Слайд 1 - Микрохим
advertisement
Ацекор Кардио Атеросклероз ведущая причина смертности, госпитализации и инвалидизации в мире Атеросклероз —дегенеративное заболевание артериальных сосудов организма. Атеросклероз занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности взрослого населения планеты. По современным оценкам атеросклероз является причиной более половины всех случаев смерти у людей в возрасте от 35 до 65 лет. Стадии развития атеросклероза: образование липидных пятен; образование фиброзной бляшки; образование осложненной бляшки; разрыв бляшки; образование тромба; кровоизлияние в основание фиброзной бляшки. Разрыв атеросклеротической бляшки в 50% случаев приводит к возникновению острого коронарного синдрома Образующийся тромб может полностью перекрыть просвет сосуда и нарушить кровообращение на участке артерии расположенном дальше тромба. Образование тромба может быть причиной возникновения инфаркта миокарда, инсульта головного мозга, гангрены нижней конечности Причиной более половины инфарктов миокарда и ишемических инсультов являются тромбозы и тромбоэмболии сосудов сердца и головного мозга Повреждение эндотелия сосуда вследствие разрыва атеросклеротической бляшки При повреждении эндотелия происходит активации системы свертывания, что приводит к формированию тромба. Нормальный баланс между формированием свертка и фибринолизом, гарантирует образование свертка крови, достаточного для прекращения кровотечения Подавление активности фибринолитической системы к избыточному тромбообразованию Чрезмерное тромбообразование приводит к сужению просвета сосуда или к его окклюзии (полному закрытию) Метаанализ 287 исследований по антитромбоцитарной терапии (более половины по АСК) показал, что применение антиагрегантов с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых эпизодов снижает риск развития: • нефатального инсульта на 31%; • нефатального ИМ на 35%; • сосудистой смерти 18%. 1.Antiplatelet Trialists’Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. In: Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994; 308: 81–106. Эффективность антитромбоцитарной терапии Снижение количества случаев сердечно-сосудистых осложнений и нефатальных исходов по причине сосудистых заболеваний и несмертельных повторных инфарктов среди 18 773 больных с предполагаемым острым инфарктом миокарда вследствие профилактики антитромбоцитарными препаратами (преимущественно АСК) по сравнению с контролем (плацебо или другие неантитромбоцитарные препараты) 1.Antiplatelet Trialists’ Collaboration, 1994 а 2.Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руды. М., 1998 Препараты антитромбоцитарной терапии Классификация антитромбоцитарных препаратов 1. Вещества, действующие на метаболизм арахидоновой кислоты путем ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1): ацетилсалициловая кислота (аспирин, кардиомагнил), индобуфен, трифлюзал. 2. Антагонисты рецептора АДФ Р2Y12 на тромбоцитарных мембранах: тиенопиридины — тиклопидин (тиклид), клопидогрел (плавикс) и празугрел, необратимо ингибирующие активность P2Y12 3. Антагонисты гликопротеинов (GP) IIb/IIIa: для внутривенного введения — абциксимаб (РеоПро), эптифибатид (интегрилин), тирофибан (агграстат); для перорального применения — ксимелофибан, орбофибан, сибрафибан, лотрафибан 4. Ингибиторы цАМФ фосфодиэстеразы: дипиридамол и трифлюзал. 5. Стимуляторы аденилатциклазы: илопрост и другие простациклин-миметики, которые также повышают в тромбоцитах уровень цАМФ. 6. Ингибиторы рецептора ТХА2/PGH2: ифетробан, сулотробан и др. 7. Антагонисты рецепторов PAR (protease activated receptors) тромбина: SCH530348, Е5555. В настоящее время в клинической практике подтверждена эффективность: ацетилсалициловой кислоты тиенопиридинов (тиклопидина и клопидогрела) дипиридамола в сочетании с АСК антагонистов GP IIb/IIIa для внутривенного применения Механизмы действия АСК и клопидогрела Ацетилсалициловая кислота ингибирует циклооксигеназу, блокируя синтез индукторов агрегации тромбоцитов простагландинов G2 и H2 и тромбоксана А2. Клопидогрел проявляет свойства антагониста АДФ-рецепторов тромбоцитов и угнетает активность IIb/IIIа рецепторов АСК или клопидогрел? Результаты исследования CHARISMA Международный коллектив исследователей под общим руководством Сердечно-сосудистого Координационного Центра Клиники Кливленда (США) провел первое крупное испытание долговременного профилактического использования двойной антитромбоцитарной терапии у больных высокого риска сердечнососудистых осложнений. Исследование CHARISMA было проведено в 32 странах, как проспективное многоцентровое (768 центров) рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое испытание эффективности и безопасности терапии клопидогрел (75 мг/сутки) + АСК (75–162 мг/сутки) n=7802 или Плацебо + АСК (75–162 мг/сутки) n=7801 для предотвращения сердечно-сосудистых событий. 1.Bhatt D.L., Fox K.A.A., Hacke W. et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med. Apr. 20, 2006;354:1706-17 15 603 пациента в возрасте 45 лет и старше, которые имели: множественные факторы риска атеротромбоза – 20% коронарную болезнь сердца – 50% цереброваскулярную болезнь – 35% симптоматическую болезнь периферических артерий – 23% Контрольное наблюдение выполнялось через 1, 3, 6 месяцев после рандомизации и далее каждые 6 месяцев до окончания испытания, которое продолжалось с медианой 28 месяцев. 1.Bhatt D.L., Fox K.A.A., Hacke W. et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med. Apr. 20, 2006;354:1706-17 Контрольная точка Клопидогрел + АСК (n=7802) (n=7801) Уровень достове рности Плацебо + АСК инфаркт миокарда или инсульт и смерть от сердечно-сосудистой причины, % 6,8 7,3 0,22 госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, транзиторные ишемические атаки, реваскуляризации любой локализации, % 16,7 17,9 0,04 частота тяжелых кровотечений, % 1,7 1,3 0,09 частота умеренных кровотечений, % 2,1 1,3 0,001 1.Bhatt D.L., Fox K.A.A., Hacke W. et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med. Apr. 20, 2006;354:1706-17 Контрольная точка Клопидогрел + АСК Плацебо + АСК Уровень достоверн ости Асимптоматичные больные n=3284 инфаркт миокарда или инсульт и смерть от сердечно-сосудистой причины, % 6,6 5,5 0,2 смерть от любой причины, % 5,4 3,8 0,04 смерть от СС причин, % 3,9 2,2 0,01 Симптоматичные больные n=12153 инфаркт миокарда или инсульт и смерть от сердечно-сосудистой причины, % 6,9 7,9 0,046 частота умеренных кровотечений, % 2,1 1,3 0,001 1.Bhatt D.L., Fox K.A.A., Hacke W. et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med. Apr. 20, 2006;354:1706-17 Исследование CHARISMA. Выводы: 1 2 Долговременное применение комбинации клопидогрел плюс АСК оказалось не более эффективным, чем одна АСК, в снижении риска инфаркта миокарда, инсульта и сердечнососудистой смертности у пациентов со стабильной сердечнососудистой патологией или с ее множественными факторами риска Риск кровотечений при двойной антитромбоцитарной терапии увеличивается 1.Bhatt D.L., Fox K.A.A., Hacke W. et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med. Apr. 20, 2006;354:1706-17 Рекомендации авторов исследования: 1 Небольшая потенциальная польза комбинированной терапии, отмеченная у симптоматичных пациентов, должна быть подтверждена в дополнительных испытаниях 2 Комбинация клопидогрел +АСК у бессимптомных больных с факторами риска не должна использоваться из-за повышения общей и сердечнососудистой смертности 1.Bhatt D.L., Fox K.A.A., Hacke W. et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med. Apr. 20, 2006;354:1706-17 Роль АСК и клопидогреля, подтвержденная исследованием CHARISMA. Пациенты с очень высоким риском с множественными СС заболеваниями (ОИМ, стенирование, АКШ) Терапия до 12 месяцев АСК+ клопидогрел АСК Первая линия терапии у пациентов, подходящих по СС риску Пожизненная терапия клопидогрел Аллергия или непереносимость АСК Современные подходы к антитромботическому лечению острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST: рекомендации Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца и Европейского кардиологического общества 1. Необходимо быстро начать антитромбоцитарное лечение. Средством первого выбора является АСК. Ее следует принимать неопределенно долго (предполагается, что пожизненно) [уровень доказательств А]. 2. Производные тиенопиридина (тиклопидин или клопидогрель) следует использовать у больных, не способных принимать АСК из-за гиперчуствительности или серьезных побочных эффектов со стороны желудочнокишечного тракта [уровень доказательств Б; по мнению экспертов ЕКО, для клопидогреля уровень доказательств В]. 3. К антитромбоцитарным препаратам (АСК или производным тиенопиридина) следует добавить парентеральные антикоагуляты (внутривенная инфузия НФГ или подкожно инъекции НМГ) [уровень доказательств Б; по мнению экспертов ЕКО, для НМГ уровень доказательств А]. 4. Блокаторы ГПР IIb/IIIa рекомендуется использовать в добавление к АСК и внутривенной инфузии НФГ у больных с продолжающейся ишемией миокарда или другими признаками высокого риска неблагоприятных исходов (табл. 3 и 4), а также в случаях, когда планируется выполнение ЧРМ. Для этих целей одобрены эптифибатид и тирофибан [уровень доказательств А]. Абциксимаб можно использовать в течение 12–24 ч, когда в ближайшие 24 ч планируется выполнение ЧРМ [уровень доказательств А]. 1. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). JACC 2000; 36: 970-1062. 2. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000; 21: 1406-32. Ацетилсалициловая кислота золотой стандарт антитромбоцитарной терапии 1998 г. FDA расширил показания АСК. Малые дозы АСК использовать для снижения риска повторных приступов стенокардии и инсульта; использовать АСК при подозрении на ОИМ 1996 г. FDA утвердил новое показание для использования АСК при подозрении развития ОИМ 2004 г. 2006 г. Исследование MATCH предположило, что добавление клопидогреля к АСК может увеличить риск кровотечений, подчеркнув целесообразность монотерапии АСК для большинства пациентов В исследовании CHARISMA окончательно подтверждена краеугольная роль АСК в профилактике ИМ и повторных инсультов; результаты исследования не выявили дополнительных преимуществ при добавлении клопидогреля к терапии АСК 1989 г. Исследование Physicians’ Health Study (PHS): АСК безопасна и эффективна для профилактики первого инфаркта миокарда FDA разрешил использование АСК для профилактики стенокардии и смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда или имеющих нестабильную стенокардию 1948 г. 1897 г. Химик Felix Hoffmann из Байер синтезировал стабильную форму порошка АСК и применил ее у своего отца, страдающего ревматизмом 1985 г. 1900 г. Продажа первой таблетки Аспирина Врач Lawrence Craven из Калифорнии открыл антиагрегантные свойства АСК и начал рекомендовать своим пациентам аспирин «каждый день» для профилактики сердечных приступов Основные показания для профилактического антитромботического применения ацетилсалициловой кислоты • Коронарная болезнь сердца • Нестабильная стенокардия • Инфаркт миокарда • Аорто-коронарное шунтирование • Коронарная ангиопластика • Протезирование клапанов сердца • Динамическое нарушение мозгового кровообращения • Перенесенный ранее инсульт • Окклюзионное поражение периферических артерий • Шунтирование артерий нижних конечностей • Артерио-венозное шунтирование у больных, находящихся на гемодиализе • Экстракорпоральное кровообращение • Послеоперационный тромбоз глубоких вен • Идиопатический рецидивирующий венозный тромбоз 1.Botting и соавт., 1992 Механизм антитромбоцитарного действия АСК Арахидоновая кислота Циклооксигеназа -1 Ацетилсалициловая кислота Тромбоксансинтетаза Тромбоцит Тромбоксан А2 Агрегация тромбоцитов Вазоконстрикция Ацетилсалициловая кислота ингибирует циклооксигеназу, блокируя синтез индукторов агрегации тромбоцитов простагландинов G2 и H2 и тромбоксана А2. Фармакокинетика АСК Абсорбция быстро и полностью абсорбируется абсорбция пропорциональна дозе скорость абсорбции зависит от величины рН, снижаясь при ее повышении Распределение распределение в тканях и жидкостях определяется пассивной диффузией, которая зависит от уровня рН и концентрации накапливается в областях с низким рН объём распределения зависит от дозы биодоступность не зависит от наполненности желудка энтеральная абсорбция не изменяется даже у больных преклонного возраста при употреблении тромботических доз преимущественно внеклеточное распределение в связи с высоким связыванием с белками плазмы крови – от 80 до 90% Метаболизм Выведение метаболизируется быстро и полностью не выводится из организма в неизмененной форме биотрансформация начинается с гидролиза эфирной группы, что приводит к образованию салициловой кислоты деацетилируется на 50 – 80% до и во время первого прохождения через печень скорость биотрансформации и образующиеся метаболиты зависят от полученной дозы АСК метаболиты выводятся преимущественно с мочой вследствие почечной фильтрации и канальцевой секреции салициловая кислота обнаруживается в моче преимущественно в форме глицинового конъюгата, а также в виде эфира и эфирных глюкуронидов и как свободная салициловая кислота выведение салицилатов через почки зависит от уровня рН 1.Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руды. М., 1998 Фармакокинетические показатели АСК Показатель Биодоступность, % Значение высокая Быстрота достижения максимальной концентрации, ч. 3,5 Max концентрация в плазме, мкг/мл 2,4 Среднее время пребывания препарата в организме, ч 3,9 Связь с белками плазмы, % LD50 для крыс, г/кг Период полувыведения, ч Количество активных метаболитов Пути выведения 80-90 1,5 0,38 1 с мочой Побочные эффекты Среди системных проявлений, которые отмечаются при медикаментозном применении АСК и ее препаратов, выделяют следующие: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, анорексия, боль в эпигастральной области, язвенно-эрозивные поражения, скрытые и открытые кровотечения; гематологические осложнения: анемия, тромбоцитопения; аллергические реакции: кожная сыпь, бронхоспазм. Из побочных реакций, обусловленных действием АСК, наиболее опасными являются серьезные желудочно-кишечные осложнения: - эрозии и язвы желудка (наблюдаются в 0,8–2,6 % случаев); - ЖКК (в 1 % случаев). Развитие побочных эффектов обусловлено двумя различными механизмами действия АСК: 1) системным, который реализуется через нарушение синтеза простагландинов Е2 и I2 (ПГЕ2 и ПГI2), защищающих слизистую оболочку желудка; 2) местным, связанным с прямым взаимодействием АСК со слизистой оболочкой желудка и последующим местно-раздражающим действием. Риск развития ЖКК имеется при назначении всех без исключения антитромбоцитарных ЛС. Считается, что повреждение слизистой оболочки желудка, вызываемое АСК является дозозависимым. [Roderick P.J., Wilkes H.C., Meade T.W. 1993] 1.Roderick P.J., Wilkes H.C., Meade T.W. The gastrointestinal toxicity of aspirin: an overview of randomised controlled trials. Br J Clin Pharmacol. 1993; 35: 219–226. Согласно рекомендациям Консенсуса по использованию антитромбоцитарных препаратов (Patrono C., Bachman F., Baigent C. 2004), польза терапии АСК значительно превышает риск желудочно-кишечных кровотечений, что даёт основание для применения АСК в ходе первичной и вторичной профилактики ССЗ 1.Patrono C., Bachman F., Baigent C. et al. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 176-181. Аспиринорезистентность Аспиринорезистентность определяют как неспособность АСК подавлять агрегацию тромбоцитов вследствие недостаточного ингибирования продукции тромбоксана. В связи с отсутствием достаточной доказательной базы дискуссия о феномене резистентности к АСК и другим антитромбоцитарным препаратам пока остается прерогативой ученых и не может влиять на их назначение практическими врачами в соответствии с действующими стандартами лечения. Исследователи полагают, что развитие тромботических событий у пациентов, длительно принимающих АСК, является следствием аспиринорезистентности. Согласно результатам ряда исследований аспиринорезистентность варьирует от 5 до 45% случаев [Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA 2003; Bhatt DL, Chew DP, Hirsch AT 2001; Chen W-H, Lee PY, Ng W 2005; Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. 2006] Предполагаемые механизмы аспиринорезистентности Согласно Меморандуму рабочей группы по изучению резистентности к аспирину международного общества по тромбозу и гемостазу [Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW, 2005], возможные механизмы неэффективности терапии аспирином включают причины, обусловленные следующими моментами: Биодоступностью: низкая приверженность лечению, недостижение оптимальной дозы препарата, плохая абсорбция из ЖКТ, конкурентное взаимодейтвие с другими принимаемыми препаратами. Функциональным состоянием тромбоцитов: недостаточная супрессия образования Тх А2 , быстрое обновление популяции циркулирующих тромбоцитов, стресс-индуцированная экспрессия ЦОГ-2 в тромбоцитах, стимуляция активности тромбоцитов под влиянием АДФ и коллагена. – Взаимодействием тромбоцитов с другими клетками крови: эндотелиальные клетки и моноциты могут синтезировать свой собственный ТхА 2 . Генетическим полиморфизмом рецепторов GP IIb/IIIa и коллагена, ферментов ЦОГ-1, ЦОГ-2, тромбоксансинтетазы. Другими факторами: курение, гиперхолестеринемия, физическая нагрузка и стресс. 1.Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW et al. Aspirin Resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance. J Thromb Haemost 2005; 3: 1309-11. Резистентность? Одной из банальных причин аспиринорезистентности может быть отсутствие приверженности к лечению. В случаях, когда прием АСК осуществляется под наблюдением медицинского персонала или родственников, распространенность аспиринорезистентности уменьшается. В трех исследованиях [1. Tantry US, Bliden KP, Gurbel PA. 2005; 2. Schwartz KA, Schwartz DE, Ghosheh K 2005; 3. Cotter G, Shemesh E, Zehavi M 2004] у 45 пациентов обнаружена аспиринорезистентность; при повторном расспросе 29 (64%) из 45 признали тот факт, что не принимали предписанную АСК. У 24 из этих пациентов было проведено повторное тестирование после приема АСК– ни один не оказался резистентным к АСК. 1.Tantry US, Bliden KP, Gurbel PA. Overestimation of platelet aspirin resistance detection by thrombelastograph platelet mapping and validation by conventional aggregometry using arachidonic acid stimulation. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1705–9. 2. Schwartz KA, Schwartz DE, Ghosheh K et al. Compliance as a critical consideration in patients who appear to be resistant to aspirin after healing of myocardial infarction. Am J Cardiol 2005; 95: 973–5. 3.Cotter G, Shemesh E, Zehavi M et al. Lack of aspirin effect: aspirin resistance or resistance to taking aspirin? Am Heart J 2004; 147: 293–300. В ходе исследования АСТ (2009) были опрошены 7363 врача-кардиолога из 18 стран Европы, Азиатско-Тихоокеанского региона и Южной Америки. Согласно данным, полученным в ходе анкетирования кардиологов, применение низкодозированных препаратов АСК было рекомендовано ими более чем 85% пациентов, перенесшим ранее инфаркт миокарда. Но приверженность лечению у пациентов была зафиксирована на уровне заметно ниже оптимального. Так, несоблюдение пациентами врачебных предписаний (полное или частичное), составило, согласно данным АСТ: 29% в Европе, 35% в Латинской Америке 37% в Азиатско-Тихоокеанском регионе 1.Zaninelli A, et al. Adherence to low-dose aspirin in secondary prevention: a comparison of European, Latin-American and Asia-Pacific countries. Abstract presented at the East Meets West Cardiology Congress 2009. Опыт клинического применения АСК в первичной профилактике инфаркта миокарда Результаты первичной профилактики инфаркта миокарда АСК, полученные в US Physicians’ Health Study Снижение частоты инфарктов миокарда в определённое время суток при употреблении АСК (n = 11 037) по сравнению с плацебо (n = 11 034) среди практически здоровых мужчин, не имевших в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний. Избирательное подавление утреннего пика случаев инфаркта миокарда . 1.Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руды. М., 1998 2.Ridker и соавт., 1990 Частота (на 10 000 человеко-лет) инфарктов миокарда и смертельных исходов за 5-летний период среди больных, принимавших в профилактических целях АСК, в сравнении с контрольной группой (принимавшей плацебо) в U.S. PhysiciansТ Health Study. Регистрируемые исходы Регистрируемые исходы на 10000 человеко-лет АСК (n = 11037) Плацебо (n = 11034) Фатальный инфаркт миокарда 1,8 4,8 p = 0,007 Нефатальный инфаркт миокарда 23,6 39,2 p < 0,00001 Все инфаркты миокарда 25,5 44,0 p < 0,00001 Смерть от сердечно-сосудистых причин 14,8 15,1 н.з. Смерть от других причин 22,6 24,2 н.з. Общее количество смертельных исходов 39,5 41,4 н.з 1.Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руды. М., 1998 2.Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group, 1989; Goldbloom и соавт., 1991 В 2002 г. были опубликованы результаты метаанализа пяти контролируемых исследований по первичной профилактике сердечнососудистых событий, в который были включены более 60 тыс. пациентов. Показано, что назначение АСК достоверно снижает: риск развития первого ИМ на 32%; общее число сосудистых событий - на 15% 1.Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руды. М., 1998 2.Hayden M., Pignone M., Phillips C., Mulrow C. ANN. Intern. Med. 2002; 136: 161-72. АСК во вторичной профилактике ИМ Частота сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, смерть от сосудистых заболеваний) среди больных с высоким риском, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда и принимающих АСК, по сравнению с контрольной группой (принимавшими плацебо или не принимавшими антитромбоцитарные препараты). Данные 8 рандомизированных проспективных исследований (19 791 больной) Исследование Частота сосудистых осложнений АСК Частота сосудистых осложнений Контроль абс. % абс. % Cardiff-I 57 9,3 76 12,2 Cardiff-II 129 15,2 186 21,2 PARIS-I 262 16,2 (скорректир.) 328 20,2 PARIS-II 179 11,5 235 15 AMIS 379 16,7 411 18,2 CDP 76 10 102 13,2 GAMIS 33 10,4 45 14,6 Micristin 65 9,7 106 15,9 1,18 13,60% 1,489 17,10% Всего 1.Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руды. М., 1998 2.Antiplatelet Trialists’ Collaboration c изменениями, 1994 а Острый инфаркт миокарда (ранняя вторичная профилактика) Уменьшение смертности от сосудистых заболеваний среди 17 187 больных с острым инфарктом миокарда при лечении в течение четырёх недель только АСК (162,5 мг в сутки) или АСК в комбинации со стрептокиназой по сравнению с лечением стрептокиназой или только плацебо 1.Collaborative Group, ISIS-2, 1988 2.Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руды. М., 1998 АСК у больных с нестабильной стенокардией Суммарный риск инфаркта миокарда и/или смерти от сердечно-сосудистых причин у 796 больных с нестабильной стенокардией при лечении низкими дозами АСК в течение 3 месяцев (по 75 мг в сутки) по сравнению с плацебо. 1.The RISC Group, 1990 2.Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руды. М., 1998 АСК во вторичной профилактике ишемического инсульта При объединенном анализе результатов 21 исследования по вторичной профилактике инсульта или ПНМК, проведенных у более чем 18 тыс. больных, снижение риска повторных сосудистых событий на терапии антиагрегантами составило 22% . Это позволило избежать развития 36 сосудистых осложнений, включая 25 повторных инсультов и 6 инфарктов миокарда, а также 7 случаев сосудистой и 15 общей смерти на 1000 пациентов в течение двух лет 1.Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руды. М., 1998 2.McConnel H. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br. Med. J. 2002; 324: 71-86 АСК при мерцательной аритмии МА является основной причиной возникновения эмболических осложнений, прежде всего инсульта, на долю которой приходится приблизительно 50% случаев [Laupacis A., Albers G., Dalen J. 1998]. По данным пяти рандомизированных исследований, снижение риска развития сосудистых событий у больных МА на фоне терапии АСК составило 24% [Segal J.B., McNamara R.L., Miller M.R 2000]. Была отмечена большая эффективность АСК при первичной профилактике инсульта у больных МА, чем при вторичной [Hart R.G., Benavente O., McBride R. 1999]. В настоящее время АСК рекомендована для первичной профилактики инсульта больным МА моложе 65 лет, при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний [Albers G., Dalen J., Laupacis A. 2001]. Рекомендуемая доза АСК у больных МА составляет 325 мг/сут. 1. Segal J.B., McNamara R.L., Miller M.R. et. al. Prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: a meta-analysis of trials of anticoagulants and antiplatelet drugs. J. Gen. Intern. Med 2000; 15: 56-67. 2 2. Hart R.G., Benavente O., McBride R. et. al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. ANN. Intern. Med. 1999; 131: 492-501. 3. Albers G., Dalen J., Laupacis A. et. al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 2001; 119: 194S-206S. 4.Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руды. М., 1998 АСК при стабильной стенокардии напряжения Подтверждение эффективности АСК в отношении профилактики ИМ и сосудистой смерти у больных со стабильной стенокардией было получено в двойном слепом, плацебо-контролируемoм исследовании SAPAT [JuulMoller S., Edvardsson N., Jahnmatz B. 1992], которое проводилось у 2035 больных, получавших b-блокатор - соталол в средней дозе 160 мг. АСК назначалась в дозе 75 мг/сут, период наблюдения составил 50 месяцев. На фоне терапии АСК в сравнении с плацебо риск развития ИМ и внезапной смерти снизился на 34%, а сосудистой смерти, инсульта и общей смертности - на 22-32%. 1.Juul-Moller S., Edvardsson N., Jahnmatz B. et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients in patients with stable chronic angina pectoris. Lancet 1992; 340: 1421-5. 2.Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руды. М., 1998 ПРОФИЛАКТИКА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ Снижение частоты тромботической окклюзии сосудов у больных после операции АКШ чрезкожной внутрипросветной коронарной ангиопластики (ЧВКА), у больных с окклюзией периферических артерий (ОПА), после операции по шунтированию периферических сосудов (ШПС) или периферической чрезкожной внутрипросветной ангиопластики (ПЧВА), а также у больных с артериовенозным шунтом (АВ-шунт) для гемодиализа при профилактике преимущественно ацетилсалициловой кислотой, в комбинации с дипиридамолом или без него по сравнению с контролем (плацебо или без лечения) . 1. 2. Antiplatelet Trialists’ Collaboration, 1994 b; 2. Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руды. М., 1998 АСК при операции аортокоронарного шунтирования Назначение АСК у больных, перенесших АКШ, позволяет снизить частоту развития тромбозов шунтов на 50% [Antiplatelet Trialist'Collaboration 1994]. В 2002 г. были опубликованы результаты крупного, многоцентрового, проспективного исследования [Mangano D.T. 2002 ]: У 5000 больных, перенесших АКШ, получавших АСК в дозе 75-650 мг/сут в течение 48 ч от проведения реваскуляризации, наблюдалось достоверное снижение случаев послеоперационной смерти, в сравнении с теми, кому АСК не назначалась (1,3% и 4%, р<0,001, соответственно). Прием АСК сопровождался статистически значимым снижением риска развития: ИМ на 48%, инсульта - на 50%, почечной недостаточности - на 74%, инфаркта кишечника - на 62%. 1.Antiplatelet Trialist'Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of anplatelet therapy - II: maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy. Br. Med. J. 1994; 308: 159-68. 2.Mangano D.T. Aspirin and mortality from coronary bypass surgery. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1309-17 3. Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руды. М., 1998 Снижение риска развития серьезных сердечнососудистых событий на фоне терапии АСК у различных групп больных 1.Соllaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71-86. Рекомендации, ориентированные на применение АСК в качестве меры по первичной профилактике ССЗ Европейские рекомендации по предотвращению ССЗ (2007 г.); Рекомендации Американской ассоциации сердца; Совместные рекомендации Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации кардиологов по предотвращению осложнений ССЗ у пациентов с коронарными и другими атеросклеротическими сосудистыми болезнями (2006 г.) Базовое руководство Американской ассоциации сердца по предотвращению ССЗ у женщин (2007 г.) Рекомендации Новозеландского сердечно-сосудистого общества (2005 г.); Европейские рекомендации по управлению артериальной гипертензией (2007 г.); Объединенные британские рекомендации (2005 г.); Руководство для клинической профилактической службы 2008 г.: рекомендации для американских профилактических целевых групп (USPSTF); Руководство Американского пульмонологического колледжа по клинической практике антиагрегантных лекарств (2008 г.). Ацетилсалициловая кислота в кишечнорастворимой оболочке в дозировке 100мг: - назначение - безопасность при длительном применении - сравнительный профиль изменения концентрации в плазме при приеме немодифицированной и модифицированной формы Назначение Ацетилсалициловая кислота в кишечнорастворимой оболочке в дозировке 100 мг эффективно подавляет агрегацию тромбоцитов. Препарат предназначен для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся повышенной тенденцией к тромбозам Показания к применению профилактика инфаркта миокарда у больных нестабильной стенокардией; ранняя профилактика повторных инфарктов миокарда у больных с предполагаемым или документально подтверждённым острым инфарктом миокарда; профилактика повторных инфарктов миокарда; профилактика ишемического инсульта у лиц с повышенным риском; профилактика повторных инсультов; профилактика тромбоэмболии после хирургических операций на коронарных или периферических кровеносных сосудах и других подобных вмешательств (аортокоронарного шунтирования, коронарной ангиопластики, артериовенозного шунтирования у больных, находящихся на гемодиализе) Высокий уровень безопасности длительного применения кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты подтвержден в ряде крупных клинических исследований. В 2003 году были опубликованы результаты исследования, в котором принимали участие 1570 больных (U. Gessner, G. Lata, 2003).Наблюдение за больными велось в течение 2 лет. Было показано, что после перехода с обычной формы АСК на кишечнорастворимую (100 мг) отмечено: - уменьшение частоты обращений к врачу по поводу ЖК проблем на 58%; - госпитализаций по поводу ЖК расстройств – на 64%; - соответствующее сокращение дней нетрудоспособности – на 78%. 1.U. Gessner, G. Lata, 2003 В исследовании 1989 года (D. Petrosky et al., 1989) оценивали выраженность подслизистых кровоизлияний у здоровых добровольцев, на фоне применения кишечнорастворимой и обычной форм АСК. Оценка выраженности подслизистых кровоизлияний производилась по данным эндоскопии по условной четырехбальной шкале (табл.). форма АСК дозировка, мг результат по четырехбальной шкале кишечнорастворимая 325 0-1 325 2,5 - 3,5 500 3-4 обычная 1. D. Petrosky et al., 1989 Преимущества кишечнорастворимых форм АСК над обычными формами, способствующие повышению безопасности длительного применения факторы возможного вредного воздействия АСК меры, принятые для повышения безопасности длительного применения локальная токсичность нанесение кишечнорастворимого покрытия для защиты слизистой оболочки желудка дозозависимое раздражающее действие на слизистую оболочку желудка сниженная в сравнении с противовоспалительными препаратами доза ацетилсалициловой кислоты дозозависимое системное ингибирование синтеза цитопротекторных простагландинов уменьшенная доза АСК минимизирует системное ингибирование простагландинов Высокий риск возникновения язвенно-эрозивных поражений, кровотечений Действие обычных таблеток АСК без кишечнорастворимой оболочки pH<3 pH>7 Действие таблеток Ацекор Кардио с кишечнорастворимой оболочкой Низкий риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ Сравнение профилей концентрации действующего вещества в плазме при приеме обычных таблеток АСК и таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Ацетилсалициловая кислота высвобождается не в желудке, а только в тонком кишечнике. Поэтому при употреблении кишечнорастворимых таблеток абсорбция АСК задерживается примерно на 2 ч. по сравнению с обычными таблетками 1.Thomann и соавт., 1994 2.Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руды. М., 1998 Ацекор Кардио ООО НПФ «Микрохим» Ацекор Кардио действующее вещество: ацетилсалициловая кислота форма выпуска: таблетки 100 мг №50 лекарственная форма: таблетки покрытые кишечнорастворимой пленочной оболочкой фармакотерапевтическая группа. антитромбоцитарные средства код АТС: В01А С06 Ацекор Кардио – первый кишечнорастворимый препарат ацетилсалициловой кислоты антитромбоцитарного действия украинского производства Ядро таблетки Ацекор Кардио покрыто полимерной пленкой, устойчивой к воздействию нейтральной и кислотной среды. Поэтому таблетка, без растворения проходя кислую среду желудка, попадает в тонкий кишечник. В тонком кишечнике под действием слабощелочной среды полимерная оболочка растворяется и высвобождается ацетилсалициловая кислота СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРЕПАРАТА «АЦЕКОР КАРДИО» (МИКРОХИМ) С РЕФЕРЕНТНЫМ ПРЕПАРАТОМ «АСПИРИН КАРДИО» (BAYER) С ПРИМЕНЕНИЕМ ПРОЦЕДУРЫ БИОВЕЙВЕР Биовейвер (Biowaiver) – процедура, при которой происходит регистрация лекарственного средства на основе биофармацевтической классификационной системы (BCS) и результатах сравнительных исследований in vitro для доказательства эквивалентности без проведения исследований биоэквивалентности іп vivo. 1.Методичні рекомендації по застосуванню процедури біовейвер при реєстрації генеричних препаратів у твердій лікарській формі системної дії з негайним вивільненням. Проект. ДП «Державний фармакологічний центр» (МОЗ України, 2006) Для препаратов-генериков данная процедура подтверждена нормативными документами FDA и ВОЗ [1,2,3] 1.Guidance for Industry. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System // U.S. Department of Health аnd Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - August 2000 2.Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for the WHO Model List of Essential Medicines immediate release, solid oral dosage forms. In: WHO Expert Committee on Specifi cations for Pharmaceutical Preparations. Fortieth report. Geneva, World Health Organization, 2006 (WHO Technical Report Series, No. 937), Annex 8 3.Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability (WHO Technical Report Series, No. 937, Annex В случае лекарственных средств в виде твердых дозированных форм для доказательства эквивалентности используется тест «Растворение» [1] 1.Методичні рекомендації по застосуванню процедури біовейвер при реєстрації генеричних препаратів у твердій лікарській формі системної дії з негайним вивільненням. Проект. ДП «Державний фармакологічний центр» (МОЗ України, 2006) для составов с отсроченным освобождением подобие профилей растворения двух лекарственных препаратов достаточно оценить путем сравнения профилей растворения (фактор подобия f2) в буферном растворе (рН 6,8) [1,2,3] 1.Guidance for Industry. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System // U.S. Department of Health аnd Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - August 2000 2.Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for the WHO Model List of Essential Medicines immediate release, solid oral dosage forms. In: WHO Expert Committee on Specifi cations for Pharmaceutical Preparations. Fortieth report. Geneva, World Health Organization, 2006 (WHO Technical Report Series, No. 937), Annex 8 3.Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability (WHO Technical Report Series, No. 937, Annex СРАВНЕНИЕ ПРОФИЛЕЙ РАСТВОРЕНИЯ ПРЕПАРАТА «АЦЕКОР КАРДИО» (МИКРОХИМ) И РЕФЕРЕНТНОГО ПРЕПАРАТА «АСПИРИН КАРДИО» (BAYER) ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель - сравнение профилей растворения с помощью фактора подобия СРАВНИВАЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ (таблетки с растворимым в кишечнике покрытием, 100 мг АСК) Конечный срок Наименование Производитель Статус № серии применения "Аспирин кардио" "BAYER" референтны BTA4FS0 Февраль 2010 "Ацекор кардио" "МИКРОХИМ" тестируемый 31103 Ноябрь 2006 Время, час 0 0,5 1 2 3 рН среды 0 1,2 1,2 1,2 1,2 "Аспирин кардио" Средний % раств. RSD,% 0 0 3,19 7,49 3,28 7,98 3,43 7,29 3,43 8,13 "Ацекор кардио" Средний % раств. RSD,% 0 0 3,46 7,99 3,59 9,58 3,82 8,50 4,10 7,65 f2 98,09 5 % растворения 4 3 2 1 0 0 0.5 1 1.5 2 Время, мин. 2.5 3 3.5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Лекарственный препарат "Ацекор кардио"(Микрохим) демонстрирует совпадение профиля растворения с профилем препарата "Аспирин кардио"(Bayer) в буферном растворе рН 1,2. ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель - сравнение профилей растворения с помощью фактора подобия СРАВНИВАЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ (таблетки с растворимым в кишечнике покрытием, 100 мг АСК) Конечный срок Наименование Производитель Статус № серии применения "Аспирин кардио" "BAYER" референтны BTA4FS0 Февраль 2010 "Ацекор кардио" "МИКРОХИМ" тестируемый 31103 Ноябрь 2006 Время, час 0 0,5 1 2 3 рН среды 0 4,5 4,5 4,5 4,5 "Аспирин кардио" Средний % раств. RSD,% 0 0 2,30 16,05 2,62 18,86 2,87 13,40 3,20 12,67 "Ацекор кардио" Средний % раств. RSD,% 0 0 2,84 16,33 3,20 14,47 3,43 15,55 3,95 13,94 f2 96,53 5 % растворения 4 3 2 1 0 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 Время, мин. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Лекарственный препарат "Ацекор кардио"(Микрохим) демонстрирует совпадение профиля растворения с профилем препарата "Аспирин кардио"(Bayer) в буферном растворе рН 4,5. ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель - сравнение профилей растворения с помощью фактора подобия СРАВНИВАЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ (таблетки с растворимым в кишечнике покрытием, 100 мг АСК) Конечный срок Наименование Производитель Статус № серии применения "Аспирин кардио" "BAYER" референтны BTA4FS0 Февраль 2010 "Ацекор кардио" "МИКРОХИМ" тестируемый 31103 Ноябрь 2006 "Аспирин кардио" Время, рН среды Средний % раств. RSD,% мин. 0 0 0 0 10 6,8 78,84 4,13 15 6,8 86,93 4,36 30 6,8 98,90 2,04 45 6,8 101,75 1,89 60 6,8 101,49 1,56 Станд. откл. 10,23608177 "Ацекор кардио" Средний % раств. RSD,% 0 0 75,82 5,61 86,45 6,83 98,19 4,80 101,86 2,44 102,77 1,94 11,6075609 f2 84,20 110 100 90 % растворения 80 70 60 BCS 85%/15 BCS 85%/15 мин. мин. BCS 85%/15 мин. 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 Время, мин. 50 60 70 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Лекарственный препарат "Ацекор кардио"(Микрохим) демонстрирует совпадение профиля растворения с профилем препарата "Аспирин кардио"(Bayer) в буферном растворе рН 6,8. • Выполнены тесты по растворению тестируемого препарата «Ацекор кардио» и референтного препарата «Аспирин кардио» в водных растворах при трех значениях рН (рН 1,2; 4,5; 6,8). • Доказано подобие профилей растворения данных препаратов, используя статистические методы (фактор подобия f2). • При выполнении теста «Растворение» в водной среде с рН 6,8 за 30 минут растворяется более 85% лекарственного препарата «Ацекор кардио» (Микрохим) и препарата «Аспирин кардио» (Bayer). Фактор подобия f2 = 84,2 В соответствии с требованиями МОЗ Украины и ВОЗ с помощью графических и статистических методов доказано подобие профилей растворения тестируемого препарата «Ацекор кардио» (Микрохим) и референтного препарата «Аспирин кардио» (Bayer). Таким образом, доказана эквивалентность [1] тестируемого препарата «Ацекор кардио» (Микрохим) и референтного препарата «Аспирин кардио» (Bayer). 1.Методичні рекомендації по застосуванню процедури біовейвер при реєстрації генеричних препаратів у твердій лікарській формі системної дії з негайним вивільненням. Проект. ДП «Державний фармакологічний центр» (МОЗ України, 2006) Спасибо за внимание!
