Возможности повышения эффективности противовирусной

Возможности повышения
эффективности противовирусной
терапии хронического гепатита С
генотипа 3
Московский областной гепатологический центр
к.м.н. Богомолов П.О.
к.м.н. Мациевич М.В.
Коблов С.В.
Барьеры на пути выздоровления при
проведении
терапии ХГС различных генотипов
Генотип 1
-Высокая резистентность к
проводимой противовирусной
терапии
Генотип 3
-Недостаточная
комплаентность пациентов
-Низкая эффективность
комбинированной терапии
стандартным интерфероном
и рибавирином
-Высокая частота рецидивов
после 24-недельного курса
противовирусной терапии
стандартным интерфероном
и рибавирином
-Длительность стандартного
курса терапии – 48 недель
-Часто сопутствующий
стеатоз печени
Эпидемиология стеатоза
55,5% - стеатоз у пациентов с HCV-инфекцией 1
27% - хронический гепатит В 2
17%- аутоиммунные гепатиты 3
1 - Ohata K, Hamasaki K, Toriyama K et al. Cancer 2003; 97: 3036-3043
2 - Hui JM, Kench J, Farrell GC et al J Gastro Hepatol 2002; 17: 873-881
3 - Zaitoun AM, Al Mardini H, Awad S, Ukabam S, Makadisi S,. J Clin Pathol 2001; 54: 461-465
Brunt EM. Semin Liver Dis 2004; 24: 3-20
Стеатоз гепатоцитов – предиктор
прогрессирования фиброза печени
50
P < .0001
2
1
0
0
1-2
P < .0001
Выраженный фиброз и цирроз ( %)
Индекс фиброза, баллы
4
3-4
Без стеатоза
Стеатоз
Выраженность стеатоза
Adinolfi L, et al. Hepatology. 2001;33:1358-1364
Факторы риска стеатоза у
пациентов с различными генотипами
HCV - инфекции
 Риск развития стеатоза гепатоцитов ассоциирован с
метаболическими факторами у пациентов с HCV 1, 2, 4
генотипами, кроме генотипа 3
Факторы риска стеатоза
Генотипы 1, 2, 4
 ИМТ, висцеральное ожирение
 уровень триглицеридов
 злоупотребление алкоголем
 инсулинорезистентность
 возраст
3 Генотип
 высокий уровень вирусной
нагрузки
 липопротеины низкой плотности
 активность
некрозовоспалительного процесса
Fartoux L, et al. Gut. 2005:54:1003-1008.
Rubbia-Brandt L, et al. Gut. 2004;53:406-412.
Monto A, et al. Hepatology. 2002;36;729-736.
Adinolfi LE, et al. Hepatology. 2001;33:1358-1364.
Serfaty L, et al. J Hepatol. 2001;34:428-434.
Необходимость применения
метформина
1. Частая ассоциация ХГС и
исулинорезистентности
2. Успешно проведенная противовирусная
терапия улучшает чувствительность тканей к
инсулину
3. УВО ассоциирован с отсутствием стеатоза
при повторном морфологическом
исследовании
Patton H. M., 2004
Цель:
Определение влияния предварительной и
сопутствующей терапии метформином на частоту
достижения устойчивого вирусологического ответа у
больных хроническим гепатитом С (генотип 3).
Задачи:
1. Изучение влияния применения метформина на клиникобиохимические параметры у пациентов с ХГС (генотип 3).
2. Оценка влияния применения метформина на уровень
виремии в процессе наблюдения и противовирусной
терапии.
3. Исследование влияния применения метформина на частоту
достижения быстрого и устойчивого вирусологического ответа
при проведении противовирусной терапии.
4. Определение безопасности применения метформина в
исследуемой когорте.
Критерии включения:
•
•
•
•
ХГС генотип 3
Возраст от 20 до 45 лет
Индекс фиброза – 1-2 балла (Ishak)
ИМТ от 20 до 27 кг/м2
Критерии исключения:
• Противовирусная терапия в анамнезе
• Сопутствующая HBV, HIV-инфекция,
аутоиммунные, токсические, холестатические
поражения печени, тезаурисмозы
• Метаболический синдром
• Употребление алкоголя в токсичных дозах в
анамнезе
Распределение пациентов по
группам
Всего
90 человек
60 пациентов
принимающих метформин
в качестве предварительной и
сопутствующей терапии
30 пациентов
30 пациентов без
с наличием вирусиндуцированного
стеатоза
вирусиндуцированного
стеатоза
Метформин +
Стеатоз +
Метформин +
Стеатоз -
30 пациентов
без предварительной и
сопутствующей терапии
метформином
15 пациентов
с наличием вирусиндуцированного
стеатоза
Метформин Стеатоз +
15 пациентов без
вирусиндуцированного
стеатоза
Метформин –
Стеатоз -
Критерии сопоставимости групп
• Возраст от 20 до 45 лет
• Отсутствие метаболического синдрома
• Отсутствие НАСГ
• ИФ – 1-2 балла (Ishak)
• Фиксированная противовирусная терапия (интерферон –
альфа 2b - 3 млн МЕ х 3 раза в неделю п/к + рибавирин 13
мг/кг/сут в течение 24 недель)
• Равномерное распределение вирус-индуцированного
стеатоза в каждой группе пациентов
Дизайн исследования
ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ
интерферон – альфа 2b 3 млн МЕ 3
раза в неделю + рибавирин 13
мг/кг/сут
МЕТФОРМИН
20 мг/кг/сут
ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ
интерферон – альфа 2b 3 млн МЕ
3 раза в неделю + рибавирин 13 мг/кг/сут
период наблюдения
период наблюдения
МЕТФОРМИН 20 мг/кг/сут
-12 нед
0
28 сут
12 нед.
БВО
РВО
24 нед.
ОКТ
48 нед.
УВО
Исходная степень гистологической и
биохимической активности ХГС 3 генотипа
Ед/л
*
150
*
120
90
140,1
60
100,3
120,1
98,1
30
- АЛТ
0
0
0
Метформин+
Стеатоз +
8,5
Метформин+ Метформин – Метформин –
Стеатоз Стеатоз +
Стеатоз -
5,4
8,1
5,9
- ИГА
*- р< 0,05
стетоз + vs стеатозбаллы
- 10
*
*
%
100
Исходная частота стеатоза и уровень
вирусной нагрузки у пациентов с ХГС
(генотип 3)
***
80
***
60
40
20
0
Метформин +
Стеатоз +
Метформин +
Стеатоз -
- низкая вир. нагрузка
Метформин Стеатоз +
Meтформин –
Стеатоз -
- высокая вир. нагрузка (копий/мл)
*** р<0,0001 стеатоз + & стеатоз - (критерий χ2 )
Динамика уровня АЛТ после
предварительной терапии метформином
Ед/л
350
300
250
р<0,05
200
150
100
50
0
Метформин +
Стеатоз +
- Уровень АЛТ на скрининге
Метформин +
Стеатоз - Уровень АЛТ после 12 нед. терапии
Динамика виремии на фоне предварительной
терапии метформином
p = 0.208
p = 0.087
(Wilcoxon test)
108
(Wilcoxon test)
108
+32,6%
+411,1%
107
107
106
106
105
105
104
104
103
103
-12 недель
0
-12 недель
Метформин +
Стеатоз +
0
Метформин +
p=0.115
(Mann-Witney test)
Стеатоз -
Анализ безопасности терапии
метформином у пациентов ХГС генотипа 3
23,3
тошнота
18,3
диарея
16,6
метеоризм
рвота
0
6,6
25
50
75
100 %
Ни в одном случае развитие нежелательного явления не послужило
поводом для отмены метформина
Оценка устойчивого вирусологического ответа у
пациентов со стеатозом гепатоцитов
p=0,029
%
100
80
90,9
95,5
95,5
78,9
60
68,4
68
40
20
0
Метформин +
- БВО
Метформин - РВО
- УВО
р – критерий χ2
Оценка устойчивого вирусологического ответа у
пациентов без стеатоза гепатоцитов
p=0,001
%
100
96,5
80
96,5
92
89,6
84,6
60
53,8
40
20
0
Метформин +
- БВО
Метформин –
- РВО
- УВО
р – критерий χ2
Выводы:
1. Предварительное и сопутствующее противовирусной терапии
лечение
метформином
является
патогенетически
обусловленным, особенно у лиц с выявленным морфологически
вирус-индуцированным стеатозом гепатоцитов
2. Проводимая комбинированная терапия безопасна (возникающие
диспептические нежелательные явления легкой и средней
степени тяжести носят временный характер).
3. Добавление метформина к стандартной ПВТ позволяет добиться
существенно более высоких результатов лечения по сравнению с
обычной схемой ПВТ.
4. Терапия метформином с использованием короткоживущих
интерферонов и рибавирина позволяет в условиях ограниченных
финансовых ресурсов
проводить лечение пациентам в
верифицированным генотипом 3 ХГС, профилактируя развитие
тяжелых отдаленных последствий ХГС ( цирроза печени, развития
ГЦК, трансплантации печени).