Препарат Цисплацел – новое эффективное противоопухолевое средство на основе окисленной целлюлозы

Учреждение БГУ «НИИ физико-химических проблем»
Белорусский государственный университет
Препарат Цисплацел – новое
эффективное противоопухолевое
средство на основе окисленной
целлюлозы
Ведущий научный сотрудник ЛСОМП
НИИ ФХП БГУ, доцент
Учреждение Белорусского государственного университета
«Научно-исследовательский институт физико -химических проблем»
ЛАБОРАТОРИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ
МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ
www.fhp.bsu.by
ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ
УНП РУП
Унитехпром
БГУ
Цисплацел
Нитаргал
Лакэмокс
Процелан
Мазь
Процелан
Оксицеланим
Феранцел
Мазь
Этоний-ПК
Боминакс
Линкомицина
пленка
Окисленный
крахмал
Мазь
Линкоцел
Окисленная целлюлоза
Нитрамил
РУП Белмедпрепараты
Поликапран
РУП Борисовский
Завод медпрепаратов
Установка для синтеза окисленной целлюлозы на
РУП Борисовский завод медпрепаратов
(технология получения окисленной целлюлозы разработана в НИИ ФХП БГУ)
Препараты производства БЗМП
СВОЙСТВА ОКИСЛЕННОЙ ЦЕЛЛЮЛОЗЫ:
- НАЛИЧИЕ ИОНОГЕННЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
- РАССАСЫВАЕМОСТЬ ПРИ ИМПЛАНТАЦИИ В ОРГАНИЗМ
- ГЕМОСТАТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
n
n
n
n
n
- ОТСУТСТВИЕ В МАКРОМОЛЕКУЛЕ СТРУКТУРНЫХ
ЕДИНИЦ, КОТОРЫЕ МОГЛИ БЫ ОКАЗЫВАТЬ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ОРГАНИЗМ (IV
КЛАСС ОПАСНОСТИ - ПРАКТИЧЕСКИ НЕТОКСИЧНОЕ
СОЕДИНЕНИЕ)
- НАЛИЧИЕ АНТИМИКРОБНЫХ СВОЙСТВ
n
-
ОТСУТСТВИЕ
АКТИВНОСТИ
СОБСТВЕННОЙ
БИОЛОГИЧЕСКОЙ
Объект модификации: хлопковая
целлюлоза в виде трикотажного полотна
Схема окисления целлюлозы раствором оксида азота (IV) в
хлороформе
CHOH
2
O
OH
O
N 2O4
OH
O
OH
COOH
OH
CHOH
2
O
O
2NO2
OH
OH
O
OH
O
OH
O
CHOH
2
7
Структурная формула цисплатина
Cl-
NH3
Pt2+
NH3
Cl-
М.м. 300
Химическое название - цис-диамминдихлорплатина (II)
Фармакологическая группа - алкилирующее средство
8
ИК-спектры окисленной целлюлозы (1) и препарата
«Цисплацел» (2)
T, %
2
1
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
-1
Wavenumbers, cm
9
Схема процесса иммобилизации цисплатина
на окисленной целлюлозе
COOH
COOH
O
COOH
O
+
COO
NH3
Cl
Pt
Cl
Cl
NH3
COOH
O
NH3
Pt
NH3
O
Pt
O
COO
NH3
NH3
O
COOH
COOH
COOH
COO
COO
COO
Экспериментально подтверждено, что сорбция цисплатина
окисленной целлюлозой происходит преимущественно за счет
электростатического взаимодействия
10
Кинетическая кривая релиза цисплатина из препарата
«Цисплацел» в физиологический раствор
w, %
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
100
200
300
400
500
600
t, min
Двухстадийный процесс релиза цисплатина из препарата
«Цисплацел» в физиологический раствор:
1 быстрая стадия - создает высокую концентрацию цитостатика
2 медленная стадия - длительно поддерживает высокую
концентрацию цитостатика
11
ЦИСПЛАЦЕЛ
Фармакологическое действие
Предназначен для локальной химиотерапии злокачественных
опухолей головного мозга , области головы и шеи.
Пролонгированный цитостатический эффект обусловлен за счет
иммобилизации цис-диаминдихлорплатины (II) на окисленной
целлюлозе. Препарат ингибирует биосинтез ДНК, обеспечивет
целенаправленный транспорт цитостатика в область пораженного
органа. Использование Цисплацела позволяет уменьшить дозу
цитостатика и снизить токсическую нагрузку на организм
пациента.
Местное применение препарата «Цисплацел» после нерадикальных удалений первичных и
рецидивных опухолей головы и шеи по сравнению с традиционным лечением сокращает на 25-40
% количество рецидивов, обеспечивает существенное увеличение продолжительности жизни и
количество случаев полного излечения.
Показания к применению
-злокачественные опухоли головного мозга
-злокачественные опухоли шеи, полости рта, языка,
носа и придаточных пазух
Выживаемость опухолевых клеток HeLa
после 1 часа инкубации с цисплатином и
препаратом «Цисплацел»
-Цисплатин
- "Цисплацел"
100
% 90
80
70
100
60
% 90
- цисплатин
- "Цисплацел"
80
50
70
40
60
30
50
20
40
10
30
0
1
5
10
20
мкг/мл
10
0
1
5
10
мкг/мл
Выживаемость опухолевых клеток HeLa
после 24 часов инкубации с цисплатином и
препаратом «Цисплацел»
Зона некроза ткани головного мозга в
месте имплантации «Цисплацела» на
7-е сутки после операции (окраска
гематоксилином и эозином, ×200)
Разрастание соединительной ткани в
зоне имплантации «Цисплацела» на
30-е сутки после операции (окраска
пикрофуксином по Ван Гизону ×400)
Сосудистое
сплетение
4-го
желудочка головного мозга кролика
с
сохранной
эпендимальной
выстилкой на 7-е сутки после
имплантации
«Цисплацела»
(окраска тионином по Нисслю,
×200)
Гемосидерофаги в зоне
имплантации «Цисплацела» на 30-е
сутки после операции (окраска
гематоксилином и эозином, ×400)
Кора мозга левой затылочной доли
кролика. Отсутствие патологических
изменений на 30-е сутки после
имплантации «Цисплацела» (окраска
тионином по Нисслю, ×200)
Показания и противопоказания для применения
препарата «Цисплацел»
Показаниями для имплантационного применения препарата
«Цисплацел» являются:
 супратенториальные нейроэпителиальные опухоли головного
мозга;
 рак полости носа и придаточных пазух и орбиты, при
прорастании опухоли в окружающие органы и ткани;
опухоли дна полости рта и языка и других локализаций головы и
шеи, в случае недостаточно радикального удаления опухоли;
 первичные или метастатические образования на шее, в случае
недостаточно радикального их удаления
Противопоказания:
аллергия к цисплатину или другим химиопрепаратам;
 почечная или печеночная недостаточность


Результаты клинических испытаний (злокачественные опухоли в
области головы и шеи – 20 пациентов), свидетельствующие о
безопасности имплантационного применения препарата
«Цисплацел»
-
-
-
Отсутствовали побочные проявления в виде тошноты, рвоты,
высыпания на коже, раздражения или каких-либо других ощущений;
Ни у одного больного в месте расположения пластинок «Цисплацела», не
наблюдалось нагноение раны, что свидетельствует об антимикробном
действии препарата;
показатели крови после операции и имплантации «Цисплацела»
существенно не изменялись. Некоторое уменьшение гемоглобина,
количества эритроцитов и белка связано с кровопотерей во время
операции;
показатели биохимического анализа крови и общего анализа мочи после
операции и имплантации «Цисплацела» существенно не изменялись По
дренажам из раны выделялась сукровица нормального цвета и в обычном
количестве. Длительность подтекания жидкости, у больных с
имплантированным «Цисплацелом» не увеличивалась.
Результаты клинических испытаний (злокачественные опухоли в
области головы и шеи), свидетельствующие об эффективности
имплантационного применения препарата «Цисплацел»




салфетки «Цисплацела» быстро и надежно фиксируются к
подлежащим мягким и костным тканям, оказывают
гемостатическое действие;
имплантация «Цисплацела» после хирургического удаления
опухоли приводит к сокращению числа рецидивов до 25%
(рецидивы возникли у 5 пациентов из 20);
применение салфеток «Цисплацела» показано больным с
недостаточно радикально удаленными новообразованиями
мягких тканей шеи (метастазы в шейных лимфотических
узлах, прорастание опухоли в мышцы и др.).
местное
применение
препарата
«Цисплацел»
после
нерадикальных удалений первичных и рецидивных опухолей
головы и шеи приводит к полному выздоровлению 51%
пациентов, сокращению количества рецидивов на 25-40% по
сравнению с традиционным лечением.
Имплантация салфеток с цисплатином после
удаления опухоли головного мозга
Послеоперационный КТ-контроль в визуализации послеоперационных
изменений головного мозга
Препарат «Цисплацел» на КТ
визуализируется, как полоска,
облегающая
ложе
удалённого
новообразования,
с
рентгенологической плотностью
по шкале Хаусфильда +60-+70 ед.
(указаны стрелками)
Сравнительная оценка эффективности локальной
химиотерапии супратенториальных глиобластом
Медиана выживаемости больных после локальной
химиотерапии препаратом «Цисплацел»
выживаемость, %
тест Логранка: p=0,00001
100
80
60
группа B (n=21)
группа А (n=17)
40
20
0
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
дней после операции
хирургически удаленных низкодифференцированных глиом головного мозга
(Grade III-IV) с последующим проведением курса лучевой терапии
увеличивает продолжительность жизни больных более чем в 2 раза (с
211,0±21,4 до 427,5±28,4 дня);
Лицензия на фармацевтическую
деятельность МЗ РБ
ГОСУДАРСТВЕННАЯ НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОГРАММА
«НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА»
Разработать технологию получения и организовать
производство на УНП РУП «Унитехпром БГУ»
лекарственного препарата «Цисплацел», предназначенного
для локальной химиотерапии злокачественных опухолей
КОНТАКТ
Ул. Ленинградская, 14, 220030, Минск, Беларусь
НИИ физико-химических проблем БГУ
Директор – Гаевская Татьяна Васильевна
Тел./факс +375 (17) 328-62-29
Fax +375 (17) 328-62-29; 226-46-96; 209-53-03
E-mail: fhp@bsu.by
E-mail: innovationfhp@bsu.by
http://www.fhp.bsu.by/
27