Ингаляционные глюкокортикостероиды

ГБОУ ВПО БГМУ МЗ РФ
Каф.Фармакологии №1
с курсом клинической
фармакологии
Ингаляционные глюкокортикостероиды
д.м.н.,проф. Биккинина Г.М.
Гаязова Д.И.
Уфа 2015
Механизмы действия и
фармакокинетика
• Ингаляционные
глюкокортикостероиды
способны связываться со специфическими
рецепторами в цитоплазме, активируют их и
образуют с ними комплекс, который затем
димеризуется и перемещается в ядро клетки,
где связывается с ДНК и взаимодействует с
механизмами
транскрипции
ключевых
ферментов, рецепторов и других сложных
белков. Это приводит к проявлению
фармакологического
и
терапевтического
действия.
Противовоспалительный эффект
ингаляционныех
глюкокортикостероидов
связан с их ингибирующим
действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая
продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм
арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и
простагландинов, предотвращение миграции и активации
клеток
воспаления.
Ингаляционные
глюкокортикостероиды
увеличивают
синтез
противовоспалительных
белков
(липокортина–1),
увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов
путем ингибирования интерлейкина–5.
Таким образом, ингаляционные глюкокортикостероиды
приводят к стабилизации клеточных мембран,
уменьшают
проницаемость
сосудов,
улучшают
функцию b–рецепторов как путем синтеза новых, так и
повышая
их
чувствительность,
стимулируют
эпителиальные клетки.
Ингаляционные
глюкокортикостероиды
отличаются
от
системных
глюкокортикостероидов
своими
фармакологическими
свойствами:
липофильностью, быстротой инактивации,
коротким периодом полувыведения из
плазмы крови. Важно учитывать, что
лечение
ингаляционными
глюкокортикостероидами является местным
(топическим), что обеспечивает выраженные
противовоспалительные
эффекты
непосредственно в бронхиальном дереве при
минимальных системных проявлениях.
Количество
ингаляционных
глюкокортикостероидов
, доставляемое в
дыхательные пути, зависит от номинальной
дозы препарата, типа ингалятора, наличия
или отсутствия пропеллента, а также техники
выполнения ингаляции. До 80% пациентов
испытывают сложности при использовании
дозированных аэрозолей.
Наиболее
важной
характеристикой
для
проявления селективности и времени задержки
препарата в тканях является липофильность.
Благодаря
липофильности
ингаляционные
глюкокортикостероиды
накапливаются
в
дыхательных
путях,
замедляется
их
высвобождение из тканей и увеличивается их
сродство к глюкокортикоидному рецептору.
Высоколипофильные
ингаляционные
глюкокортикостероиды
быстрее
и
лучше
захватываются из просвета бронхов и длительно
задерживаются в тканях дыхательных путей.
Ингаляционные
глюкокортикостероиды
отличает от системных препаратов их
топическое (местное) действие. Поэтому
бесполезно назначать ингаляции системных
глюкокортикостероидов
(гидрокортизона,
преднизолона и дексаметазона): эти препараты
вне зависимости от способа применения
обладают только системным действием.
Системная
биодоступность
складывается
из
пероральной и ингаляционной. От 20 до 40% от
ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные
пути (это величина значительно варьирует в
зависимости от средства доставки и от ингаляционной
техники пациента). Легочная биодоступность зависит от
процента попадания препарата в легкие, наличия или
отсутствия носителя (лучшие показатели имеют
ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции
препарата в дыхательных путях. 60–80% ингаляционной
дозы оседает в ротоглотке и проглатывается,
подвергаясь
затем
полному
или
частичному
метаболизму в желудочно–кишечном тракте и печени.
Пероральная доступность зависит от абсорбции в
желудочно–кишечном тракте и от выраженности
эффекта «первого прохождения» через печень,
благодаря чему в системный кровоток поступают уже
неактивные
метаболиты
(за
исключением
беклометазона 17–монопропионата – активного
метаболита беклометазона дипропионата).
Характеристика наиболее
часто используемых
препаратов
• К ингаляционным глюкокортикостероидам
относятся
беклометазона
дипропионат,
будесонид,
флютиказона
пропионат,
флунизолид,
триамсинолона
ацетонид,
мометазона фуроат. Они выпускаются в виде
дозированных
аэрозолей,
порошковых
ингаляторов, а также в виде растворов для
ингаляции через небулайзер (будесонид).
Беклометазона дипропионат.
• Применяется в клинической практике более 20 лет и остается
одним из самых эффективных и часто используемых препаратов.
Разрешено применение препарата у беременных. Выпускается в
виде дозированного аэрозольного ингалятора (Бекотид 50 мкг,
Беклофорте 250 мкг, Альдецин 50 мкг, Беклокорт 50 и 250 мкг,
Бекломет 50 и 250 мкг/доза), дозированного ингалятора,
активируемого вдохом (Беклазон Легкое Дыхание 100 и 250
мкг/доза), порошкового ингалятора (Бекодиск 100 и 250 мкг/доза
ингалятор Дискхалер; мультидозовый ингалятор Изихейлер,
Бекломет 200 мкг/доза). Для ингаляторов Бекотид и Беклофорте
производятся специальные спейсеры – «Волюматик» (клапанный
спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2–
клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской
для детей раннего возраста).
Беклазон
Будесонид.
• Современный
высокоактивный
препарат.
Используется в виде дозированного аэрозольного
ингалятора (Будесонид-мите 50 мкг/доза; Будесонид–
форте 200 мкг/доза), порошкового ингалятора
(Пульмикорт Турбухалер 200 мкг/доза; Бенакорт
Циклохалер 200 мкг/доза) и суспензии для небулайзера
(Пульмикорт 0,5 и 0,25 мг/доза). Пульмикорт
Турбухалер – единственная лекарственная форма
ИГКС, не содержащая носителя. Для дозированных
ингаляторов Будесонид мите и Будесонид форте
производится спейсер. Будесонид является составной
частью комбинированного препарата Симбикорт.
Будесонид
имеет
наиболее
благоприятный
терапевтический индекс, что связано с его высоким
сродством к глюкокортикоидным рецепторам, и
ускоренным
метаболизмом
после
системной
абсорбции в легких и кишечнике. Будесонид является
единственным
ингаляционным
глюкокортикостероидом , для которого доказана
возможность однократного применения. Фактор,
обеспечивающий
эффективность
применения
будесонида один раз в день, – ретенция будесонида в
дыхательных путях в виде внутриклеточного депо
благодаря обратимой эстерификации (образованию
эфиров жирных кислот).
При снижении концентрации свободного будесонида в
клетке активируются внутриклеточные липазы,
высвобождающийся из эфиров будесонид вновь
связывается с рецептором. Подобный механизм не
свойственен другим глюкокортикостероидам
и
позволяет пролонгировать противовоспалительный
эффект. В ряде исследований показано, что
внутриклеточное депонирование может оказаться
более важным в плане активности препарата, чем
сродство к рецептору.
Исследования последних лет доказали, что Пульмикорт
Турбухалер:
-не влияет на конечный рост и на минерализацию кости при
длительном применении у детей (искл. - применение
высоких доз);
-не вызывает ангиопатию и катаракту ;
-рекомендован к применению у беременных (не вызывает
увеличения числа аномалий плода). Пульмикорт Турбухалер
является первым и единственным ИГКС, которому FDA
(организация по контролю за лекарственными средствами в
США) присвоила категорию «В» (лекарства, прием которых
в период беременности является безопасным). Остальные
ИГКС относятся к категории «С» (прием их во время
беременности не рекомендуется).
Пульмикорт
Пульмикорт Турбухалер
Флютиказона пропионат.
• Самый высокоактивный препарат на сегодняшний
день.
Обладает
минимальной
пероральной
биодоступностью
(<1%).
Эквивалентные
терапевтические дозы флютиказона почти в два раза
меньше, чем у беклометазона и будесонида в
аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами
будесонида в Турбухалере . По данным ряда
исследований, флютиказона пропионат больше
угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах
имеет
сходную
с
другими
ингаляционными
глюкокортикостероидами активность в отношении
надпочечников.
Представлен в виде дозированного аэрозольного
ингалятора (Фликсотид 50, 125 и 250 мкг/доза) и
порошкового ингалятора (Фликсотид Дискхалер –
ротадиски 50, 100, 250 и 500 мкг/доза; Фликсотид
Мультидиск
250
мкг/доза).
Для
аэрозольных
ингаляторов производятся специальные спейсеры –
«Волюматик» (клапанный спейсер большого объема
для взрослых) и «Бэбихалер» (2–клапанный спейсер
малого объема с силиконовой лицевой маской для детей
раннего возраста). Флютиказон является составной
частью
комбинированного
препарата
Серетид
Мультидиск.
Фликсотид
Флунизолид.
• Препарат с низкой глюкокортикоидной активностью.
На отечественном рынке представлен торговой маркой
Ингакорт (дозированный ингалятор 250 мкг/доза, со
спейсером). Несмотря на высокие терапевтические
дозы, практически не имеет системных эффектов в
связи с тем, что уже при первом прохождении через
печень на 95% превращается в неактивное вещество. В
настоящее время в клинической практике используется
достаточно редко.
Триамсинолона ацетонид.
• Препарат с низкой гормональной
активностью. Дозированный ингалятор
100 мкг/доза. Торговая марка Азмакорт,
на российском рынке не представлен.
Мометазона фуроат.
• Препарат с высокой глюкокортикоидной
активностью. На российском рынке
представлен в виде назального спрея
Назонекс и в составе комбинированного
препарата Зенхейл.
Назонекс
Зенхейл.
• Комбинированное бронходилятирующее
средство
:
селективный
β2адреномиметик (формотерол) + местный
глюкокортикостероид
(мометазон).
Выпускается в виде дозированного
аэрозоля для ингаляций.
Зенхейл
показан в качестве препарата для
постоянного применения для поддерживающей
терапии бронхиальной астмы, в т.ч. для
уменьшения тяжести обострений бронхиальной
астмы у взрослых и детей старше 12 лет.
Показан пациентам, которым не удается
контролировать течение заболевания, применяя
только ингаляционные глюкокортикостероиды и
ингаляционные β2-адреномиметики короткого
действия для купирования приступов и при
тяжести заболевания, требующей назначения
двух видов поддерживающей терапии.
Препарат Зенхейл применяют в виде
ингаляций по 2 дозы 2 раза в день ( утром
и вечером ). Применяют только путем
ингаляции через рот.
Альвеско (_циклесонид).
-
дозированный аэрозоль для ингаляций.
Применяют
только
для
пероральной
ингаляции, в течение длительного периода,
ежедневно. Назначается взрослым и детям
старше
6
лет.
Предполагается,
что
максимальный эффект от лечения достигается
после 2-3 месяцев применения препарата.
Альвеско
Клинические
испытания,
сравнивавшие
эффективность
ингаляционных
глюкокортикостероидов в виде улучшения симптомов
и
показателей
функции
внешнего
дыхания,
показывают, что:
Будесонид
и
беклометазона
дипропионат
в
аэрозольных ингаляторах при одинаковых дозах
практически не отличаются по эффективности.
Флютиказона пропионат обеспечивает такое же
действие, как удвоенная доза беклометазона или
будесонида в дозированном аэрозоле.
Будесонид, применяемый через Турбухалер, оказывает
такое же действие, как удвоенная доза будесонида в
дозированном аэрозоле.
Нежелательные эффекты.
Современные ингаляционные глюкокортикостероиды
относятся к препаратам с высоким терапевтическим
индексом и имеют высокий профиль безопасности
даже при длительном применении. Выделяют
системные и местные нежелательные эффекты.
Системные нежелательные эффекты могут стать
клинически значимыми только при использовании
высоких доз. Они зависят от сродства препаратов к
рецептору, липофильности, объема распределения,
периода полувыведения, биодоступности и других
факторов.
Риск
возникновения
системных
нежелательных для всех имеющихся в
настоящее
время
ингаляционных
глюкокортикостероидов
коррелирует
с
желательными эффектами в дыхательных
путях.
Применение
ингаляционных
глюкокортикостероидов
в
среднетерапевтических дозах снижает риск
возникновения системных эффектов.
В
основном
побочные
эффекты
ингаляционных глюкокортикостероидов
связаны с их путем применения и
сводятся к кандидозу полости рта,
осиплости
голоса,
раздражению
слизистой и кашлю. Чтобы избежать этих
явлений, необходима правильная техника
ингаляции и индивидуальный подбор
препарата.
Спасибо за внимание