ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ

ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ
ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ
Семейство Orthomyxoviridae
Род Influenzavirus



Вирус гриппа тип А
Вирус гриппа тип В
Вирус гриппа тип С
Морфологические характеристики
Т 8
NK (нуклеокапсид), 2 типа шипиков
и фрагмент окружен М-белком
гликопротеидов
п ов
(матриксным)
1) Гемагглютинин (H)
«минус»
РНК
А
В
Т
и
п
С
Фосфолипидный
фрагмент суперкапсид
7
ов
«минус»
РНК
2)
Нейраминидаза (N)
Гликопротеидные
шипики
гемагглютинина ( Н)
Характеристика
Orthomyxoviruses




Вирион имеет сферическую форму или
нитевидную
Диаметр 100-120 нм
В наружную липидную оболочку погружены
три белка - гемагглютинин, нейраминидаза и
ионный канал (белок М2), играющие
основную роль в инфекционном процессе.
Под липидной оболочкой матриксный М1 белок
– выполняет структурную функцию и организует
сборку вируса в клетке хозяина
Характеристика
Orthomyxoviruses



Геном – однонитевая
фрагментированная (8 фрагментов)
«минус» РНК
РНК тесно связана с белками капсида с
образованием 8 рибонуклеопротеидов
(РНП) спирального типа симметрии
Каждый фрагмент РНП связан с
вирусной РНК-зависимой РНКполимеразой
Шипики гемагглютинина
(HA)






Тримеры
На поверхности вириона до 500 шипиков HA
Известно 16 антигенных вариантов (H1- H15),
HA осуществляет связывание с рецепторами
восприимчивой клетки (первый этап
взаимодействий вируса с клеткой),
Антитела против HA – вируснейтрализующие =
протективные
Название получил за способность вызывать
агглютинацию эритроцитов
Шипики нейраминидазы (NA):

Тетрамеры
Количество примерно 20% (около 100 на вирион)

Известно 10 антигенных вариантов (N1 –N10).

NA участвует на последнем этапе взаимодействия вируса
с клеткой

Ускоряет высвобождение вируса из клетки и
обеспечивает правильное отпочковывание, предотвращая
аггрегацию вирусных частиц.

Антитела к NA не являются протективными, но
препятствуют распространению вируса в организме.

Антигены





Белок капсида – С-антиген, отвечает за
принадлежность к типу А, В или С
Выявляется в РСК
Специфичности НА и NA вместе
определяют подтип
Известны 16 подтипов H-антигена (H1–
H16) и 10 подтипов N-антигена (N1N10)
Выявляются в РТГА
Классификация вирусов гриппа
По специфичности С-белка выделяют 3 типа:
 Вирус гриппа тип A:
-HA и NA могут подвергаться существенным
изменениям, либо демонстрировать
незначительные вариации
 Вирус гриппа тип B: HA подвержен
относительно медленным изменениям;
встречается только у человека
 Вирус гриппа тип C (7 РНП) представлен только
одним антигенным вариантом; встречается
только у человека
Номенклатура

ВОЗ предложили систему номенклатуры вирусов гриппа,
основанную на обозначении антигенного подтипа H и N
Тип вируса
гриппа
Город, где
Количество
впервые был изолятов
выделен
Год
выделения
Тип
HA и NA
A
Сингапур
1986
H1N1
6
Пример: A/Сингапур/6/86 (H1N1)
Взаимодействие вируса с клеткой





Первым вступает в контакт с рецепторами
клетки хозяина гемагглютинин
связывается с сиаловой кислотой, входящей
в состав рецептора клетки хозяина
Фермент нейраминидаза отщепляет
концевые группы сиаловой кислоты
клеточных рецепторов,
в результате чего клетка теряет способность
распознавать антиген,
и вирус проникает в нее путем эндоцитоза
Взаимодействие вируса с клеткой





Изменение рН в кислую сторону активирует
трипсиноподобные ферменты, которые частично
расщепляют гемагглютинин
Конформационные изменения НА индуцируют слияние
мембран вируса и эндосомы
рН активирует ионные каналы, образованные М2
белком
образуется пора слияния, через которую в
цитоплазму открывается путь для чужеродного
генетического материала.
РНП проникают в клеточное ядро.
Взаимодействие вируса с клеткой






Геном транскрибируется тремя полимеразными
полипептидами
Образовавшиеся мРНК поступают в цитоплазму для
синтеза вирусных белков
Большая часть белков остается в цитоплазме; HA,
NA ассоциированы с ЦПМ
Но белок капсида возвращается в ядро для формирования
новых РНП с копиями генома
РНП опять возвращается в цитоплазму для сборки
вирионов; М1 белок координирует сборку
Белки капсида играют определяющую роль в
переключении репликативного цикла между экспрессией
и сборкой
Репликация (-)РНК вируса гриппа в
составе РНП.
При
репликации используется
фрагмент клеточной мРНК, на
который достраивается копия
вирусного генома. Таким
образом,на рибосомы поступает
гибридный продукт клеточной и
вирусной РНК
Взаимодействие вируса с клеткой


сборка новых вирусных частиц, которые
с помощью нейраминидазы
высвобождаются из поврежденных
клеток
при этом продукты их распада вызывают
интоксикацию организма и лихорадочное
состояние, и с кровотоком разносятся по
всему организму.
Основные свойства вируса гриппа
Тропизм к цилиндрическому эпителию
дыхательных путей – по типу «замок-ключ»
 Высокая степень репродукции
1 вирус > свыше 100( до нескольких сотен)
вирионов
 Поражение сосудов, геморрагические
осложнения
 Суперинфекция в форме бактериальных
осложнений

Генетическая и антигенная
вариабельность вируса гриппа



Отличительная особенность вирусов гриппа высокая изменчивость антигенных свойств.
Дрейф – точечные мутации в генах,
кодирующих H и N
В результате ежегодно возникают эпидемии, а
не пандемии, так как защита от предыдущих
контактов с вирусом сохраняется, хоть она и
недостаточна.
Генетическая и антигенная
вариабельность вируса гриппа



Шифт – полная замена генов,
кодирующих H и N
Это возможно, поскольку
геном вируса гриппа
сегментирован
При одновременном
заражении клетки двумя
разными штаммами сегменты
их реплицирующихся геномов
смешиваются в любых
сочетаниях


поэтому новые вирионы содержат разные наборы генов,
заимствованные от каждого из исходных вирусов.
Такое комбинирование сегментов вирусной РНК
называют генетической перетасовкой, или
реассортацией







Несмотря на антигенную гетерогенность, вирусы
со всеми известными сочетаниями
поверхностных белков выделены только от диких
птиц водного и околоводного комплексов (уток,
чаек и т.д.)
до недавнего времени выделяли вирусы только
трех подтипов гемагглютинина (Н1-Н3) и двух
нейраминидазы (N1-N2)
Все 4 пандемии ХХ века:
“испанский грипп” 1918 г. -H1N1,
“азиатский грипп” в 1957 г. - H2N2,
“гонконгский грипп” в 1968 г. - H3N2
“русский грипп” в 1977 г. - H1N1.
Источник инфекции




Больной человек,
выделяющий вирус
с кашлем,чиханьем
Больной заразен с первых
часов заболевания и до
3—5 суток болезни.
Аэрогенный механизм
передачи
Симптомы: лихорадка,
фотофобия,
слезоточивость + рис.
Патогенез




Первичная репродукция вируса: клетки мерцательного эпителия
верхних дыхательных путей поверхностное поражение клеток
трахеи и бронхов, характеризующееся процессами дегенерации,
некроза и отторжения пораженных клеток раздражение – кашель,
чихание.
Первичная виремия – токсическое действие на организм в виде
миалгий, повышения t, озноба, головной боли.
Результатом вирусемии, которая длится, как правило, 10-14 дней,
является проникновение возбудителя во внутренние органы.
Вирусный антиген определяется в крови, селезенке, лимфатических
узлах, миндалинах и ткани головного мозга.
Главным звеном в патогенезе гриппа является поражение сосудистой
системы, которое возникает вследствие репродукции вируса в
клетках эндотелия и проявляется повышением проницаемости
сосудов, ломкостью их стенок, нарушением микроциркуляции
Патогенез


Падение тонуса мелких сосудов и повышение их проницаемости
приводит к нарушению микроциркуляции и диапедезным
кровоизлияниям, развитию ранних изменений в легких: отеку
легочной ткани и множественным кровоизлияниям в альвеолы и
интерстиций легкого, играет ведущую роль в развитии
неврологических синдромов:нарушение проницаемости сосудов и
токсическое влияние вируса на рецепторы сосудистого сплетения
мозга вызывают гиперсекрецию спинномозговой жидкости с
развитием циркуляторных расстройств, приводят к внутричерепной
гипертензии и отеку мозга.
Важная роль в патогенезе гриппозной инфекции принадлежит
иммунным механизмам, особенно Т-лимфоцитам и их
субпопуляциям, естественным киллерам (NК). Подавление
функциональной активности Т-системы иммунитета, NК
характеризует тяжелые формы с более длительной персистенцией
вируса и развитием вторичных бактериальных осложнений.
Осложнения при гриппе


При тяжёлых формах гриппа развивается
сосудистый коллапс, оттек, геморрагический
синдром, присоединяются вторичные
бактериальные осложнения.
Причинами возникновения осложнений при
гриппе могут быть следующие особенности
инфекционного процесса: вирус гриппа оказывает
выраженное капилляротоксическое действие,
способен подавлять иммунитет, разрушает тканевые
барьеры, облегчая тем самым агрессию тканей
резидентной флорой.
Формы осложнений



Лёгочные
пневмония,
геморрагическая или
вторичная бактериальная;
формирование абсцесса
лёгкого,
образование эмпиемы.






Внелёгочные
бактериальные риниты,
синуситы, отиты,
трахеиты;
миокардит,
Миозит,
энцефалопатия
токсико-аллергический
шок,
Синдром Гийена-Барре
Специфическая профилактика гриппа








Разработаны три типа вакцин: живые, инактивированные, сплитвакцины
Для их получения используют штаммы вирусов гриппа, которые
ожидаются как возбудители будущей эпидемии. За последние 20 лет в
вакцины входят 3 актуальных штамма подтипа А/H1N1, А/H3N2 и тип
В.
Разрешены к применению инактивированные
зарубежные сплит-вакцины (содержат только
очищенные гемагглютинины и нейраминидазы
вышеуказанных штаммов):
Название
Фирма
Флюарикс
Смит Кляйн Бичем (Бельгия)
Ваксигрипп
Пастер Мерье Коннот (Франция)
Бегривак
Кайрон Беринг (Германия)
Инфлювак
Солвей Фармасьютикал Голл.)
Новый подход к вакцинации – применение
форсифицированных вакцин – вакцинальный материал+
иммуномодулятор
(Гриппол)
Живая гриппозная вакцина
выпускается в виде трехвалентного
препарата типа A(H1N1)+A(H3N2)+B.

vir -эпидемический
вирус
ca холодоадаптирова
нный донор
аттенуации
rec реассортантный
вакцинный штамм
Этиотропная терапия





Ингибиторы М2 , депротеинизации («раздевание
вируса») : АМАНТАДИН, РЕМАНТАДИН - блокировка
протонных помп и предотвращение проникновения вируса в клетку(грипп, ОРВИ), АЛЬГИРЕМ (в форме сиропа при ОРВИ у
детей), ТРОМAНТАДИН (герпес-инфекция)
Ингибиторы
транскрипция
(репликации
вируса):
ФОСКАРНЕТ, ВАЛТРЕКС (ацикловир + аминокислота
ВАЛИН), ЦИТАРАБИН (ЦМВ), РИБАВИРИН (герпес, РНКвирусы: гриппа А и В, парагриппа, кори)
Индукторы интерферона:
анаферон,
циклоферон,
арбидол, амиксин, неовир
Ингибиторы нейраминидазы - тамифлю
Нормальный человеческий иммуноглобулин
Лабораторная диагностика

1.
2.
3.

1.
2.
3.
Исследуемый материал:
Носоглоточный смыв
Мокрота
Сыворотка
Методы:
Экспресс-диагностика (обнаружение вируса или
вирусных антигенов в клиническом материале): РИФ,
иммунная электронная микроскопия (ЭМ), ПЦР
Вирусологический метод – выделение вируса в
культурах клеток (метод бляшек) или заражением
куриного эмбриона
Серологический метод – РСК, РТГА, ИФА с парными
сыворотками
1. Определение
непосредственно в
материале от больного
Immuofluorescent
staining of OP or
NP samples
Immune EM
Культивирование
Идентификация в РТГА
Выявление НА в
амниотической
жидкости в
реакции
гемагглютинаци
и
Заражение куриного эмбриона в
амниотическую полость
Идентификация вируса по
реакции торможения
гемагглютинации со
специфической сывороткой