Хронические лейкозы.

ХРОНИЧЕСКИЕ
ЛЕЙКОЗЫ
ЛЕЙКОЗ – это опухоль кроветворной системы, первично
поражающая кроветворные клетки костного мозга. Лейкозы
подразделяются на 2 основные группы – острые и
хронические.
 Клеточным субстратом острого лейкоза, являются
бластные клетки, хронического - в основном зрелые
элементы.

При этом в процесс вторично вовлекается
периферическая кровь и другие ткани, особенно ткани
ретикулоэндотелиальной системы ( РЭС ).
ЭТИОЛОГИЯ.
Причина неизвестна. На настоящем этапе наших знантй о
происхождении лейкозов корректнее говорить о факторах
риска.

ФАКТОРЫ РИСКА.
Ионизирующее излучение.
Воздействие химических веществ.
Вирусная инфекция.
Наследственность.

1.
2.
3.
4.
ИОНИЗИРУЮЩЕЕ ИЗЛУЧЕНИЕ.
а. Облучение относительно высокими дозами;
б. Облучение низкими дозами при Rh- обследовании;
в. фоновое облучение;
ОБЛУЧЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ВЫСОКИМИ ДОЗАМИ –
несомненно вызывает лейкоз у человека.
Доказательства:
высокая частота лейкозов среди рентгенологов, в преждние
годы, когда не соблюдались должные меры
предосторожности;
высокая частота лейкозов среди больных
анкилозированным спондилитом, которые получали
лучевую терапию позвоночника;
высокая частота лейкозов у переживших атомные взрывы (
Хиросима, Нагасаки, Чернобль).
ОБЛУЧЕНИЕ НИЗКИМИ ДОЗАМИ ПРИ RH-ОБСЛЕДОВАНИИ –
 Результаты исследований противоречивы и не все ученые
усматривают связь между заболеваемостью лейкозами и
рентгенологической диагностикой.
 Например:
 некоторые исследователи видят связь между диагностикой
низкодозовым Rh – облучением до рождения ребенка и
последующим лейкозом. У таких детей в первык 10 лет жизни
число злокачественных заболеваний в 2 раза больше;
 с другой стороны воздействие более массивных доз в Хиросиме
и Нагасаки на беременных или родителей до зачатия не
привело к увеличению заболеваемости лейкозом в потомстве.
 Итак единого мнения об опасности низкодозового
диагностического RH облучения в настоящее время нет.
 В. ФОНОВОЕ ОБЛУЧЕНИЕ – предполагают, что оно вызывает
1/8 всех лейкозов в возрастной группе от 15 до 39 лет.




ВОЗДЕЙСТВИЕ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ –
тех, которые способны угнетать К/М кроветворения.
бензол;
продукты перегонки нефти;
цитостатические препараты;
другие группы лекарственных средств. Есть данные о
побочных эффектах у бутадиона и левомицетина.
ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ
установлена вирусная природа лейкоза у кур, мышей, крыс,
кошек и других животных.
 Но по отношению к человеку вирусная гипотеза остается
недоказанной.
 В пользу вирусной теории приводятся случаи, когда в
семье заболевают некровные родственники. Проще всего
объяснить эти случаи с позиции заражения вирусом. Но
нельзя сбрасывать со счетов действие других мутагенных
факторов, которые могли действовать в доме, где
проживали эти люди ( излучение и химические мутагены).
РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ –
ее можно распознать лишь у небольшого числа больных. Случаи когда лейкозом
болеют кровные родственники чрезвычайно редки.
Несколько иначе стоит вопрос о тех наследственных заболеваниях, которые сами по
себе не имеют отношения к опухолевидным процессам, но предрасполагают к
развитию лейкозов.
А) наследственные болезни, связанные с разрывами, аномалиями и нерасхождением
хромосом:
 - болезнь Дауна;
 - синдром Блюма;
 - синдром Клайнфельтера;
 - синдром Шерешевского- Тернера.
Пример: при синдроме Дауна частота возникновения лекозов выше в 18-20 раз.
Б) генетические болезни с дефектами имунитете:
 - болезнь Луи – Барра;
 - синдром Вискота – Олдрига;
 - болезнь Брутона и др.
В таких случаях наследуются не сами лейкозы, а генетические дефекты тех клеток, их
которых развивается опухоль и угнетение иммунного контроля за ней.
В) приобретенные нарушения иммунитета- также способствуют развитию лейкозов.
Механизм – торможение иммунного контроля за появлением опухолевых клеток.
Вывод:
вероятнее всего, лейкоз является мультифакториальным
заболеванием, в его возникновение играют роль и внешние и
внутренние факторы, причем все они вызывают не сам лейкоз, а
повышенную мутабельность в ткани, из которой в дальнейшем
может ( но не обязательно!) развиться опухоль.









Общий патогенез и клеточная кинетика лейкозов.
Схематическая цепь событий:
Воздействие мутагенного фактора на кроветворную клетку. Мутагенными
факторами могут быть один, два или все перечисленные факторы риска.
Повышение мутабельности нормальных кроветворных клеток.
В одной или нескольких из них появляется специфическая мутация,
которая ведет к опухолевой трансформации клетки – мутанта.
Клетка – мутант приобретает новые свойства, способности к
безграничной пролиферации, претерпевает новые мутации , постепенно
увеличивая свою злокачественность ( опухолевая прогрессия).
Созревание лейкозной клетки приостанавливается на той стадии, где
произошла мутация, но сохраняется способность к пролиферации.
Вследствие остановки созревания нормальных клеток не образуется.
Вместо них в костном мозге накапливаются лейкозные клетки, которые
замещают и вытесняют сохранившиеся нормальные.
Возникает недостаточность образования нормальных клеток и в
периферической крови развивается лейкопения, анемия,
тромбоцитопения.
Лейкозные клетки приобретают способность к метастазированию. Они
приникают в другие органы и ткани, пролиферируют в них. Особенно
выражена лейкозная пролиферация в тканях РЭС. Отсюда увеличение
печени, селезенки, лимфоузлов (т.е. гепато- и спленомегалия,
лимфоаденопатия). Из особенностей патогенеза происходит общая
симптоматика лейкозов..
Общая симптоматика лейкозов.
Общая симптоматика лейкозов складывается из 5-ти синдромов,
которые могут быть различной степени выраженности.
 Анемический – связан с тем, клон лейкозных клеток подавляет и
вытесняет эритроидный росток, следовательно падает количество
эритроцитов и гемоглобин крови.
 Геморрагический – связан с тем, что клон лейкозных клеток подавляет
и вытесняет кариоцитарный росток, следовательно падает количество
тромбоцитов и появляется наклонность к кровотечениям.
 Склонность к инфекциям ( бактерии, вирусы, грибки) связана с
подавлением гранулоцитарного или лимфоцитарного ростка,
следовательно падает специфическая ( иммунитет) и
неспецифическая ( фагоцитоз) защита. Причем, инфекции могут
быть одной из причин смерти таких больных.
 Гиперпластичекий синдром – связан с метастазированием
лейкоцитарных клеток в другие органы, размножение и увеличение
этого органа. Наиболее подвержены печень( гепатомегалия),
селезенка ( спленомегалия), лимфоузлы ( лимфоаденопатия), на
втором месте кожа ( кожные инфильтраты), мозговые оболочки (
нейролейкоз), почки, миокард, легкие.
 Интоксикация – лихорадка, потливость, слабость, похудание.
ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ
Хронический миелолейкоз ( хронический миелоидный и
миелоцитарный лейкоз) является наиболее часто встречаемой
разновидностью миелопролиферативного заболевания. При
хроническом миелоидном лейкозе происходит повышение
образования малодифференцированных гранулоцитов,
предшественников миелопоэза, которые и являются субстратом
опухоли. Избыточный рост этих клеток подавляет развитие других –
предшественников эритроцитов, тромбоцитов и лимфоцитов.
Таким образом, костный мозг буквальным образом «забит»
незрелыми миелобластами. В итоге, количество белых клеток крови
может быть значительно увеличено за счет незрелых
предшественников, неспособных выполнять характерные для
нормальных лейкоцитов функции защиты организма.
Чаще болеют взрослые, но около 2 % случает приходится на долю
детей. Болезнь вызывается появлением «Ph – хромосомы « (
филадельфийской хромосомы) в клетках костного мозга, которое
ведет к образованию избыточного количества лейкоцитов.
Болезнь обычно развивается медленно, но иногда возможен
переход болезни в « стадию ускорения» ( бластный криз), когда
болезнь развивается довольно быстро.
.
Cтадии хронического лейкоза:

Доклиническая

Переходная или развернутая стадия хронического миелолейкоза
или начальная стадия практические никогда не
диагностируется или выявляется при случайном исследовании крови, т.к.
симптоматика в этот период почти отсутствует. В крови постоянное и
немотивированное повышение лейкоцитов, увеличение количества базофилов и
эозинофилов различной зрелости. Увеличена селезенка, что вызывает неприятные
ощущения в левом подреберье – чувство тяжести возникает особенно после еды.
характеризуется появлением следующих клинических признаков: быстрая
утомляемость, потливость, повышенная температура, и потеря веса, тяжесть и боли
в левом подреберье, особенно после ходьбы. Постоянным признаком в этот период
является значительное увеличение селезенки до 5 кг, при том что в норме ее вес
составляет 150-200 грамм ( нормальная функция этого органа – разрушение
устаревших или наоборот незрелых клеток крови, а при избыточном их количестве
она не справляется и в итоге, ее размер увеличивается). У многих больных
развиваются инфаркты селезенки, печени и других органов, так как повышенная
вязкость периферической крови приводит к снижению скорости ее течения, что
создает условия для образования мелких тромбов в капиллярах органов,
проявляющимися острыми болями различной локализации, усиливающимися при
глубоком вдохе ( при инфаркте селезенки). Печень также увеличена, но
функциональные нарушения выражены незначительно, появляются признаки
гепатита ( расстройства пищеварения, желтухой, увеличением размеров печени,
повышением прямого билирубина в крови) . Характерными проявлениями так же
являются анемия и снижение свертывания крови – из-за подавления нормального
роста эритроцитов и тромбоцитов, а также общее снижение иммунной
сопротивляемости организма инфекциям. В крови - большое количество незрелых
белых клеток крови, нарастает анемия.
Основными методами
исследования и диагностики ХМЛ в наше время остаются:




развернутый анализ крови;
биопсия костного мозга с последующим цитогенетическим
исследованием (оценивается клеточный состав, степень
фиброза, проводится цитохимическое исследование);
цитогенетическое исследование клеток периферической
крови и костного мозга, при возможности с помощью
специфических проб; определение щелочной фосфотазы
нейтрофилов периферической крови (количество снижено);
УЗ – исследование органов брюшной полости ( печень,
селезенка, почки), при кожных поражениях - биопсия
последующим имуногистохимическим исследованием. Это
позволяет определить распространенность и массу опухоли.
ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОЛЕЙКОЗА
1953 год по праву считается отсчетным от начала современной терапии хронического миелолейкоза. В этом
году впервые появился «Бусульфан». Без малого 40 лет Бусульфан оставался, чуть ли не единственным
применяемым при ХМЛ. Хотя он считался препаратом выбора, продолжиетльность жизни, по сравнению с
тем же облучением, он увеличил не на много, всего на полгода - год. Применение бусульфана уменьшило
размеры опухолевого клона, но он оставался доминирующим в кроветворении. Даже в период полного
клинического благополучия и гематологической ремиссии во всех гемопоэтических клетках обнаруживался
химерный ген. А как правило, через 4- 5 лет наступала острая фаза болезни с летальным исходом. Но тем не
менее, неоспоримы плюсои Бусульфана являлось, то, что в течение всей болезни можно было держать под
контролем количество лейкоцитов и размеры селезенки, что обеспечивало больным сохранение
соматической компенсации и трудоспособности.
Следующим этапом в лечение ХМЛ стал препарат
« Гидроксимочевина (гидроксикарбамил)», впервые данные о котором появились в 1966 году, но до
начала 90-х эти сообщения не подкреплялись данными серьезных исследований. Но 1993 г. Вышли данные
крупного рандомизированного исследования, показавшие неоспоримые преимущество гидроксимочевины
перед бусульфаном, как в плане продолжительности жизни, так и в отсутствии побочных эффектов.
В 1998 г. Начались первые клинические испытания препарата нового поколения – «Гливек». Результаты
этих исследований были названные революционными и препарат был в кратчайшие сроки разрешен для
широкого использования. На сегодняшний день это единственный препарат, способный коренным образом
улучшить прогноз при ХМЛ. Это противолейкозный цитостатический препарат, один из представителей
нового класса таргетных цитостатиков , избирательно воздействующих на клетки, имеющие те или иные
характерные для опухолей генетические дефекты.
Гливек очень удобен в применении - его надо принимать 1 раз в день во время еды, от 400до 800мг, в
зависимости от фазы лейкоза. По сравнению с цитостатиками предыдушего поколения Гливек практически
не имеет серьезных побочных эффектов; в среднем в клинических испытаниях отмена препарата в связи с
побочными эффектами встречалась у 1% больных с хронической фазой заболевания, у 2% больных в фазе
акселерации и у 5% больных с бластным кризом.
Трансплантация костного мозга проводится больным моложе 50 лет в 1 стадии заболевания и в 70% случаев
приводит к выздоровлению.
ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ
( ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ)
–это онкологическое заболевание лимфатической ткани, при
котором опухолевые лимфоциты накапливаются в
периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах,
печени и селезенки. Опухоль растет достаточно медленно,
вследствие чего нарушения кроветворения развиваются лишь
в поздних стадиях развития заболевания. Заболеванию чаще
подвержены лица старше 50 лет.
СИМПТОМЫ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА
Как правило, первым симптомом хронического
лимфолейкоза является увеличение размеров лимфатических
узлов. Вследствие сильного увеличения селезенки ( до
нескольких кг), возможно возникновение ощущения тяжести в
животе. Нередко больные испытывают значительную общую
слабость, теряют вес, у них повышена частота развития
инфекционных заболеваний. Симптомы развиваются
постепенно, в течение длительного времени. Примерно в 25%
случаев заболевание обнаруживают случайно при анализе
крови, назначенном по другому поводу( диспансеризация,
обследование по поводу негематологического заболевания).
КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКОГО
ЛИМФОЛЕЙКОЗА
Существует несколько подходов к определению стадий
хронического лимфолейкоза - системы Rai, Binet и
Международной рабочей группы по ХЛ. Все они учитывают
тот факт, что продолжительность жизни больных ХЛ зависит
от степени распространения опухоли (числа пораженных
групп лимфатических узлов) и степени нарушения
кроветворения в костном мозге. Нарушение костномозгового
кроветворения, вызванное опухолевым ростом в костном
мозге ведет к развитию анемии ( снижение числа эритроцитов
в крови) и тромбоцитопении ( снижение числа тромбоцитов).
Определение стадии ХЛ позволяет принять решение о
необходимости начать лечение и выбрать наиболее
приемлемый для данного больного режим терапии.
Выделяют следующие стадии ХЛЛ:
Стадия А – лимфоцитоз при поражении не более 2-х групп
лимфатических узлов ( или отсутствие их поражения);
тромбоцитопения и анемия отсутствуют.
Стадия В - поражены 3 и более групп лимфатических узлов;
тромбоцитопения и анемия отсутствуют.
Стадия С – наличие тромбоцитопении или анемии
независимо от числа пораженных групп лимфатических узлов.
В зависимости от наличия тех или иных симптомов, к
буквенному обозначению стадии ХЛЛ могут быть добавлены
римские цифры:
I - при наличии лимфаденопатии
II – при увеличении селезенки ( спленомегалия)
III – при наличии анемии
IV – при наличии тромбоцитопении.
ФОРМЫ ЛИМФОЛЕЙКОЗА
По течению и симптоматике выделяют нижеперечисленные клинические формы ХЛ:
Медленнопрогрессирующая ( доброкачественная) форма ХЛЛ. Лмфоузлы, селезенка,могут
быть нормальных размеров либо незначительно увеличены; консистенция эластическая; размеры с
годами не меняются. Характерен очаговый тип роста опухоли в костном мозге ( вспомогательный
признак). В анализах крови отмечается медленное , заметное лишь на протяжении 2-3 лет
нарастание лейкоцитоза. Четких сведений о перерождении в злокачественную опухоль нет.
Быстропрогрессирующая форма ХЛЛ. Начинается также , как и предыдущая форма.
Состояние больного удовлетворительное, но размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз
нарастают. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфоузлы, затем –
подмышечные, они тестоватой консистенции. В дальнейшем размеры селезенки увеличиваются.
Перерождается в злокачественную опухоль в 1-3% случаев.
Спленомегалическая ( увеличение селезенки) форма ХЛЛ. Лимфоцитоз нарастает
относительно быстро- на протяжении нескольких месяцев. Селезенка значительно увеличена ,
плотная при нормальных или незначительно увеличенных периферических и абдоминальных
лимфоузлах. Селезеночную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфомой из клеток краевой зоны
селезенки.
Костномозговая форма ХЛЛ. Субстрат опухоли представлен разрастанием зрелых
лимфоцитов с однородным ядром, полсностью или почти полсностью вытесняющих нормальный
костный мозг. Эта форма ХЛЛ характерезуется прогрессирующей панцитопенией ( подавление
выработки всех типов кровяных клеток). Лимфатические узлы и селезенка не увеличены. Курсовая
полихимиотерапия по программе VAMP позволяет добиться ремиссии. Встречается очень редко.
Абдоминальная форма ХЛЛ. Клиническая картина и динамика анализов крови напоминают
опухолевую форму. На протяжении нескольких месяцев и лет рост опухоли ограничен почти
исключительно лимфатическими узлами брюшной полости, когда они занимают максимальный
объем брюшной полости, делая человека инвалидом. Иногда вовлекается селезенка.
Абдоминальную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфосаркомами.
Опухолевая форма ХЛЛ. Характерны очень большие, образующие плотные конгломераты
лимфоузлы: первыми увеличиваются щейные и подмышечные. Лейкоцитоз, как правило,
невысокий ( до 50 * 109г/л), нарастает в течение нескольких недель или месяцев. Тип роста опухоли в
трепанате диффузный.
ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА
Лечение необходимо начинать лишь при проявлении признаков
прогрессирования заболевания, к которым относят:
 быстрое нарастание числа лимфоцитов в крови;
 прогрессирующее увеличение лимфатических узлов;
 значительное увеличение селезенки;
 нарастание анемии и тромбоцитопении;
 появление симптомов опухолевой интоксикации – лихорадки, ночных
потов, потери веса, выраженной слабости.
Химиотерапия;
К эффективным методам лечения ХЛЛ относят БИОИММУНОТЕРАПИЮ С ПРИМЕНЕНИЕМ
МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ. Введение этих препаратов позволяет селективно уничтожать опухолевые клетки не
повреждая здоровые ткани организма;
При неудовлетворительной эффективности других методов лечения, может быть осуществлена высокодозная
химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток;
Лучевая терапия применяется в качестве вспомогательного метода лечения пр наличии большой опухолевой массы;
удаление селезенки ( спленэктомия) иногда показана при значительном ее увеличении.
Препараты, используемые для лечения ХЛЛ:
ХЛОРАМБУЦИЛ ( лейкеран, хлорбутин) используется в качестве препарата выбора более 40 лет. При применении
достигается эффект снижения уровня количества лейкоцитов, а использование его при первых признаках
прогрессирования заболевания у ряда больных на несколько лет сдерживало это прогрессирование. Но у
подавляющего числа больных, получавших этот препарат удалось полусить лишь частичные ремиссии.
В конце 80-х начале 90-х годов появились первые сообщения об использовании моноклональных антител в лечении
ХЛЛ. К настоящему времени клиническое применение нашли 2 препарата: Mabthera и Campath -1H.
Флюдарабин, пентостаттин и кладрибин – три эффективных препарата, появившиеся в начале 90-х годов.
Применение новых лекарств привело к существенному увеличению числа и продолжительности полных ремиссий.
Флюдарабин показал наибольшую эффективность при лечении ХЛЛ. К настоящему времени флюдорабин считается
наиболее эффективным препаратом в терапии ХЛЛ. Комбинации с другими препаратами показали высокие
результаты. Однако наиболее эффективными оказались комбинации флюдорабина с метатрексаном и
циклофосфаном. Также хорошие результаты продемонстрировала комбинация антител с флюдорабином и
циклофосфаном. С другой стороны, лечение моноклональными антителами сопряжено с целым рядом побочных
эффектов: повышение температуры, озноб, возможна одышка и падение АД. Не менее серьезным является резкое
снижение иммунитета и развитие тяжелых инфекций в связи с действием антител на номральные лейкоциты.
Поэтому лечение антителами следует сочетать с антибактериальной и противовирусной терапией.
Трансплантация костного мозга. В связи с пожилым возрастом
пациентов и частым отсутствием совместимого донора, при ХЛЛ не
получили столь широкого распространения, как при других формах
лейкоза. Аллогенная трансплантация считается показанной больным до
55 лет с вышеуказанными неблагоприятными прогностическими
признаками,больным до 65 лет при наличии признаков плохого
прогноза показана аутологичная трансплантация.
Среди новых направлений терапевтических поисков,прежде всего,
следует упомянуть радиоиммунотерапию – препарат Zevalin. На стадии
лабораторного изучения находится работа по созданию
антиидиотипических вакцин.
В рамках проведения 53 ежегодного съезда Американского
общества гематологов было объявлено о новом средстве,
способном помочь при лечении хронического
лимфоцитарного лейкоза. Его использование в условиях
проведения первого этапа двухстадийного клинического
исследования вызывало длительную ремиссию болезни среди
пациентов, у которых наблюдалось повторное возникновение или
устойчивое развитие заболевания.
«PCI-32765 – представитель нового класса экспериментальных
препаратов, именуемых ингибиторами рецепторов В-клеток, в
рамках проведения указанного выше клинического исследования
продемонстрировал впечатляющие возможности, касающиеся
эффективности действия и, что очень важно, крайне низкой
токсичности» – говорит Сьюзен О’Брайан (Susan O'Brien, ведущий
автор исследований, профессор кафедры изучения лейкемии при
онкологическом центре Техасского университета [The University of
Texas MD Anderson Cancer Center]) 2011г.