Функциональная МРТ при депрессии с тревогой и без В августовском номере журнала Psychiatry research было опубликовано исследование Gai-zhi Li et al., посвященное особенностям состояния передней поясной извилины и островковой доли при большом депрессивном расстройстве (БДР) с тревогой и без. Участники были поделены на 3 группы: БДР с тревогой, без тревоги, группа контроля. Всем им проводилась фМРТ, изучались показатели fALFF и ReHo. В итоге выяснилось, что fALFF исследуемых областей мозга был ниже у респондентов с БДР с тревогой. В показателе ReHo статистически значимой разницы выявить не удалось. Также не было различий по полу. Тревога – один из часто встречающихся симптомов, сопровождающих БДР, характеризующийся беспокойством, невозможностью расслабиться. При тревожной депрессии наблюдаются различные ощущения со стороны внутренних органов, изменение восприятия импульсов от интерорецепторов, повышение суицидального риска. По сравнению с людьми, страдающими обычным БДР, люди с тревожной депрессией имеют низкий социо-экономический статус, у них более значимо снижается качество жизни, и прогноз заболевания менее благоприятен. Весьма вероятно, что эти отличия связаны с биологическими особенностями того или иного вида депрессии. Однако сегодня мы мало знаем о нейробиологии тревожных и нетревожных депрессий. В качестве нейровизуализации в психиатрии применяется фМРТ состояния покоя. Особенно интересны показатель фракционной амплитуды низкочастотных волн (fALFF) и показатель региональной гомогенности (ReHo). Согласно этим исследованиям, в патогенезе тревожной депрессии играют роль передняя поясная извилина и островковая доля. Снижение активности передней поясной коры ассоциировано с БДР. Более сильная активация ростральной части передней поясной коры оказалась ассоциирована со снижением социальной тревожности. Относительно островковой доли результаты исследований противоречивы. Авторы нового исследования изучили показатели fALFF и ReHo в передней поясной коре и островковой доле. Они предположили, что в этих зонах, участвующих в процессе эмоций, при тревожном БДР изменения будут более выраженными. Для исследования были отобраны люди от 18 до 50 лет без сопутствующих соматических и психических расстройств, набравшие более 14 баллов по шкале депрессии Гамильтона (HDRS) и по шкале тревоги Гамильтона (HAMA). Их число составило 254 человека; 152 страдали БДР с тревогой, а 102 – БДР без тревоги. В группу контроля вошло 228 условно здоровых человек. МРТ проводилась всем участникам исследования. БДР с тревогой утяжелялась с каждым новым эпизодом (по шкалам HDRS и HAMA). При БДР без тревоги баллы по этим шкалам были ниже, что отмечалось и в других исследованиях. Данный факт свидетельствует о том, что симптомы тревожных депрессий тяжелее, чем симптомы других её видов. Показатели fALFF и ReHo измерялись билатерально. Выяснилось, что в группе БДР с тревогой fALFF поясной извилины и островковой доли была ниже, чем в группе БДР без тревоги и в группе контроля. fALFF оказалась ниже в группе БДР без тревоги по сравнению с группой контроля. Разницы показателя ReHo во всех группах обнаружено не было. Затем авторы исследовали зависимость изучаемых параметров от пола. В группе БДР с тревогой была 101 женщина, в группе БДР без тревоги – 57, в контрольной группе – 121. Как и предполагалось, уровень образования был выше в группе контроля, а значения HDRS и HAMA были выше в группе БДР с тревогой (по сравнению с группой БДР без тревоги). fALFF передней поясной извилины и островковой доли оказалась одинаковым во всех группах. При пересчёте результатов на уровень образования fALFF стала ниже в группе БДР с тревогой. После этого авторы изучили интересующие их параметры у мужчин. В группе БДР с тревогой был 51 мужчина, в группе БДР без тревоги – 45, в контрольной группе – 107. Согласно ожиданиям авторов, уровень образования был выше в группе контроля, а результаты по шкалам ниже в группе БДР без тревоги (по сравнению с группой БДР с тревогой). Как оказалось, fALFF и ReHo не имели разницы между группами, даже после пересчёта на уровень образования. Далее авторы решили проверить, есть ли разница в изучаемых параметрах между мужчинами и женщинами. В группах БДР с тревогой и БДР без тревоги разницы обнаружено не было. Корреляция ReHo и fALFF передней поясной коры и островковой доли была меньше в группе БДР с тревогой, чем в группе БДР без тревоги. Корреляция ReHo и fALFF изучаемых областей оказалась больше в группе БДР без тревоги, чем в группе контроля. Предыдущие исследования показали разные результаты, в том числе и противоречащие настоящему исследованию. Авторы полагают, что это может быть связано с размером выборки: для тех экспериментов отбиралось меньше респондентов. Настоящее исследование не обнаружило влияния пола на показатели фМРТ. Однако в более ранних работах было замечено, что ReHo левой передней поясной извилины выше у женщин с БДР. Будущие исследования следует направить на прицельное изучение гендер-специфических различий фМРТ покоя при депрессии с тревогой и без. Также противоречивые результаты настоящего и предыдущих исследований могут быть обусловлены различным пониманием определения тревожной депрессии. В некоторых работах использовался дименсиональный подход, при котором тревожная депрессия понимается как депрессия с высоким уровнем симптомов тревоги. В других работах, с синдромальным подходом, тревожную депрессию понимают как сочетание депрессии и тревожного расстройства. В настоящем исследовании использовался первый вариант и применялись шкальные методы определения уровня тревоги. Таким образом, новым исследованием удалось установить, что fALFF передней поясной извилины и островковой доли меньше в случае депрессии с тревогой. Этот показатель в будущем может стать одним из маркеров депрессии и эффективности терапии. Автор перевода: Вирт К. О. Редактура: Явлюхина Н. Н. Источник: Gai-zhi Li et al. A resting state fMRI study of major depressive disorder with and without anxiety. Psychiatry Research. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016517812200292X Подделка иллюстраций дискредитирует основную теорию болезни Альцгеймера Когда в 2021 г. Мэттью Шрэг, 37-летний нейроученый и врач из Университета Вандербильта (США), участвовал в расследовании нарушения исследовательской этики при разработке нового препарата для лечения болезни Альцгеймера (БА), его внимание привлекло другое исследование. Шрэг нашел в нем признаки фабрикации данных, а, погрузившись в тему, пришел к выводам, компрометирующим одно из самых цитируемых исследований БА этого столетия и многочисленные связанные с ним эксперименты. Главным автором упомянутого влиятельного исследования, опубликованного в Nature в 2006 г., был нейробиолог Сильвен Лесне из Университета Миннесоты. Его работа поддерживала ключевое положение доминирующей, хотя и не бесспорной гипотезы БА – амилоидной, согласно которой скопления Αβ, известные как бляшки, в ткани мозга являются основной причиной этого разрушительного заболевания, заставляющего страдать десятки миллионов людей во всем мире. Все выглядело так, будто Лесне с коллегами подтвердили гипотезу, выявив подтип Aβ, который, как они доказали, вызывает деменцию у крыс. Если сомнения Шрэга правомерны, то выводы Лесне представляли собой тщательно детализированный мираж. Сильвен Лесне Шестимесячное расследование, проведенное Science, убедительно подтвердило подозрения Шрэга и поставило под вопрос выводы Лесне. Ведущий независимый эксперт по изображениям и несколько ведущих исследователей БА, в том числе Джон Форсайт из Калифорнийского университета, по просьбе Science проанализировали работу Шрэга. Они согласились с его сомнениями относительно сотни иллюстраций, в том числе более 70 изображений из статей Лесне. Некоторые из них выглядят как «шокирующе беззастенчивые» примеры подделки изображений, считает Донна Уилкок, эксперт по БА из Университета Кентукки. Авторы, «по-видимому, составляли картинки, собрав воедино части фотографий из разных экспериментов», считает Элизабет Бик, молекулярный биолог и известный судебный эксперт по изображениям. «Полученные экспериментальные результаты, возможно, были не тем, что желали получить авторы исследования, и поэтому данные могли быть изменены, чтобы лучше соответствовать гипотезе». В начале этого года Шрэг озвучил свои подозрения в ряде журналов, включая Nature; два издания, в том числе Nature, выразили обеспокоенность статьей Лесне. Работа Шрэга, выполненная независимо от Университета Вандербильта и его медицинского центра, указывает на то, что миллионы федеральных долларов, выделенные на исследования, возможно, были потрачены не по назначению. Некоторые эксперты по БА теперь полагают, что статьи Лесне задавали неправильное направление исследованиям БА в течение 16 лет. По мнению Шрэга, споры об исследованиях Aβ поднимают более фундаментальные вопросы о научной честности в борьбе с БА. По его словам, некоторые приверженцы амилоидной гипотезы слишком некритично воспринимают работы, подтверждающие ее: «Даже если нарушения исследовательской этики редки, ложные идеи в ключевых точках научного знания могут исказить наше понимание». Одна из самых больших загадок БА является в то же время и ее главной отличительной особенностью: бляшки и другие белковые отложения, которые немецкий патолог Алоис Альцгеймер впервые увидел в 1906 г. в мозге умершего пациента с деменцией. В 1984 г. Aβ был идентифицирован как основной компонент этих бляшек, а в 1991 г. исследователи проследили семейную связь БА с мутациями в гене белка, из которого образуется амилоид. Многим ученым казалось очевидным, что накопление Aβ запускает каскад повреждений и дисфункций в нейронах, вызывающих деменцию. Прекращение отложения амилоида представлялось наиболее обоснованной терапевтической стратегией. Однако сотни клинических испытаний терапии, нацеленной на амилоид, мало что дали; только не оправдывающий ожиданий Aduhelm (адуканумаб) был одобрен для применения в США. Тем не менее Aβ по-прежнему доминирует в исследованиях и разработке лекарств. В этом финансовом году Национальные институты здравоохранения США потратили примерно 1,6 миллиарда долларов на проекты, в которых упоминаются амилоиды, что составляет около половины общего объема финансирования программы по борьбе с БА. Ученые, выдвигающие гипотезы о других потенциальных причинах БА, таких как иммунная дисфункция или воспаление, жалуются, что «амилоидная мафия» оттесняет их на второй план. Форсайт констатирует, что амилоидная гипотеза стала «научным эквивалентом птолемеевской модели Солнечной системы», где Солнце и планеты вращаются вокруг Земли. К 2006 г. и столетию с эпохального открытия Алоиса Альцгеймера все больше скептиков требовали перезагрузки этой области научных изысканий. Затем в Nature появилась та самая потрясающая статья. Все началось в Университете Миннесоты, в лаборатории врача и нейробиолога Карен Эш, уже сделавшей к тому времени ряд замечательных открытий. Она внесла вклад в новаторскую работу нобелевского лауреата Стэнли Прузинера о прионах – инфекционных белках, вызывающих редкие неврологические расстройства. В середине 1990 гг. она создала трансгенную мышь, которая вырабатывает человеческий Αβ, образующий бляшки в мозге животного: у мыши возникали симптомы, похожие на симптомы деменции. Так появилась образцовая модель БА. Карен Эш К началу 2000 гг. «токсичные олигомеры», подтипы Aβ, растворяющиеся в некоторых жидкостях организма, обрели популярность в качестве вероятного главного виновника БА – потенциально более патогенного, чем нерастворимые бляшки. Амилоидные олигомеры были связаны с нарушением взаимодействия между нейронами in vitro и у животных, а вскрытия показывали, что у людей с БА уровни этих олигомеров выше, чем у когнитивно здоровых лиц. Но не было доказательств непосредственной причастности какого-либо известного олигомера к когнитивному снижению. В мозге трансгенных мышей команда Университета Миннесоты обнаружила ранее неизвестный вид олигомера, получивший наименование Aβ*56 (произносится как «бета-амилоид звездочка 56») из-за высокой, по сравнению с другими олигомерами, молекулярной массы. Группа выделила Aβ*56 и ввела его молодым крысам – их способность вспоминать ранее усвоенную простую информацию, например местоположение скрытой платформы в лабиринте, резко ослабла. Главным автором статьи 2006 г., иногда называемым первооткрывателем Aβ*56, был Лесне – молодой ученый, которого Эш наняла сразу по получении им степени PhD в Университете Кан-Нормандия во Франции. Эш рекламировала Aβ*56 на своем веб-сайте как «первое вещество, когдалибо обнаруженное в мозговой ткани в ходе исследований болезни Альцгеймера, которое вызывает ухудшение памяти». Сопроводительная редакционная статья в Nature назвала Aβ*56 «звездным подозреваемым» в БА. Alzforum, широко известный онлайн-ресурс по этой проблематике, озаглавил свой материал «Рождается новая звезда Aβ?» Менее чем через 2 недели после выхода статьи Эш получила престижную премию Потамкина в области неврологии, частично за работу, приведшую к открытию Aβ*56. Согласно базе данных Web of Science, публикация в Nature цитировалась примерно в 2300 научных статьях – чаще, чем все публикации, кроме четырех других фундаментальных исследований БА, представленных с 2006 г. С тех пор ежегодная американская госбюджетная поддержка изысканий с пометками «амилоид», «олигомер» и «болезнь Альцгеймера» выросла с почти нулевого уровня до 287 миллионов долларов (в 2021 г.). Эксперты утверждают, что этот взрыв спровоцировали Эш и Лесне. В декабре 2021 г. Шрэг зашел на PubPeer, веб-сайт, на котором ученые отмечают возможные ошибки в опубликованных работах. Многие сообщения посвящены разбору исследований, применяющих метод идентификации белка, известный как вестерн-блот. Метод основан на использовании электричества для пропускания богатых белком образцов тканей через гель, который выполняет функцию сита, разделяющего молекулы по размеру. Белки, помеченные и освещенные флуоресцентными антителами, выглядят на цифровом снимке как собранные вместе полосы. Авторы сообщений на PubPeer ищут контрольные метки, свидетельствующие, что полосы, представляющие белки, могли быть удалены или вставлены туда, где им не место (в результате подобных манипуляций с полосами может сложиться ложное впечатление о наличии белка). В поисковой выдаче PubPeer по запросу «болезнь Альцгеймера» внимание Шрэга привлекли публикации о статьях в журнале Neuroscience. В них звучали сомнения относительно подлинности блотов, используемых для дифференциации Aβ и аналогичных белков в мозговой ткани мыши. Несколько полос, казалось, были дублированы. С помощью программных средств Шрэг нашел этому подтверждение и обнаружил аналогичные проблемы с другими блотами в тех же статьях. Он также нашел несколько изображений, которые, по-видимому, были неправильно продублированы. В трех статьях Лесне, о котором Шрэг никогда ранее не слышал, указывался в качестве первого или главного автора. Быстро выяснив, что и другая статья Лесне привлекла пристальное внимание на PubPeer, Шрэг расширил поиск до всех статей Лесне. В итоге он наткнулся на ту самую публикацию в Nature, которая послужила основой для многих других. Она тоже включала несколько поддельных иллюстраций. В течение 16 лет, последовавших за эпохальной статьей, Лесне и Эш – по отдельности или совместно – много писали о своем звездном олигомере. Тем не менее лишь несколько других исследовательских групп сообщили об обнаружении Aβ*56. Сославшись на то, что обзор работы Лесне продолжается, Эш отказалась по электронной почте давать интервью или отвечать на письменные вопросы, заданные Science, которые она назвала «отрезвляющими». Но написала «я все еще верю в Aβ*56», говоря о своей деятельности по изучению структуры олигомеров Aβ. «У нас есть многообещающие первоначальные результаты. Я по-прежнему воодушевлена этой работой и считаю, что она даст ответ, почему Aβ-терапия будет работать несмотря на недавние неудачи в борьбе с амилоидными бляшками». Но еще до расследования Шрэга отдельные доказательства причастности Aβ*56 к развитию БА вызывали удивление. Уилкок долго сомневалась в исследованиях, использовавших «очищенный» Aβ*56. Такие олигомеры, как известно, нестабильны и самопроизвольно превращаются в другие типы олигомеров. Несколько типов могут присутствовать в образце даже после очистки, что не позволяет связывать какие-либо когнитивные эффекты только с Aβ*56, если он вообще существует. Уилкок и другие ученые говорят, что несколько лабораторий пытались, но так и не смогли найти Aβ*56, правда, мало кто опубликовал результаты поиска. Журналам не интересны исследования с отрицательными результатами, а исследователи не рвутся противоречить известным ученым. Исключением стал Деннис Селко из Гарвардского университета, ведущий сторонник амилоидной гипотезы и гипотезы токсичных олигомеров, процитировавший статью Nature по меньшей мере 13 раз. В двух статьях 2008 г. Селко написал, что не смог найти Aβ*56 в жидкостях или тканях человека. Селко изучил материал Шрэга о статьях Лесне по просьбе Science и признал его заслуживающим доверия и хорошо обоснованным. Он не увидел признаков манипуляций во всех подозрительных иллюстрациях, но отметил: «Безусловно, есть по крайней мере 12 или 15 изображений, относительно которых я соглашусь, что нет другого объяснения, кроме манипуляции». По словам Селко, на одном из них (изображение в журнале Nature, демонстрирующее очищенный Aβ*56) присутствуют «очень тревожные» маркеры подделки. То же изображение вновь появилось в статье, написанной Лесне и Эш 5 лет спустя. Многие другие иллюстрации в работах Лесне могут быть ложными – этого более чем достаточно для недоверия к основной части работы, считает Селко. В нескольких поставленных под сомнение статьях Лесне описывается разработанная им технология раздельного измерения олигомеров Aβ в клетках головного мозга, пространствах вне клеток и клеточных мембранах. Селко вспоминает, как Эш говорила о своем «блестящем аспиранте», придумавшем этот метод. Он скептически отнесся к утверждению Лесне о том, что олигомеры можно анализировать отдельно внутри и снаружи клеток в смеси материала, взятого из замороженной или обработанной ткани мозга. «Все мы, кто слышал об этом, сразу поняли, что в методе нет никакого биохимического смысла. Если бы он был, мы бы все использовали подобный метод», – заявляет Селко. Исследование, вышедшее в Nature, основывалось на том самом методе. Селко говорит: «В науке, если опубликованные вами данные сложно воспроизвести, возникает реальная обеспокоенность, что они могут быть неверными. Имеется очень мало четких доказательств существования Aβ*56 или, если он существует, того, что он воспроизводимым образом коррелирует с признаками БА – даже на животных моделях». Всего было найдено более 20 подозрительных статей Лесне, 10 из них посвящены Aβ*56. Лесне и его сотрудники недавно опубликовали две поправки. Одна, касавшаяся статьи 2012 г. в Journal of Neuroscience, выражалась в замене нескольких изображений, помеченных Шрэгом как проблемные. Но Шрэг говорит, что даже исправленные изображения содержат многочисленные признаки фабрикации, причем в одном случае речь идет о полной замене блота. Статья 2013 г. в Brain, в которой Шрэг отметил несколько иллюстраций, также была откорректирована в мае. Исследование Лесне и Эш показало «незначительные» уровни Aβ*56 у детей и молодых людей, более высокие уровни у людей, достигших 40-летнего возраста, и неуклонно повышающиеся уровни в более старшем возрасте; делался вывод, что Aβ*56 «может играть патогенную роль на очень ранней стадии патогенеза болезни Альцгеймера». Авторы заявили, что исправление не имеет никакого отношения к результатам исследования. Шрэга это не убедило. Среди других проблем, по его словам, есть такая – несколько полос на одном исправленном блоте, которые, по-видимому, были добавлены или удалены искусственно. Селко находит явно фальсифицированные исправления тем более «шокирующими», если учитывать гордость, испытываемую Эш за статью 2006 г. в Nature. «Я не понимаю, почему она не бросилась перепроверять все, что впоследствии было связано с Aβ*56», – говорит он. После того, как Science связалась с Эш, она создала на PubPeer публикацию в защиту некоторых иллюстраций, оспоренных Шрэгом. Эш предоставила фрагменты нескольких оригинальных, неизданных версий без тех явных признаков манипуляций, которые Шрэг обнаружил на опубликованных изображениях. Возможно, Шрэг нашел безвредные цифровые артефакты. Тем не менее на оригиналах есть то, что Шрэг и Селко считают еще более компрометирующим: недвусмысленные доказательства вставки нескольких полос путем их копирования из соседних областей. Шрэг не видит ни одного невинного объяснения двадцатилетней череде странностей: в эксперименте за экспериментом с использованием вестернблотов, микроскопии и других методов выявлялись серьезные аномалии. Но он отмечает, что не изучал необрезанные оригиналы с высоким разрешением. Авторы иногда делятся ими с коллегами, проводящими аналогичную работу, хотя, как показали недавние исследования практики обмена данными, ученые обычно игнорируют такие запросы. Соглашения о совместном использовании не предполагают открытие доступа независимым детективам, расследующим неэтичные действия. Вопросы к Лесне возникали и раньше. Клеточный биолог Денис Вивьен был соавтором пяти статей Лесне с подозрительными иллюстрациями. Вивьен отстаивает валидность этих исследований, но отмечает, что у него были причины относиться к Лесне с недоверием. Ближе к концу пребывания Лесне во Франции, как говорит Вивьен, они вместе готовили статью для Nature Neuroscience о Aβ. На этапе окончательной доработки Лесне предоставил изображения с иммуноокрашиванием, на которых антитела обнаруживают белки в образцах тканей. Они показались Вивьену сомнительными, и он попросил других студентов повторить эксперимент – им не удалось получить тот же результат. Вивьен стал спорить с Лесне, который отрицал свою вину. Хотя у Вивьена не было «неопровержимых доказательств» неэтичного поведения, он отозвал статью до публикации, «чтобы сохранить свою научную честь», и порвал все связи с Лесне. «Мы не застрахованы от появления студента, который захочет обмануть нас, и мы должны сохранять бдительность». Шрэг в составленном для Национальных институтов здравоохранения США отчете об исследовании Лесне четко обозначил масштабы проблемы: «Это досье представляет лишь часть аномалий, легко заметных при просмотре общедоступных данных… Подозрительная работа не только влияет на направление значительных бюджетных инвестиций в поддержку исследований, но и, поскольку цитировалась тысячи раз, может указать неверную цель всей области исследований». В ответе, полученном Шрэгом, говорится, что соображения, признанные заслуживающими доверия, будут переданы для рассмотрения в Управление по этике исследований Министерства здравоохранения и социальных служб США. Затем университетам-грантополучателям может быть поручено проведение расследования для подготовки окончательного устного (!) рассмотрения – процесс, который может занять годы и остаться конфиденциальным, если не будет официально установлено нарушение правил. Представитель Nature, журнала с фиксированными правилами публикации изображений, сказал, что издание серьезно относится к опасениям, высказанным в связи с его статьями, но в остальном воздержался от комментариев. Через несколько дней после запроса Science Nature опубликовал заметку, сообщавшую, что редакция изучает статью Лесне 2006 г. и рекомендует воспринимать ее с осторожностью. «Журналы и учреждения, предоставляющие гранты, не умеют бороться с манипуляцией изображениями, – считает Форсайт. – Они не проводят серьезного анализа изображений, хотя эти инструменты широко доступны. Это не какой-то магический навык. Это их работа – фильтровать данные». Шрэг признается, что чувствовал настоятельную потребность обнародовать информацию о работе, способной ввести в заблуждение общественность и затруднить борьбу за спасение жизней: Можно обмануть, чтобы написать статью. Можно обмануть, чтобы получить ученую степень. Можно обмануть, чтобы получить грант. Но у вас не получится обманом вылечить болезнь. Биологию не обманешь. Как и другие попытки борьбы с Aβ, исследования токсичных олигомеров не привели к созданию эффективных методов лечения. «Многие компании инвестировали миллионы и миллионы долларов или даже миллиарды в работу с Aβ олигомерами. И ничего не получилось», – замечает Дэниел Алкон, президент биологической компании Synaptogenix, который когда-то руководил неврологическими исследованиями в Национальных институтах здравоохранения США. Шрэг считает, что олигомеры все же могут играть определенную роль в развитии БА. Вслед за статьей Nature некоторые исследователи связали комбинации олигомеров с когнитивными нарушениями у животных. «В более широком масштабе история олигомеров потенциально переживет эту проблему», – говорит Шрэг. Селко добавляет, что амилоидная гипотеза остается жизнеспособной. «Я надеюсь, что люди не остановятся из-за того, что выглядит как вопиющий пример нарушения этики, который прямо относится к области олигомеров Aβ», – говорит он. Но если все текущие клинические испытания третьей фазы трех препаратов, нацеленных на амилоидные олигомеры, потерпят неудачу, отмечает Селко, «по гипотезе Aβ будет нанесен серьезный удар». Больше всего Селко беспокоит, что эпизод с Лесне может еще сильнее подорвать доверие общественности к науке в период растущего скептицизма и нападок. Но ученые должны доказать, что они способны находить и исправлять редкие случаи очевидных нарушений этики научных исследований. Автор перевода: Филиппов Д. С. Редактура: Явлюхина Н. Н. Источник: Piller C. Blots on a field? // SCIENCE, vol 377, iss 6604, 22 July 2022. Депрессия при аутизме: диагностика и лечение У людей с расстройствами аутистического спектра (РАС) уровень депрессии в течение жизни почти в 4 раза выше, чем у населения в целом [1]. Было показано, что депрессия при РАС значительно влияет на качество жизни. Этот двойной диагноз связан с возросшей потребностью в медикаментозном лечении и уходе за больными с повышенным риском самоповреждений и самоубийства. Диагностика депрессии при РАС часто крайне сложна из-за схожих симптомов между этими расстройствами и отсутствия психометрических инструментов, которые могли бы эффективно определять депрессию при РАС [1]. Доказательная практика лечения депрессии при РАС все еще находится в разработке, хотя многие врачи находят, что большинство вмешательств, используемых для населения в целом, одинаково эффективны и для лиц с РАС, если эти методы лечения подбираются для каждого пациента индивидуально. Прежде чем разрабатывать план лечения депрессии при РАС, клиницисты должны понять уникальные проблемы, связанные с диагностикой депрессии среди этой группы, наряду с общими факторами риска и специальными диагностическими исследованиями. Проблемы диагностики депрессии при аутизме Депрессия и РАС имеют несколько общих симптомов, которые затрудняют правильную диагностику и лечение депрессии среди этих лиц. Раздражительность, социальная отстраненность, низкая мотивация, задумчивость, уплощенный аффект, проблемы с аппетитом и сном – это все симптомы, схожие для депрессии и РАС. Очень немногие пациенты с РАС открыто и прямо выражают симптомы депрессии, которые они могут чувствовать. Например, грусть, тяжелое чувство вины, безнадежность, бесполезность и мысли о самоубийстве [2]. Отчеты о случаях раннего выявления депрессии при РАС позволили понять, как врачи могут правильно диагностировать депрессию у этих пациентов. Например, описаны два случая, когда пациенты плакали впервые в жизни, после чего им был поставлен диагноз «сопутствующая депрессия». В некоторых случаях пациенты начинают пренебрегать личной гигиеной, в других – выражают свои болезненные переживания только через письма и рисунки [2]. Показано, что во многих случаях депрессия усугубляет симптомы и признаки РАС. Пациенты становятся более социально замкнутыми, взволнованными и агрессивными и могут либо инициировать, либо увеличить частоту эпизодов аутоагрессивного поведения. Также они могут испытывать проблемы со сном, заторможенность психомоторных функций и резкие изменения веса и аппетита. Исследователи предполагают, что депрессия должна рассматриваться у пациентов с РАС, которые испытывают значительные и заметные изменения в повседневной деятельности и нарастании дезадаптивного поведения в течение некоторого времени. Аспекты диагностики депрессии при РАС Прежде чем диагностировать депрессию при РАС, врачи должны получить полное представление о базовом диапазоне эмоциональной выразительности пациента и его повседневной деятельности, чтобы правильно оценить изменения, которые могут указывать на депрессию. Исследование включает выявление эпизодов депрессии и/или РАС в семейном анамнезе и выявление существенных изменений в семейном укладе, которые могли вызвать депрессию [1]. Врачам, которые не слишком знакомы со своими пациентами и их анамнезом, может быть сложнее диагностировать и лечить депрессию при РАС. Поскольку психометрические инструменты для диагностики депрессии при РАС отсутствуют, клиницистам настоятельно рекомендуется проводить опросы и собирать информацию о пациенте у родителей, учителей, опекунов, других специалистов и самих пациентов. Подростки с РАС подвержены более высокому риску депрессии, так же как и те, у кого средний или высокий IQ [1]. Депрессия при РАС также чаще встречается у лиц, имеющих другие сопутствующие психические расстройства, и у тех, кто пережил стрессовые и травмирующие жизненные события. Подходы к лечению депрессии при РАС: актуальные доказательства на сегодняшний день Депрессию при РАС можно лечить с помощью лекарств и поведенческой терапии. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), как правило, используются для лечения депрессии среди населения в целом, хотя их эффективность при РАС может быть ниже. В настоящее время существует два утвержденных Федеральным управлением по лекарственным средствам антипсихотических препарата, которые были признаны эффективными при лечении раздражительности, связанной с РАС: рисперидон и арипипразол [2]. Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) является наиболее широко используемой поведенческой терапией, которая, как было показано, эффективна для уменьшения симптомов депрессии при РАС. Многие программы КПТ были адаптированы для пациентов с РАС и сосредоточены на тревожности и агрессивности при остальных симптомах депрессии [2]. Также был показан положительный эффект от других видов поведенческой терапии при лечении депрессии при РАС, таких как терапия, основанная на осознанности, программы социальных и профессиональных навыков и семейная терапия [1]. Системное взаимодействие с семьей, воспитывающей ребенка с РАС (SAFE), – это новый вид семейной терапии, созданный специально для семей с детьми, у которых диагностирован РАС [3]. Она использует различные терапевтические действия, такие как рисование, лепка из глины и ролевые игры, чтобы помочь семье и их детям изучить аспекты РАС и улучшить навыки копинг-стратегий для решения проблем. Сеансы SAFEтерапии, как правило, длятся 3 часа и проводятся дома и в других семьях. Эффективность такого метода в настоящее время оценивается в рандомизированном контролируемом исследовании [3]. Как использовать методы диагностики При диагностике депрессии с РАС врачам рекомендуется учитывать несколько факторов. Во-первых, следует определить, являются ли определенные симптомы новыми или просто обострились симптомы РАС. Должны быть выявлены схожие симптомы, а также симптомы, ограниченные депрессией. Врачи также должны помнить, что лица с РАС могут не распознавать и/или не выражать эмоциональные состояния, связанные с депрессией, поэтому они должны опросить родственников и других людей, которые регулярно проводят время с пациентом, об изменениях в поведении и нарастании симптомов [1]. Поскольку депрессия при РАС часто сопровождается другими сопутствующими заболеваниями, врачи должны проводить скрининг на выявление тревоги, судорог, расстройств ЖКТ и других сопутствующих заболеваний. Люди с РАС также подвержены высокому риску суицидальных мыслей и поведения, поэтому должны проходить соответствующий осмотр при каждом обращении [1]. При выборе лечения депрессии при РАС врачи должны адаптировать его к индивидуальным потребностям и интересам каждого пациента, а также к их уровню когнитивного функционирования и социально-эмоционального понимания. Поддержание здорового образа жизни уменьшает депрессию среди населения в целом, поэтому его также следует рекомендовать при депрессии в рамках РАС [1]. СИОЗС и поведенческую терапию, например, КПТ, следует рассматривать в каждом конкретном случае, так как они еще не считаются научно обоснованной практикой лечения депрессии при РАС. Автор перевода: Сафи А. И. Источники: 1. Pezzimenti F, Han GT, Vasa RA, et al. Depression in youth with autism spectrum disorder. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2019;28(3):397409. 2. Chandrasekhar T, Sikich L. Challenges in the diagnosis and treatment of depression in autism spectrum disorders across the lifespan. Dialogues Clin Neurosci. 2015;17(2):219–227. 3. 3. McKenzie R, Dallos R, Stedmon J, et al. SAFE, a new therapeutic intervention for families of children with autism: study protocol for a feasibility randomised controlled trial [published online May 27, 2019]. BMJ Open. doi: 10.1136/bmjopen-2018-025006 Методы диагностики МСА на ранних стадиях Мультисистемная атрофия (МСА) – это спорадическое фатальное нейродегенеративное заболевание с началом во взрослом возрасте, характеризующееся прогрессирующей вегетативной недостаточностью, паркинсонизмом, мозжечковым и пирамидным синдромами в различных комбинациях. МСА считается редким заболеванием (см. www.orpha.net) : оно встречается в 3,4 – 4,9 случаях на 100 000 населения, но для группы старше 40 лет – 7,8. Аутопсическим индикатором становится большое скопление α-синуклеина в олигодендроцитах вкупе со стриатонигральной дегенерацией или оливопонтоцеребеллярной атаксией. МСА выделилась в отдельную нозологическую форму в 1969 г., обобщив три ранее отдельных диагноза. До начала XX века заболевание существовало под разными названиями: стриатонигральная дегенерация (СНД), оливомостомозжечковая атрофия (ОПЦА) и синдром ШаяДрейджера (по имени исследователей Джорджа Милтона Шая и Глена Алберта Дрейджера).Термин МСА служит отныне отдельной клиникопатоморфической единицей для разнообразных сочетаний симптомов МСА. Термин «синдром Шая-Дрейджера» более не используется. На данный момент заболевание имеет два подкласса: МСА-п (паркинсонического типа, или стратонигральная дегенерация, MSA-p – англ.) и МСА-ц (оливопонтоцеребеллярная атрофия, MSA-c – англ.). Различие двух типов становится ярче по мере прогрессирования заболевания. Диагностика МСА очень затруднительна. Как правило, начало болезни приходится на шестой десяток жизни пациента. Продолжительность жизни варьируется от 6 до 15 лет после постановки диагноза. Симптоматика носит смешанный характер: помимо паркинсонизма, мозжечковой атаксии, двигательной атаксии, ортостатического коллапса, выявляются проблемы вегетативной системы (см. Табл. 1, и рис.1). Преобладание паркинсонизма или же мозжечковой атаксии предопределяет возможность (possible) или вероятность заболевания (probable, definite) и выбор подтипа. Рис. 1 Мультидисциплинарное проявление МСА. Перевод на русский язык. Источник: Fanciulli, Alessandra, and Gregor K. Wenning. “Multiple-system atrophy.” New England Journal of Medicine 372.3 (2015): 249-263 В ходе лечения на первых порах можно отметить реакцию на леводопосодержащие медикаменты, но со временем их эффективность снижается. Для обоих типов МСА характерно драматически быстрое развитие болезни. Потеря автономности пациента сопровождается трудностями пищеварения, дыхания (стридор может вести к необходимости трахеостомии). По статистике, приведённой A. Фанчулли и Г. Веннингом, во время сна у 40% пациентов замечено ночное апноэ. На поздних стадиях заболевания следует избегать условий для развития пневмонии. Кроме того, МСА сопутствует гипертензия в позе лёжа. Во время сна у пациентов отмечается нарушение движений глазных яблок во время быстрого сна [5]. Также замечено уменьшение потоотделения, недержание (в т.ч. ночной полиурией), у мужчин – эректильная дисфункция. При этом следует учитывать, что последние два из перечисленных симптомов могут быть не связаны с МСА. Но в любом случае требуется превентивное и постоянное лечение инфекций мочевыводящих путей. На более развитых стадиях болезни у 50% пациентов по статистике Фанчулли и Веннинга испытывают парализующую боль. Характерным условием для развития этого симптома была дистония. Симптом чаще наблюдается у женщин. В обыденной жизни пациенты сталкиваются не только с ограничениями медицинского характера, но и с каждодневными трудностями, которые накладывает болезнь. Внешние проявления болезни выражаются в необычной походке, положении головы. Из-за спазмов на лице больных МСА иногда появляется “сардоническая улыбка”. При МСА-п непроизвольно происходит сильный наклон или вытягивание головы вперёд. Скованность и замедленность движений затрудняют выполнение рутинных задач. Редкое заболевание известно далеко не всем, и порой вызывает непонимание окружающих. Поэтому в публичных местах из-за физических ограничений пациенты испытывают стресс, ограничивают себя в социализации, избегают людных мест, что создаёт дополнительные факторы для усугубления сопутствующей депрессии и психологического дискомфорта (см. «нейропсихологические проявления», Табл. 1). Таблица 1. Критерии для первичного диагностирования МСА Область Критерии Определяющий фактор 1.Ортостатическая гипотензия Вегетативная система, Урология 2. Увеличенный объём остаточной мочи, недержание Жалобы на хронический запор 1. Брадикинезия Паркинсонизм Преобладает при МСА-п 2. Ригидность 3.Постуральная неустойчивость 4. Тремор покоя или движения Падение ортостатического давления вдвое в течение 3-х минут стоя Брадикинезия в сочетании с двумя-четырьмя паркинсоническими симптомами и слабой реакцией на леводопу Мозжечковая дисфункция Преобладает при МСА-ц Дисфункция корковоспинномозгового пирамидного пути 1.Изменение походки: мелкие шажки, шаткость 2.Мозжечковая дизартрия 3.Окуломоторная дисфункция Заметна скованность движений 1.Синдром Бабинского 2. Гиперрефлексия Изменения походки вкупе с несколькими проявлениями мозжечковой дисфункции Не учитываются для окончательной постановки диагноза МСА, но входят в критерии возможного развития МСА 1. Депрессия (41% случаев) Дополнительно: нейропсихологические проявления 2. Галлюцинации (5%) 3. Деменция (4%) 4. Бессоница (19%) 5. Дневная сонливость (17%) 6. Неприятные ощущения в нижних конечностях (синдром беспокойных ног) Сопутствующие проявления* Gilman et al., 1999; Gilman atal., 2008; Wenning et al., 2004. *Клинические проявления МСА среди 437 пациентов, EMSA-registry. Карло Колозимо предлагает синтетическую таблицу основных и дополнительных критериев диагностики МСА (Таблица 3.5, глава “Multiple system atrophy”, Carlo Colosimo, David E. Riley, Gregor K. Wenning, Handbook of Atypical Parkinsonism, Cambridge University Press, 2011, P. 36.) Основные критерии: 1. Рото-лицевая дискинезия 2. Диспропорциональный антеколлис 3. Камптокормия (сохранение неестественного наклона вперёд тела) или «синдром Пизанской башни» (неестественный латеральный наклон тела) 4. Сокращение мышц конечностей, что выражается в постоянно искривлённом положении ладоней, рук, ступней 5. Затруднённое дыхание 6. Серьёзные затруднения при говорении, что выражается в замедленной, обрывочной речи 7. Серьёзные расстройства артикуляции 8. Новоприобретённый или усиленный храп 9. Холодные конечности, кроме того, бывает заметна отёчность ног 10. Непроизвольный или беспричинный смех или плач 11. Могут проявиться панические атаки 12. Порывистый, миоклонический тремор движения или покоя Посмотреть в нормальном размере Дополнительные симптомы 1. Покручивающие движения указательного (тремор 4-6Гц) и большого пальцев руки, наблюдаемый также при бП (pill-rolling tremor) 2. История болезни, содержащая указания на другие нейропатии 3. Семейная история болезней с указаниями на атаксию и паркинсонизм других родственников 4. Немедикаментозные галлюцинации 5. Начало болезни после 75 лет 6. Деменция 7. Признаки склероза Диагностика заболевания, как уже было сказано, затруднена. Нет единого критерия или сочетания симптомов, которые могли бы однозначно указать на МСА с самого начала болезни. Выход на финальный диагноз проводится методом исключения по мере её развития. При всех общих неизвестных, первостепенным аргументом для подтверждения МСА остаётся снимок МРТ (как минимум 1,5 тесла). Но анализ МРТ на начальных стадиях не даёт точной уверенности, поэтому как правило первоначальным диагнозом становится болезнь Паркинсона (БП). Более достоверное выявление потери нейронов возможно на снимках ПЭТ (PET, позитронно-эмиссионная томография) или ОЭМТ (SPECT,однофотонная эмиссионная компьютерная томография). Подтипы МСА изображены на фиг. 1 и 2. [1] Фиг. 1 А : двусторонняя атрофия в области скорлупы, гиперинтенсивность края (отмечено стрелочками). В-С : гиперинтенсивность двустороннего кортикопинального тракта в кортикальной и подкорковой предцентральной извилине и за пределом тракта (С). Фиг. 2 A : “крест” в области варолиевого моста (“hot cross bun” (англ.) – по внешней схожести с пасхальным хлебом “мазанецем”, “крестовой булочкой”), B-C : гиперинтенсивность в области двустороннего кортикопинального тракта в подкорковой предцентральной извилине и за пределом тракта (С). При МСА-п (паркинсонического типа, MSA-p)(характерный снимок-см. Фиг. 1) заметны проявления брадикинезии и ригидности; гипокинетической дизартрии; постуральная неустойчивость; часто – тремор покоя. На 2003 г. случаи паркинсонического подтипа встречались вдвое-вчетверо раз чаще, чем МСА-ц в западном полушарии. Однако МСА-ц чаще встречается в Японии. По собранной на данный момент статистике МСА-п начинает уступать по частоте МСА-ц. МСА-ц (оливоцеребеллярная атрофия, MSA-c)(характерный снимок – см. Фиг. 2) характеризуется прежде всего мозжечковой атаксией; постепенным, но неуклонным затруднением движения, речи и походки, а также движения глазных яблок и работы верхних век. У пациентов с МСА-ц чаще наблюдается тремор действия, например, при доставании предметов. Мышечная слабость при МСА-ц может привести к невнятной речи и попёрхиванию при глотании. Яркие проявления обнаруживаются среди ортостатических расстройств кровообращения: у пациента могут быть обмороки, слабость с головокружнием, тошнота, дрожь, боль области шеи и плеч. Мозжечковая дисфункция проявляется на более ранних стадиях и сочетается более заметным затруднением дыхания во время сна. В статье французской исследовательской группы из Тулузы MRI Supervised and Unsupervised Classification of Parkinson’s Disease and Multiple System Atrophy приводится предварительный вывод многостороннего анализа снимков МРТ пациентов обоих подтипов МСА. На развитой стадии МСА (начало болезни наблюдаемых варьировалось между 5 и 7 годами) с высокой степенью вероятности можно отличить МСА от БП, опираясь только на МРТ-данные. Изменения отображаются на снимках в области: 1) лучистого венца верхнего отдела пирамидного пути (обе стороны), 2) верхней извилины лобной доли. Для МСА-п характерны сокращение фракционной анизотропии в скорлупе, дополнительной моторной области и лучистом венце верхнего отдела пирамидного пути. Исходя из снимков МРТ, труднее отличить от бП МСА церебеллярного типа [7]. С помощью фтордеоксиглюкозы на снимках ПЭТ видны гипометаболизм в стриатуме, в основном в путамене, также стволе головного мозга и мозжечке при МСА-п. При МСА-ц – в основном в путамене, а также может быть заметна потеря допаминергических нейронов нигростриарного пути. Таблица 3. Типичные результаты дополнительных тестов при МСА. Тест Типичный результат Ортостатическая гипотензия Кардиоваскулярные тесты Определение уровня глюкозы Пониженная гемодинамика Ослабленное сердцебиение Низкий коэфициент при пробе Вальсавы Слабое выделение норадреналина в лимфе, слабое сосудосужение Слабый релизинг гормона роста (спорный результат) Тест терморегуляции и количественный тест вызванного судомоторного аксон-рефлекса Судомоторная дисфункция, проявляющаяся гипоангидрозом Электрофизиологические исследования (sympathetic skin response) Кожный симпатический потенциал либо отсутвует, либо аномальный Тест цереброспинальной жидкости Повышенный уровень нейрофиламентов Электромиография наружного сфинктера заднего прохода Либо денервация, либо раздражение (нерелевантные результаты) Транскраниальная сонография Гиперэхогенность чечевицеобразного ядра и нормальная эхогенность чёрной субстанции Компьютерная томография Не дала результатов МРТ на 1,5 тесла Аномалии в базальных ганглиях, «крест» в области варолиевого моста, атрофия мозжечка или ствола мозга ДВИ (диффузно-взвешенное изображение) Диффузность в области путамена, варолиева моста и средней ножки мозжечка Волюметрия Потеря объёма в путамене при МСА-п, потеря объёма в стволе и мозжечке при МСА-ц Cканирование с радиоактивным изотопомметайодобензилгуанидином MIBG В норме Сканирование переносчиков Иофлупаном I123 (123I-FP-CIT SPECT imaging) Недостаток транспортёров дофамина в полосатом теле Сканирование переносчиков йодобензамидом I123 123I-IBZMSPECT Недостаток транспортёров дофаминового рецептора D2 в полосатом теле ПЭТ с флуородопой Недостаток захвата флуорисцентной леводопы ПЭТ с раклопридом Недостаток транспортёров дофаминового рецептора D2 в полосатом теле ПЭТ с изохинолиновым карбоксамидом PK-11195 Микроглиальная активация в области базальных ганглий и ствола мозга ПЭТ с использованием радиофармпрепарата фтордеоксиглюкозы Замедленный метаболизм Благодаря дополнительным тестам на данный момент выявлены несколько направлений, в которых будет развиваться диагностика. Они базируются не только на исключении других болезней или изучении снимков ПЭТ (см. Табл. 3, Типичные результаты дополнительных тестов.), но и на анализе офтальмологических особенностей МСА, терморегуляции, дисфункции вегетативной системы. Остановимся на результатах некоторых из них. Офтальмологические особенности МСА Целевое ретроспективное наблюдение больных МСА в клинике Мэйо (Рочестер, Миннесота, США) позволило выявить основные аномалии зрения, сопутствующие заболеванию. Из 285 рассмотренных случаев были отобраны 39 пациентов с подтверждённым диагнозом. Среди пациентов с МСА-п 14 человек жаловались преимущественно на синдром сухого глаза, у 13-ти были выявлены асинхронность глазных движений. У 7-х было отмечено смещение или ограничение движения глазного яблока, у одного пациента наблюдалась монокулярная диплопия (двоение изображения для одного глаза) из-за аномального роста ресниц. Единичными случаями стали двусторонняя атрофия зрительного нерва и синдром Холмса – Эйди (парасимпатическая денервация зрачка, проявляющаяся мидриазом со снижением, а иногда и полным исчезновением способности зрачка сужаться, реагируя на свет). Следует различать аномалии, которые по независимым причинам сопровождают МСА, и те, которые проистекают из заболевания. К последним относятся, по предположению учёных, атрофия глазного нерва и рубцевание конъюнктивы (рубцовый пемфогоид). Среди наблюдаемых с МСА-ц офтальмологические особенности чаще всего проявляются в асинхронности движения и смещении глазного яблока. Особо выделена корреляция длительности жизни пациентов после установления диагноза и зрительными аномалиями, за исключением синдрома “сухого глаза”. В связи с этими наблюдениям медики призывают пациентов с МСА регулярно проходить офтальмологическое обследование с целью раннего выявления аномалий и предупреждения несчастных случаев по причине плохого зрения [2]. Особенности ортостатического давления и пульса при МСА Среди критериев, указывающих на вероятное развитие болезни, отмечено падение ортостатического давления. Ортостатическая проба заключается в замере давления стоя. За три минуты в стоячем положении систолическое давление падает как минимум на 20-30 мм.рт.ст., а диастолическое – на 1015 мм.рт.ст. при заниженном сердцебиении. Поэтому пациентам с МСА желательно носить абдоминальный бандаж, компрессионное бельё, увеличить частоту потребления воды и соли, а также медикаментов для повышения артериального давления. Признаки тахикардии с гипотонией являются характерной особенностью пациентов с вегетативными нарушениями. Но диапазон нарушений пока ещё не изучен. В статье Orthostatic Heart Rate Changes in Patients with Autonomic Failure caused by Neurodegenerative Synucleinopathies сообщается о диапазоне ортостатических изменений сердечного ритма у пациентов с вегетативной недостаточностью, в том числе и при МСА. При МСА речь идёт о вегетативной нервной системе. Ортостатическая гипотензия вызвана нарушением активации симпатических вазоконстрикторных нейронов. Сердечный пульс значительно выше у пациентов с МСА в отличие от других пациентов с заболеваниями, связанными с образованием телец Леви, и в частности БП. Заметное повышение сердечного ритма при МСА объясняется тем, что постганглионарные волокна и их аксоны остаются почти незатронутыми, однако при этом констатируется потеря вегетативных нейронов головного и спинного мозга [3]. Это, например, проявляется в том, что у пациентов с МСА очень низкая температура конечностей: холодные ладони и ступни [4]. Потоотделение при МСА У пациентов с МСА, по сравнению с БП, значительно ниже показатели потоотделения ладоней и особенно ступней. Гипогидроз (пониженная потливость) или вовсе отсутствие потоотделения при МСА считается связанными с дегенерацией центральных предганлиев [6]. Авторы статьи Combined cardiovascular and sweating autonomic testing to differentiate multiple system atrophy from Parkinson’s disease подчёркивают, что сочетание трёх показателей – нарушения потоотделения, аномалии при глубоком вдохе и ортостатической гипотензии – оказались в 92% случаев верными для подтверждения диагноза МСА-п. Этот результат сравним с ретроспективном анализом, проведённым в исследовании Cardiovascular autonomic testing performed with a new integrated instrumental approach is useful in differentiating MSA-P from PD at an early stage: данная работа показала, что сочетание показаний сердечно-сосудистых вегетативных тестов вкупе с оценкой наклона головы (диспропорциональный антеколлис) и пробы Вальсальвы, направленного на выявление симпатических и парасимпатических нарушений, правильно указали на наличие диагноза МСА (а не БП) в 91% случаев. Изучение МСА затруднено редкостью заболевания, затруднённой диагностикой на начальной стадии и тем, что до сих пор не найдены способы эффективного торможения болезни. Интерес к разносторонним проявлениям болезни может в будущем привести к раннему выявлению заболевания, улучшенному лечению и повышению качества жизни пациентов. Термины: Проба Вальсальвы (напряжение по Вальсальве) — это форсированное выдыхание при закрытом носе и рте. Гипокинетическая дизартрия — вид экстрапирамидной дизартрии, возникающий при поражении подкорковых узлов и их нервных связей. Стриатонигральная дегенерация — спорадическое прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, которое представляет собой одно из проявлений МСА. Проявляется, как правило, в снижении численности нейронов и глиозом в скорлупе, черной субстанции, стволе и мозжечке, а также в дегенерации клеток боковых рогов спинного мозга. Оливопонтоцеребеллярные дегенерации — наследственные дегенеративные заболевания ЦНС, объединенные сходной локализацией патологического процесса в мозжечке, нижних оливах и мосте головного мозга. Глазной рубцовый пемфигоид — заболевание, при котором происходит рубцевание конъюнктивы у пациентов пожилого возраста. Монокулярная диплопия — ви́дение одним глазом двух или более изображений предмета. Подготовила: Мартемьянова Е.О. Помощь в редакции: Оськин С. Источники Общая литература: Carlo Colosimo, David E. Riley, Gregor K. WenningHandbook of Atypical Parkinsonism, Cambridge University Press (2011). Fanciulli, Alessandra, and Gregor K. Wenning. “Multiple-system atrophy.” New England Journal of Medicine 372.3 (2015): 249-263. Приведённые статьи: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. da Rocha, Antonio José, et al. “Pyramidal tract degeneration in multiple system atrophy: the relevance of magnetization transfer imaging.” Movement disorders 22.2 (2007): 238-243. Garcia, Maria D., et al. “Ocular features of multiple system atrophy.” Journal of Clinical Neuroscience 47 (2018): 234-239. Norcliffe Kaufmann, Lucy, et al. “Orthostatic heart rate changes in patients with autonomic failure caused by neurodegenerative synucleinopathies.” Annals of neurology (2018). Shindo, Kazumasa, et al. “Pre-and postganglionic vasomotor dysfunction causes distal limb coldness in multiple system atrophy.” Journal of the neurological sciences 380 (2017): 191-195. Boeve, Bradley F., Michael H. Silber, and Tanis J. Ferman. “REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies.” Journal of geriatric psychiatry and neurology 17.3 (2004): 146157. Pavy-Le Traon, Anne, et al. “Combined cardiovascular and sweating autonomic testing to differentiate multiple system atrophy from Parkinson’s disease.” Neurophysiologie Clinique (2017). Péran, Patrice, et al. “MRI supervised and unsupervised classification of Parkinson’s disease and multiple system atrophy.” Movement Disorders (2018). Структурное и функциональное развитие мозга Период от рождения и до 2 лет является очень важным возрастом, во время которого устанавливаются поведенческие паттерны и когнитивные возможности ребёнка. В это время увеличиваются в размерах корковые нейроны, с большой скоростью растёт число синапсов, во много раз возрастает количество олигодендроглиоцитов. Вместе с этим, в это же время возможно проявление «индикаторов» риска для развития таких психических расстройств, как аутизм и шизофрения. Не смотря на всё важность данного периода в онтогенезе, мы мало, что знаем о нём. В марте 2018 года в журнале Nature была опубликована статья американских исследователей John H. Gilmore, Rebecca C. Knickmeyer, Wei Gao о развитии головного мозга у детей в период с рождения и до 2 лет, в которой они при помощи анализа описательных исследований проследили его структурные и функциональные изменения, их роль в развитии психических расстройств, а также попытались установить возможные признаки будущих отклонений в нервно-психической сфере. Структурное развитие головного мозга Все наши знания о строении головного мозга базируются на множестве посмертных исследований, которые в большинстве случаев ограничены поперечным дизайном. Согласно данным работам, объём головного мозга ребёнка в возрасте 2 – 3 недель составляет около 35% от объёма головного мозга взрослого. К концу второго года жизни данная цифра увеличивается до 80%. После этого рост головного мозга становится более равномерным. Нейроонтогенез человека на клеточном уровне Сразу же после рождения значительно увеличиваются объёмы серого и белого веществ. Но, в отличие от белого, которое растёт постепенно и практически до 30 лет, серое вещество увеличивается быстрее и замедляет свой рост уже к подростковому возрасту. Корковый слой достигает пика своего роста к 1 – 2 годам, а затем его рост прекращается. Особенно быстро растут извилина Гешля, Роландова борозда, передняя центральная извилина. Площадь поверхности мозга расширяется вплоть до 8 – 12 лет. Её рост также гетерогенен по областям: кора латеральной лобной, латеральной теменной и затылочной долей мозга развиваются быстрее, чем орбитальная часть лобной доли и центральная доля. В целом рисунок извилин головного мозга, примерно, одинаков как у новорожденных, так и у взрослых. Структурное развитие мозга в раннем детстве: созревание миелина Мозолистое тело, нижний и верхний продольные пучки есть у детей уже при рождении. Это говорит о том, что большая часть «проводящего» мозга формируется ещё в пренатальный период. С рождения начинается миелинизация нервных волокон, распространяясь с мозжечка, моста и внутренней капсулы и продолжаясь от валика мозолистого тела, зрительных путей до затылочных, теменных долей и передней части лобной и височной долей. Оценочные траектории структурных параметров головного мозга в течение развитии. FA – фракционная анизотропия Нервные сети Не меньший интерес представляет развитие нервных сетей, так как их структурные и функциональные нарушения ведут к различным нервнопсихическим заболеваниям. Согласно множеству исследований, нервные центры появляются ещё до рождения. Это показано путём проведения МРТ недоношенным детям в сравнении с обследованиями здоровых детей. Первыми появляются сенсомоторные, зрительные и слуховые центры. Они располагаются в тех же зонах мозга, что и у взрослых. Языковой центр у взрослых располагается более латерально и окружён нижней лобной и верхней височной извилинами. Иерархия областей головного мозга также закладывается с рождения. Влияние пола, наследственности и социальной среды В настоящее время имеются исследования, указывающие на то, что разница в структуре и функциональной активности головного мозга, зависящая от пола, имеется с рождения. Например, при рождении мозг мужчин на 6% больше, чем у женщин. Медиальная часть височной доли коры головного мозга и Роландова борозда также больше у мужчин, в то время как у женщин преобладают моторные и зрительный центры. Мозг мужчин увеличивается более быстро, чем у женщин. После двухлетнего возраста процесс гирификации более выражен у мужчин (но не в период от 0 до года). Нервные волокна некоторых мозговых структур быстрее подвергаются миелинизации у женщин, чем у мужчин (например, мозолистое тело). В раннем возрасте нервные сети примерно одинаковы у обоих полов. Но затем в процессе развития связи между амигдалой и средней височной извилиной, постцентральной извилиной и гиппокампом сильнее у женщин. У мужчин в свою очередь преобладают связи между амигдалой и зонами, ответственными за страх. Все эти различия способствуют последующей дифференциации в выработке гормонов, в поведенческих паттернах. Изучая головной мозг со стороны его структурных особенностей в зависимости от пола, мы можем приблизится к пониманию половых особенностей психических расстройтв. Как и пол, наследственность также играет роль в общем объёме мозговой ткани, развитии корковых структур, распределении серого и белого веществ. Некоторые исследования отмечают генетические влияния на структуру и функциональные особенности головного мозга. Особенно обращают на себя внимания гены, контролирующие процесс транскрипции, регуляторы хроматина, РНКсвязывающий белок. Есть исследования, доказывающие, что социо-экономические факторы играют не последнюю роль в структурном развитии головного мозга. Мозг детей, чьи семьи имеют небольшой доход, подвергающихся родительской депривации, имеет меньший объём серого вещества в коре, гиппокампе, амигдале. При этом различий в белом веществе не обнаруживается. С возрастом влияние социо-экономических факторов становится ещё заметнее. Также обнаружено влияние стресса, депрессии и тревоги матери во время беременности на последующее развитие мозга её ребёнка. В частности, повышенный уровень кортизола у матери коррелирует с большим размером амигдалы у семилетних девочек. Депрессия матери, вероятно, приводит к уменьшению коркового слоя у ребёнка. У детей, чьи матери испытывали тревогу во время беременности, в период с рождения до полугода рост гиппокампа происходит медленнее. Существуют исследования, подтверждающие влияние алкоголя и наркотических веществ на развитие головного мозга. Так, приём кокаина во время беременности ведёт к нарушению связи между амигдалой и срединной префронтальной корой, между таламусом и фронтальной корой. Предикторы риска нервно-психических заболеваний Некоторые исследования ещё в раннем детстве обнаруживают нарушения развития головного мозга, являющиеся предикторами развития нервнопсихических заболеваний,. Например, изменения в объёме серого и белого веществ ведёт к отставанию в росте всех структур головного мозга. В настоящее время есть исследования, демонстрирующие, что у новорождённых мальчиков, имеющих родственников, страдающих шизофренией, головной мозг содержит больше серого вещества по сравнению с контрольной группой. У детей с риском развития аутизма до шести месяцев проявление фракционной анизотропии на МРТ выше, чем в норме; после 6 месяцев данный показатель снижается, и к году достигает меньшего уровня, чем в популяции. Сильная связь между амигдалой, передней инсулой и вентральным стриатумом, возможно, является предиктором развития тревожных расстройств. Существует исследование, показавшее небольшое, но тем не менее статистически значимую зависимость между миелинизацией нервных волокон в лобной и височной долях и речевым развитием в возрасте от 3 месяцев до 4 лет, а также между общей миелинизацией головного мозга и уровнем когнитивного развития в этот же возрастной период. Тенденции Описательные исследования показали нам, что головной мозг с момента рождения до года претерпевает множество изменений: быстрый рост серого вещества, миелинизация, развитие мозговых структур, гирификация. После двух лет процесс развития замедляется. Благодаря описательным исследованиям нам удалось проследить влияние наследственности, генных факторов, социальной среды, индивидуальных особенностей на развитие мозга, удалось обнаружить предикторы риска нервно-психических расстройств. Возможно, подобные исследования дадут нам в будущем возможность обнаруживать биомаркёры этих заболеваний задолго до того, как они проявятся клинически. Это даст нам возможность более мягко вмешаться в развитие головного мозга, что в последующем приведёт к более благоприятным исходам нервно-психических заболеваний. Подготовила: Вирт К.О. Источники: Gilmore J.H. et al. Imaging structural and functional brain development in early childhood. Nat Rev Neurosci. 2018 Feb 16;19(3):123-137. doi: 10.1038/nrn.2018.1. Кардиомиопатия такоцубо или синдром “разбитого сердца” Данная патология относится к категории редких кардиомиопатий, однако постепенно становится одним из часто диагностируемых заболеваний сердца. Не так давно стало известно, что тяжелый психологический стресс может вызывать острую преходящую дисфункцию левого желудочка, сопровождающуюся определёнными клиническими проявлениями. Впервые описанный японскими учеными H.Sato и соавт. в 1990 г. у 5 больных.Данный синдром был назван кардиомиопатией takotsubo (такоцубо). Поводом для этого послужило сходство данных ангиограммы ЛЖ с ловушкой для осьминога вследствие акинезии верхушки и средних сегментов ЛЖ в сочетании с гиперкинезией его базальных отделов (см. прикреплённые рисунки). В большинстве описаний случаев кардимиопатии такоцубо приводились следующие характерные признаки заболевания: 1) острое начало, обычно с развитием боли за грудиной, которая провоцировалась психоэмоциональным напряжением, обусловленным неблагоприятными обстоятельствами, у женщин пожилого возраста; 2) наличие систолической дисфункции ЛЖ с особой локализацией нарушений его регионарной сократимости, вовлечением средних и дистальных отделов ЛЖ в отсутствие соответствия участков сегментам, кровоснабжаемым определенными коронарными артериями; 3) обратимость, т.е. нормализация регионарной сократимости миокарда и функции ЛЖ в целом в течение нескольких дней или недель. Название стрессовой кардиомиопатии это заболевание получило на основании связи между ним и психологическим стрессом. Причиной развития выбухания верхушки левого желудочка считается повышение уровня содержания катехоламинов в крови человек, преимущественно высоким становится количество выделяемого в кровь адреналина. При этом развитие данного патологического состояния на сегодняшний день выяснена не полностью; предполагается, что значительную роль играет вазоспазм, возникающий при выбросе адреналина после перенесения эмоционального стресса, при котором наблюдается резкое ухудшение микроциркуляции крови в сердечных сосудах и артериях. Данное заболевание наиболее часто диагностируется у женской половины населения, возраст которой составляет от 40 до 55 лет, то есть в период менопаузы. Причем в зимний период заболевание прогрессирует более часто. А поскольку именно эмоциональная перегрузка и психологический стресс считаются наиболее частыми причинами возникновения рассматриваемого состояния, кардиомиопатия такоцубо также называется синдромом “разбитого сердца”. Пациенты с КТ поступают в клинику с подозрением на ИМ и получают соответствующее лечение на ранних этапах оказания медицинской помощи. Специальных рекомендаций по лечению стресс-индуцированной кардиомиопатии нет. Большинство исследователей, исходя из теории кардиотоксичности катехоламинов, сходятся в этиотропности назначения βадреноблокаторов с α-адренергической активностью. На ЭхоКГ выявляется снижение ФВ ЛЖ < 40%. Также по данным ЭхоКГ выделяют следующие варианты КТ: 1. classic type (классический) с баллонированием в области верхушки и базальной гиперкинезией, обструкцией выходного тракта ЛЖ, акинезией передней стенки и межжелудочковой перегородки; 2. reverse type (обратный) с гиперкинезией верхушки сердца и акинезией базальных отделов ЛЖ (этот вариант редко описывается в литературе); 3. mid-ventricular type (средний) с баллонообразным расширением и акинезией средних и гиперкинезией базальных и апикальных сегментов; 4. local type (местный) с ограничением в локальной области сегмента, обычно передней стенки; Источник: Гиляровский С.Р. Кардиомиопатия такоцубо (монографию прилагаем)
