиомиоцитов и др. [3, 4].
В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ1рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством
стимуляции АТ2-рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, повышении натрийуреза,
либерации оксида азота, стимуляции апоптоза (антипролиферативное действие) [5].
Одним из преимуществ данной группы препаратов перед ингибиторами
ангиотензинпревращающего
фермента
(АПФ)
является
более
полная
блокада
ангиотензина II во всех тканях, независимо от пути его образования, тогда как
ингибиторы АПФ не влияют на образование ангиотензина II с помощью тканевой химазы
и катепсина G. Кроме того, БРА обладают лучшей переносимостью благодаря отсутствию
труднопереносимого сухого кашля. Данный побочный эффект развивается при приеме
ингибиторов АПФ и является самой частой причиной отказа больных от лечения [6].
Экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) БРА рекомендованы в
качестве препаратов первого ряда для терапии артериальной гипертензии наряду с
диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых
каналов и др. [7].
Лозартан – первый БРА, который в 1995 г. был официально разрешен к
медицинскому применению. В многочисленных клинических испытаниях выявлена
эффективность лозартана при:

лечении артериальной гипертензии;

снижении риска развития инсульта у взрослых пациентов с артериальной
гипертензией и гипертрофией левого желудочка, подтвержденной данными ЭКГ.

лечении заболевания почек у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и
сахарным диабетом 2 типа с протеинурией ≥ 0,5 г/сутки - как часть
антигипертензивной терапии;

лечении хронической сердечной недостаточности при непереносимости или
неэффективности лечения ингибиторами АПФ.
2
Артериальная гипертензия. Гипертрофия миокарда
В крупном международном плацебо-контролируемом исследовании LIFE (The
Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), проводимом в 19952001 годах, участвовали 9193 пациента из 9 стран. В исследовании сравнивалась степень
риска развития инфаркта, инсульта и смерти в результате сердечно-сосудистых
заболеваний у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией миокарда при
применении лозартана и бета-адреноблокатора атенолола. По результатам исследования
при применении лозартана больные значительно реже (на 13%) по сравнению с
атенололом достигали главной комбинированной конечной точки исследования (развитие
инфаркта, инсульта и смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний). Следует
иметь в виду, что превосходство лозартана над атенололом обнаруживалось в условиях
корректировки
результатов
исследования
в
зависимости
от
исходной
степени
гипертрофии левого желудочка и исходного риска сердечно-сосудистых осложнений у
больных. Риск развития инсульта (фатального и нефатального) оказался на 25% ниже при
терапии лозартаном по сравнению с атенололом. Средний уровень артериального
давления к концу наблюдения в группах лозартана и атенолола составил 146/79 и 148/79
мм рт. ст. соответственно, снижение составило 31/17 и 28/17 мм рт. ст. от начальных
показателей соответственно. Число новых случаев сахарного диабета в группе больных,
принимавших лозартан, было на 25 % меньше, чем в группе атенолола. У больных
сахарным диабетом, получавших лозартан, значительно реже наблюдалась альбуминурия
по сравнению с группой атенолола (8 и 15 % соответственно, р = 0,002), что
свидетельствует
о
ренопротективных
свойствах
лозартана.
Таким
образом,
рандомизированное многоцентровое исследование LIFE впервые продемонстрировало,
что
по
способности
предотвращать
сердечно-сосудистые
осложнения
лозартан
превосходит атенолол при равном антигипертензивном действии [8].
Сахарный диабет, осложненный нефропатией
Протеинурия и микроальбуминурия являются прогностически неблагоприятными
состояниями, свидетельствующими о прогрессировании поражения почек и развитии
хронической почечной недостаточности.
В международном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании
RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan)
оценивались ренопротекторные свойства лозартана у пациентов с артериальной
гипертензией и сахарным диабетом, осложненным нефропатией. Исследование, начатое в
1996 г., проводилось в 250 центрах 28 стран и включало 1513 больных диабетом типа 2 с
3
нефропатией. Среднее время наблюдения составило 3,4 года. В исследовании RENAAL
было показано, что включение лозартана в схему лечения пациентов с артериальной
гипертензией с инсулиннезависимым сахарным диабетом типа 2 и нефропатией помогает
контролировать течение болезни и замедляет развитие терминальной почечной
недостаточности (ТПН). В проведенном исследовании было показано снижение риска
развития ТПН на 28%, снижение частоты госпитализаций по поводу сердечной
недостаточности на 32%, уменьшение выраженности протеинурии на 35% и снижение
частоты удвоения концентрации сывороточного креатинина на 25%. Данное исследование
расширило представления об эффективности гипотензивной терапии у больных диабетом
типа 2 с нефропатией [9].
Сердечная недостаточность
В рандомизированном двойном слепом исследовании ELITE (Evaluation of
Losartan in the Elderly Study), выполненном в 1997 г., проводилось сравнение безопасности
и эффективности применения лозартана и ингибитора АПФ каптоприла у пожилых
больных с клиническими проявлениями сердечной недостаточности. Различий в частоте
нарушений почечной функции в группах лозартана и каптоприла не отмечено (р=0,63).
При этом общая смертность и частота госпитализаций по любой причине в группе
лозартана были ниже, чем в группе каптоприла – 9,4 против 13,2% [10].
Двойное слепое исследование HEAAL (Heart Failure End Point Evaluation of
Angiotensin II Antagonist Losartan), выполялось на базе 255 центров, расположенных на
территории 30 стран. В общей сложности 3846 пациентов со II–IV функциональным
классом сердечной недостаточности, по классификации Нью-Йоркской кардиологической
ассоциации, фракцией выброса левого желудочка 40% или менее и непереносимостью
ингибиторов АПФ были случайным образом распределены в группу лечения лозартаном в
дозе 150 мг/сутки (n=1927) или 50 мг/сутки (n=1919). В указанном исследовании,
закончившемся в 2009 г., доказано дозозависимое действие лозартана при сердечной
недостаточности. Применение 150 мг/сутки против 50 мг/сутки лозартана у пациентов с
АГ и ишемической болезнью сердца приводило к снижению общей смертности и частоты
госпитализаций пациентов (на 11%) с сердечной недостаточностью и сниженной
фракцией выброса с непереносимостью ингибиторов АПФ. Показано, что лозартан в
дозах
100
мг/сутки
может
предупреждать
развитие
хронической
сердечной
недостаточности, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и нефропатией, что
обусловливает его применение для профилактики декомпенсации сердечной деятельности
(уровень доказательности II А–В) [11].
4
Из приведенных выше данных следует, что в настоящее время применение
лозартана
не
ограничивается
только
эссенциальной
гипертензией.
Показана
эффективность лозартана в новых для данного препарата областях применения.
Синдром Марфана
Синдром Марфана (наследственное заболевание соединительной ткани, которое, в
числе прочего, характеризуется прогрессивным расширением корня аорты, расслоением
ее стенки и, как правило, гибелью больного). Известно, что расширение корня аорты
связано с избыточными регуляторными влияниями трансформирующего фактора роста β
(TGF-β). В свою очередь, блокаторы AT1-рецепторов способны устранять влияния TGF –
β. Проведено исследование, в которое были включены 18 детей с синдромом Марфана, 17
из которых получали лозартан в течение 12–47 месяцев. Эффективность терапии
блокаторами AT1-рецепторов оценивали по изменению скорости увеличения диаметра
корня аорты до и после лечения. Данный показатель составил 3,54 ± 2,87 мм в год и 0,46 ±
0,62 мм в год (p < 0,001), соответственно. Более того, в условиях лечения лозартаном
снизилась скорость расширения синотубулярного соединения, также страдающего при
синдроме Марфана (p < 0,05) [12].
Улучшение когнитивных функций, снижение риска инсульта
В последние годы к числу так называемых конечных точек в лечении АГ
добавились когнитивные нарушения [13].
Помимо эффективного снижения АД, антигипертензивные препараты также
обладают различным церебропротективным эффектом. Лозартан ранее уже доказал свое
преимущество в отношении снижения риска инсульта перед бета-адреноблокатором
атенололом в исследовании LIFE [8].
В
2007
г.
были
опубликованы
результаты
метаанализа,
в
котором
проанализированы данные различных исследований исходя из гипотезы, что препараты,
увеличивающие уровень ангиотензина II в крови при снижении артериального давления,
способствуют более выраженной церебропротекции, чем лекарства, уменьшающие его
содержание. К препаратам, повышающим уровень ангиотензина II в крови, относятся
БРА, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. В анализ было включено 26
проспективных рандомизированных исследований, более 206 тысяч пациентов, у которых
развилось суммарно 7505 инсультов. Относительный риск инсульта был достоверно выше
(на 17 %; р = 0,03) при лечении препаратами, снижающими уровень ангиотензина II в
крови, в сравнении с лекарствами, повышающими его уровень. Авторы делают вывод, что
5
антигипертензивные препараты, увеличивающие образование ангиотензина II в крови
(БРА, тиазидные диуретики, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов),
независимо от степени снижения АД более существенно предотвращают риск инсульта,
чем лекарства, уменьшающие содержание ангиотензина II (бета-адреноблокаторы,
ингибиторы АПФ и недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов) [14].
В
клинических
метаболическом
исследованиях
синдроме,
доказана
атеросклерозе,
эффективность
установлена
лозартана
также
при
умеренная
урикозурическая активность препарата [15].
Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ» выводит на отечественный
фармацевтический рынок следующие генерические препараты группы БРА: лозартан,
валсартан и кандесартан. В 2013 г. зарегистрировано лекарственное средство «Лозартан,
таблетки, покрытые оболочкой, 50мг в контурной ячейковой упаковке №10х1, №25х1».
При разработке генерического лекарственного средства на основе лозартана в
дозировке 100 мг за основу был взят состав оригинального лекарственного средства
«Козаар® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100мг в блистерах в упаковке
№14х2» производства «Merck Sharp & Dohme B.V.» (Нидерланды). Каждая таблетка
Козаара, покрытая пленочной оболочкой, содержит активное вещество: лозартан калия –
100
мг;
вспомогательные
вещества:
целлюлоза
микрокристаллическая,
лактозы
моногидрат, крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат; оболочка
таблетки: гипролоза (с 0,3% кремния диоксида), гипромеллоза, титана диоксид (Е 171),
воск карнаубский.
В
качестве
лекарственного
действующего
средства
вещества
использовалась
разрабатываемого
зарегистрированная
генерического
фармацевтическая
субстанция Лозартан калия (регистрационный номер 1690/13) производства индийского
подразделения международной фармацевтической компании
«Teva Pharmaceutical
Industries Ltd.» (Израиль) «Teva API India Ltd.». Качество данной фармацевтической
субстанции
подтверждено
Сертификатом
соответствия
требованиям
монографии
Европейской Фармакопеи № R0-CEP 2011-105-Rev 00, выданным Европейским
директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранению (EDQM).
Количественный
состав
вспомогательных
компонентов
для
генерического
лекарственного средства Лозартан-НАН разрабатывался с учетом литературных и
патентных сведений. Исследовалась возможность получения таблеток лозартана калия
методом прямого таблетирования смеси компонентов и таблетированием сухого
гранулята – массы, полученной путем предварительного уплотнения смеси компонентов
6
(компактированием) и последующего измельчения с просеиванием через сито для
получения гранул определенного размера. Таблеточная масса, полученная методом
смешивания, не обладала удовлетворительными технологическими характеристиками
(прессуемость, насыпная плотность, угол естественного откоса) и имела низкую
сыпучесть, которая влияет также на однородность массы и прочность таблеток. Поэтому
для дальнейшей разработки была использована технология сухого гранулирования. При
разработке состава оболочки таблеток не установлено влияния микронизированного
карнаубского воска на внешний вид, физико-химические свойства лекарственного
средства и его стабильность при хранении. Для покрытия таблеток оболочкой
использовалось таблеточное покрытие Opadry II белый производства фирмы «Colorcon
Ltd.» (Великобритания). В результате из полученных 6 вариантов готовой лекарственной
формы
был
выбран
1
с
удовлетворительными
фармацевтико-технологическими
показателями.
Для
подтверждения
эквивалентности
разработанного
генерического
лекарственного средства Лозартан-НАН оригинальному препарату Козаар® проводилось
исследование высвобождения лозартана калия из лекарственных средств в тесте
сравнительной кинетики растворения in vitro. Данный тест является важнейшим
инструментом на этапе разработки и контроля качества лекарственных средств, кроме
того в некоторых случаях он может использоваться в качестве альтернативы
исследованию биоэквивалентности. Исследование проводилось с использованием тестера
растворения Erweka DT 800 (тип аппарата - лопастная мешалка) в 3-х модельных средах
(0,1 М раствор хлористоводородной кислоты (рН 1,2), 0,05 М фосфатный буферный
раствор (рН 4,5) и 0,5 М фосфатный буферный раствор (рН 6,8)). Количество лозартана,
перешедшее в раствор, определяли методом абсорбционной спектрофотометрии в
ультрафиолетовой области на спектрофотометре Perkin-Elmer Lambda 25 при длине 220
нм. Профили растворения лекарственных средств сравнивались с помощью коэффициента
подобия (f2). Величина f2 в пределах от 50 до 100 свидетельствует об эквивалентности
профилей растворения и о равнозначности характеристик сравниваемых препаратов in
vitro [16].
Лозартан калия обладает рН-зависимой растворимостью, которая повышается по
мере увеличения рН среды. При pH 1,2, за 2 часа из обоих лекарственных средств
высвободилось не более 75% действующего вещества (рис. 1). Значение f2 для данной
среды составило 70,3, профили растворения сравниваемых лекарственных средств
эквивалентны.
7
80.0
Высвобождение, %
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
Лозартан-НАН, 100 мг
Козаар, 100 мг
10.0
0.0
0
20
40
60
80
Время, мин
100
120
140
Рисунок 1. Профили растворения лозартана калия в среде 0,1 М раствора
хлористоводородной кислоты (рН 1,2)
При pH 4,5 из обоих лекарственных средств за 20 минут высвободилось около 90 %
лозартана калия (рис. 2), а за 45 минут – около 99%. Значение f2 для данной среды
составило
70,6,
профили
растворения
сравниваемых
лекарственных
средств
эквивалентны.
120.0
Высвобождение, %
100.0
80.0
60.0
40.0
20.0
Лозартан-НАН, 100 мг
Козаар, 100 мг
0.0
0
10
20
30
40
50
Время, мин
Рисунок 2. Профили растворения лозартана калия в 0,05 М фосфатном буферном
растворе (рН 4,5)
При pH 6,8 из обоих лекарственных средств за 20 минут высвободилось около 98 %
лозартана калия, а за 30 минут – около 100%. (рис. 3). Значение f2 для данной среды
8
составило
74,0,
профили
растворения
сравниваемых
лекарственных
средств
эквивалентны.
120.0
Высвобождение, %
100.0
80.0
60.0
40.0
Лозартан-НАН, 100 мг
Козаар, 100 мг
20.0
0.0
0
10
20
30
40
50
Время, мин
Рисунок 3. Профили растворения лозартана калия в 0,5 М фосфатном буферном
растворе (рН 6,8)
На основании расчета коэффициента подобия f2 профилей растворения лозартана
калия из лекарственных средств Козаар® и Лозартан-НАН дозировкой 100 мг сделано
заключение об их эквивалентности во всех трех модельных средах.
Генерическое
лекарственное
средство
Лозартан-НАН,
таблетки,
покрытые
оболочкой, 100 мг разрешено к применению по следующим показаниям:

лечение артериальной гипертензии;

лечение
почечной
недостаточности
у
взрослых
пациентов,
страдающих
артериальной гипертензией и сахарным диабетом II типа с протеинурией ≥
0,5 г/сутки, в качестве составной части антигипертензивной терапии;

снижение риска развития инсульта у взрослых пациентов с артериальной
гипертензией и гипертрофией левого желудочка, подтвержденной данными ЭКГ.
Рекомендации по применению
Лекарственное средство Лозартан-НАН принимают внутрь, запивая стаканом воды,
независимо от приема пищи.
Артериальная гипертензия
Стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов
составляет 50 мг 1 раз в сутки, максимальный гипотензивный эффект достигается через 39
6 недель после начала терапии. У некоторых пациентов больший гипотензивный эффект
достигается при приеме дозы 100 мг 1 раз в сутки (утром). Лозартан-НАН может
применяться в сочетании с другими антигипертензивными препаратами, особенно с
диуретиками (например, гидрохлоротиазидом).
Лечение почечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией и
сахарным диабетом II типа с протеинурией ≥ 0,5 г/сутки
Обычная начальная доза лозартана составляет 50 мг 1 раз в сутки. Доза может быть
увеличена до 100 мг 1 раз в сутки, в зависимости от показателей артериального давления
через 1 месяц после начала лечения. Лозартан-НАН может назначаться в комбинации с
другими антигипертензивными средствами (диуретиками, блокаторами кальциевых
каналов, альфа- и бета-адреноблокаторами и препаратами центрального действия),
инсулином
и
другими
широко
используемыми
гипогликемическими
средствами
(производными сульфонилмочевины, глитазонами и ингибиторами глюкозидазы).
Снижение риска развития инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и
гипертрофией левого желудочка, подтвержденной данными ЭКГ
Стандартная начальная доза лозартана составляет 50 мг 1 раз в сутки. В
дальнейшем, в зависимости от снижения уровня артериального давления к лечению
лозартаном рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу
лозартана до 100 мг 1 раз в сутки.
Отдельным группам пациентов (пациенты со сниженным объемом циркулирующей
крови, пациенты с заболеванием печени в анамнезе, дети и подростки до 18 лет)
рекомендуется назначать более низкие дозы лозартана. Лозартан-НАН в дозировке 100 мг
не позволяет достичь рекомендуемой коррекции доз, поэтому прием препарата не
рекомендован таким пациентам.
Установлены следующие противопоказания к применению лекарственного
средства
Лозартан-НАН:
повышенная
чувствительность
к
лозартану
и
другим
компонентам препарата, второй и третий триместры беременности, тяжелые нарушения
функции печени, совместное применение с алискиреном у пациентов с сахарным
диабетом.
Применение в период беременности и кормления грудью
Применение
лозартана
не
рекомендовано
в
течение
первого
триместра
беременности и противопоказано в период II и III триместров беременности в связи с
возможностью развития токсического действия на плод (снижение функции почек,
развитие олигогидрамниона, замедление оссификации черепа) и новорожденного
(почечная
недостаточность,
артериальная гипотензия,
гиперкалиемия).
В
случае
10
наступления беременности в период лечения лозартаном, прием препарата необходимо
немедленно прекратить и, при необходимости, перейти на альтернативное лечение. Если
Лозартан-НАН применялся во II триместре беременности и позже, рекомендуется
проведение УЗИ черепа и функции почек. Новорожденные, чьи матери принимали
Лозартан-НАН во время беременности, должны быть тщательно обследованы в
отношении выявления артериальной гипотензии.
Поскольку информация о выделении лозартана с грудным молоком отсутствует, не
рекомендовано применять Лозартан-НАН в период кормления грудью. Предпочтительно
альтернативное лечение с установленным профилем безопасности применения в период
кормления грудью.
Выводы
Лозартан - специфический блокатор рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) –
относится к числу препаратов с доказанной высокой эффективностью при ряде
патологических состояний (артериальная гипертензия, в т.ч. ассоциированная с
гипертрофией левого желудочка; сахарный диабет 2 типа с протеинурией; хроническая
сердечная недостаточность).
Завершена разработка отечественного генерического лекарственного средства
Лозартан-НАН (дозировка действующего вещества 100 мг), характеризующегося
фармацевтической эквивалентностью лекарственному средству Козаар®, производства
фирмы «Merck Sharp & Dohme B.V.», Нидерланды.
Лекарственное
средство
Лозартан-НАН
зарегистрировано
в
Министерстве
здравоохранения Республики Беларусь (регистрационное удостоверение № 14/01/2175) и
производится Государственным предприятием «АКАДЕМФАРМ» в соответствии с
требованиями стандартов GMP. Наряду с другими факторами, качество препарата
обеспечивается
субстанции
использованием
лозартана
калия,
новейшего
производства
оборудования
фирмы
и
«Teva
высококачественной
API
India
Ltd.»,
сертифицированной в Европейском Союзе (Сертификат EDQM № R0-CEP 2011-105-Rev
00).
11
Литература
1.
Karagiannis A., Mikhaitidis D.P., Athyros V.G. et al. The role of renin-angiotensin
system inhibition in the treatment of hypertension in metabolic syndrome: are all the angiotensin
receptor blockers equal? // Expert Opinion on Therapeutic Targets. – 2007. – Vol. 11. - № 2. – P.
191-205.
2.
Millan M.A., Aguilera G. Angiotensin II receptors in testes // Endocrinology. –
1988. – Vol. 122. - № 5. – P. 1984-1990.
3.
Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotensin II receptor
antagonists: A new approach to blockade of the renin-angiotensin system // American Heart
Journal. – 1994. – Vol. 127. – P. 1388–1401.
4.
Преображенский Д.B., Сидоренко Б.А., Иосава И.К., Сололева Ю.В.
Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. //Кардиология. – 1997. №11. – С. 91-95.
5.
Toda N., Ayajiki К., Okamura T. Interaction of endothelial nitric oxide and
angiotensin in the circulation // Pharmacology Review. – 2007. – Vol. 59. - № 1. – P. 54-87.
6.
Mukae S., Itoh S., Aoki S. et al. Association of polymorphisms of the renin-
angiotensin system and bradykinin B2 receptor with ACE-inhibitor-related cough // Journal of
Human Hypertension. – 2002. – Vol. 16. - № 12. – P. 857-863.
7.
Whitworth J,A., Chalmers J. World health organisation-international society of
hypertension (WHO/ISH) hypertension guidelines // Clinical and Experimental Hypertension. 2004. – Vol. 26. - № 7-8. – P. 747-752.
8.
Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., et al. Cardiovascular morbidity and
mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a
randomized trial against atenolol // Lancet. – 2002. - № 359. – P. 995-1003.
9.
Carswell C.I., Goa K.L Losartan in diabetic nephropathy // Drugs. – 2003. – Vol.
63. - № 4. – P. 407-414.
10.
Pitt В., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril
in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE) //
Lancet. – 1997. – Vol. 349. - № 9054. – P. 747-752.
11.
Konstam M.A., Neaton J.D., et al. Effects of high-dose versus low-dose losartan
on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind
trial // The Lancet. – 2009. – Vol. 374. - № 9704. – P. 1840–1848.
12.
Савустьяненко А.В. Некоторые аспекты терапевтического применения
лозартана. // Артериальная гипертензия. – 2009. - № 1.- С. 8-12.
12
13.
Недогода
С.В.,
Брель
У.А.,
Чаляби
Т.А.
Различная
эффективность
антагониста рецепторов ангиотензина II и ингибитора ангиотензин-превращающего
фермента в коррекции когнитивных нарушений при артериальной гипертензии у лиц
пожилого возраста // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 3. - С.11-18.
14.
Boutitie F., Oprisiu R., Achard J.M. et al. Does the change in angiotensin II
formation caused by antihypertensive drugs affect the risk of stroke? A meta-analysis of trials
according to treatment with potentially different effects on angiotensin II // Journal of
Hypertension. — 2007. — № 25. — P. 1543-1553.
15.
Лозартан в клинической практике / Е. Л. Трисветова // Медицина. — 2010 . —
N 2. — С. 77-82.
16.
Государственная фармакопея Республики Беларусь. (ГФ РБ II). В 2 томах. Т.
1. Общие методы контроля лекарственных средств / А.А. Шеряков, ред. Типография
Победа. – 2012. – 1220 с.
Контакты:
e-mail: production@academpharm.by
Annotation
Kazyuchits O.A., Ilyanok G.A., Nekhai A.S.
Losartan-NAN – new domestic generic antihypertensive drug: features of
development and application of 100 mg dosage form.
State Enterprise «ACADEMPHARM», Minsk, Belarus
Angiotensin II receptor blockers belong to one of the most promising groups of
antihypertensive drugs. The article contains data on the clinical efficacy and application of
losartan – the first specific angiotensin II receptor blocker. The article also summarizes the
information about development of a new domestic drug Losartan-NAN (produced by the State
Enterprise «Academpharm», Belarus) and the study of its dissolution kinetics compared to the
original drug Cozaar ®.
Key words: hypertension, losartan, dissolution profile, domestic generic drug LosartanNAN.
13
Сведения об авторах
Казючиц Ольга Александровна – кандидат биологических наук, заместитель
директора Государственного предприятия «АКАДЕМФАРМ» по научной работе –
начальник отдела научных исследований и разработок;
Ильянок Галина Алексеевна – начальник лаборатории технологии готовых
лекарственных форм Государственного предприятия «АКАДЕМФАРМ»;
Нехай Андрей Сергеевич – руководитель группы фармакологических исследований
отдела
научных
исследований
и
разработок
Государственного
предприятия
«АКАДЕМФАРМ».
14