Anisimov_14.10.2013
advertisement
Cветовой режим, старение и рак В.Н. Анисимов НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова aging@mail.ru 14 октября 2013 В. Анисимов г. Факторы окружающей среды и старение МЕЛАТОНИН: ДВА ИСТОЧНИКА – ДВЕ ФУНКЦИИ I. Эпифизарный мелатонин 1958 - A. Lerner et al. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. J. Amer. Chem. Soc. 81: 6084-6086. II. Внеэпифизарный мелатонин 1975 - N.T. Raikhlin, I.M. Kvetnoy, V.N. Tolkachev. Melatonin may be synthesised in enterochromaffine cells. Nature 155: 344-345. Биосинтез мелатонина PINEAL: 0.5 nM EXTRAPINEAL: 1-10 µM • • • • • • • • • • • Harderian gland Retina Immune system Intestinal epithelium Ovary Testicles Placenta Bone marrow Cerebrospinal fluid Bile NAT and HIOMT are expressed in all tissues СВОЙСТВА МЕЛАТОНИНА Экстрапинеальный MT: Эпифизарный MT: [aMT]tissue: < 1-10 µM [aMT]serum: < 1 nM ?X Биологические часы: поддержание циркадианых ритмов ХРОНОБИОТИК Антиоксидант + геномные эффекты: поддержание митоходриального гомеостаза ЧАСОВЫЕ ГЕНЫ НИЗКИЕ ДОЗЫ МЕЛАТОНИНА антиоксидант/ противовоспалительный эффект ВЫСОКИЕ ДОЗЫ МЕЛАТОНИНА 1200 120 900 800 Px 600 300 0 SPx Px SPx 0800 400 1200 1600 2000 2400 Time of Day (h) ENDOCRINE RHYTHMS: ACTH/cortisol Thyroid hormones GH NON-ENDOCRINE RHYTHMS: Neurotransmitters Sleep/wake Activity/rest 0400 0800 0 Bmax (fmol 3H-FNZ/mg prot. nM) Bmax (fmol 3H-GABA/mg prot. nM) Мелатонин – регулятор циркадианных ритмов Мелатонин и суточная активность Старение Увеличение активности днём Зависимая от мелатонина синхронизация нейромедиаторов в головном мозге Уменьшение активности ночью -Increases Inhibitory Neurotransmission: GABAA-BNZ -Decreases Excitatory Neurotransmission: NMDA/Kainate -Enhances Membrane Hyperpolarization: Na+,K+-ATPase Митохондрии как мишень действия мелатонина Возрастная динамика секреции мелатонина Plasma melatonin (pg/ml) 150 35 45 120 40% 55 65 90 75 60 30 0 08 12 16 20 24 02 04 06 08 80 90 Time of day (h) 150 Melatonin peak (pg/ml) Males 120 Fem ales 90 60 30 0 10 20 30 40 50 Age (years) 60 70 МЕЛАТОНИН СИНХРОНИЗАТОР СУТОЧНЫХ И ГОДОВЫХ РИТМОВ Эпифиз, старение и рак Угнетают ночной пик мелатонина: Проживание на Севере Сменная работа Jet lag (трансмеридианные перелеты) Постоянное освещение (свет ночью) Бессонница СХЯ (нокаут часовых генов) Пинеалэктомия) Повышают уровень мелатонина: Гибернация Темнота днем Слепота Мелатонин Эпиталамин (эпиталон) Схема нервной регуляции эпифиза: мишени для воздействия Пинеалэктомия X Постоянное освещение Энуклеация Световая депривация X X X X Разрушение СХЯ Нокаут часовых генов Jet lag Бессонница Гибернация Симпатэктомия X Выживаемость хомячков с мутацией в циркадианном осцилляторе супрахиазматического ядра гипоталамуса Возраст, мес. Hurd M.W., Ralph M.R., 1998 Мыши с 24-часовым циркадианным жили дольше, чем мыши с коротким или длинным циклом Риск рака у летного состава Рак молочной железы Стюардессы Рак предстательной железы Пилоты Хронический Jet lag увеличивает риск рака Filipski et al., 2009 Влияние хронического Jet lag на развитие опухолей у мышей Схема опыта с СJL Остеосаркома Glasgow ДЭНА - гепатомы Cветовой режим и здоровье В конце ХХ века в странах ЕС и США от 15% до 20% всех занятых на производстве имели сменный характер работы (работали в ночную смену) (Tenkane et al., 1997; Monk, 2000) Cветовой режим и риск заболеваний При работе в ночную смену (медсестры, стюардессы, операторы телефонных станций) повышен риск: • коронарной болезни сердца - на 51% Kawachi et al., Circulation, 1995; 92: 3178 • ожирения и метаболического синдрома - на 56% Karlsson et al., Occup. Environ. Med. 2001; 58:747 • язвенной болезни желудка и 12-п. кишки – в 3.9 раза Pietroiusti et al., Occup. Environ. Med. 2006; 63:773 • рака груди и рака толстой кишки - на 36% Schernhammer et al., J.Natl.Cancer Inst., 2001, 2003 Нарушение экспрессии генов PER1, РER2 и PER3 в 95% случаев рака груди у женщин Сhen S.T. et al., Carcinogenesis, 2005, 26:1241 Световой режим и риск рака молочной железы у женщин Особенности образа жизни Риск рака молочной железы Бессонница по ночам 1 раз в неделю 1,14 (1,01 – 1,28) 3 раза в неделю 1,4 (1,0 – 2,0) > 4 раз в неделю 2,3 (1,2 – 4,2) Яркое освещение в 1,4 (0,8 – 2,6) спальне Работа в ночную смену 1,6 (1,0 – 2,5) Davis et al., 2001 Cмертность от рака молочной железы у коренного населения Аляски (эскимосов, индейцев, алеутов) выросла в 3 раза с 1969 г по неизвестной причине. Kelly et al., 2006 N S Потребление электроэнергии кВч / чел. Сancer in Five Continents, vols.VI -IX Lyon: IARC, 1985 - 2007 Рак шейки матки Рак молочной железы N Частота РМЖ и РТМ выше на Севере, а РШМ и РЖ – на Юге S N S S Рак тела матки Рак желудка N S S Борисенков, Анисимов, 2011 N Земля ночью из космоса Риск рака груди и простаты выше в более освещенных ночью местах. Kloog et al., 2008, 2009, 2010 Только 40% света от обычных светильников освещает то, что должны освещать, 50% загрязняют среду и 10% - дают яркий свет Авария Обычная ночь Длина волны и мелатонин 1879 г. – электрическая лампа Т. Эдисона Ночной пик мелатонина подавляют: Монохроматический голубой свет (464-484 нМ) 0.4-3.3 люкс Белый свет < 100 люкс Влияние световой депривации (слепота, пребывание в темноте) на спонтанный и индуцированный канцерогенез в эксперименте Вид Канцероген Локализация Авторы __________________________________________________________________ Крысы ДМБА Молочная железа Куроласов (1974) Sanchez-Barcelo et al. (1988) Blask et al. (1988) НММ Анисимов, Жукова (1994) Бениашвили и др. (1996) ДЭС Гипофиз НЭМ Почки, нервная система Beniashvili et al. (2001) ДМГ Толстая кишка Спонтанные опухоли Мыши HER-2/neu Молочная железа Хомячки ДЭС Почки Leadem, Burns (1988) Панченко и др. (2006) Виноградова и др. (2008, 2009) Батурин и др. (2004) Logan et al. (2008) На всех моделях световая депривация тормозит канцерогенез Риск рака у первично слепых людей Тип и локализация опухоли OR Авторы __________________________________________________________________ Рак молочной железы Все виды рака 0.50 0.52 0.82 0.64 0.43 Hahn (1991) Pukkala et al. (1999) Feychting et al. (1998) Kliukiene et al. (2001) Flynn-Evans et al. (2009) 0.69 Feychting et al. (1998) На всех моделях световая депривация тормозит канцерогенез Механизм внутренних молекулярных часов клетки RORE Bmal1 REV-ERBαs RORs CLOCK/ BMAL1 NPAS2 E-box PERs Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2, Rev-erbα, Rorα CRYs P P Мутации в генах циркадного ритма: основные эффекты Метаболический транскрипционный фактор CK1ε/δ Per2-/-: уменьшение продолжительности жизни, преждевременные нарушения репродуктивной функции, увеличение частоты опухолей; Clock/Clock: ожирение, метаболический синдром, преждевременные нарушения репродуктивной функции; Bmal1-/-: уменьшение продолжительности жизни, увеличение ПОЛ, катаракта, саркопения Cry1-/-Cry2-/-: не влияет на продолжительность жизни и развитие опухолей; Нарушение функции гена Per2 вызывает преждевременное старение и увеличивает чувствительность мышей к гамма-радиации Fu et al., 2002, Cell, 111:41 Продолжительность жизни мышей с нокаутом генов Per2 и p53 Lee et al., PLoS ONE, 2010 Per2-/- Wt Нарушение экспрессии генов PER1, PER2 и PER3 в 95% случаев рака молочной железы у женщин. Сhen S.T. et al., Carcinogenesis, 2005, 26:1241 Угнетение экспрессии часовых генов в опухолях человека Ген Опухоль Авторы Per1 Рак молочной железы Chen et al., 2005; Gery et al., 2006 Рак легкого Gery et al., 2006 Рак эндометрия Yeh et al., 2005 Рак поджелудочной железы Pogue-Geile et al., 2006 Острый миелоидный лейкоз Gery et al., 2005 Рак молочной железы Chen et al., 2005 Рак молочной железы Chen et al., 2005; Zhu et al., 2005 Per2 Per3 Экспрессия циркадианных генов в ткани печени и в опухолях молочной железы у трансгенных мышей HER-2/neu разного возраста Cry1 Per1 Per2 Экспрессия часовых генов меньше в опухоли молочной железы, чем в печени, и она снижается с возрастом Коломейчук и др., БЭБиМ, 2011 Влияние светового режима на продолжительность жизни и развитие опухолей у крыс Крысы Естественное освещение (300 особей) Постоянное освещение (300 особей) Стандартное освещение (300 особей) Световая депривация (100 особей) контроль контроль контроль мелатонин мелатонин мелатонин эпиталон эпиталон эпиталон контроль И.А.Виноградова и др., 2006 Влияние светового режима на возрастную динамику полового созревания и иррегулярных эстральных циклов у самок крыс 120 100 80 LD NL % 60 LL DD 40 20 дни 52 50 48 46 44 42 40 38 36 34 32 30 0 LL и NL ускоряют включение*P<0.02 и выключение цикла у самок крыс И.А.Виноградова и др., 2006 LD – 12 h. : 12 h. ; LL – constant illumination; NL – natural lighting at Petrozavodsk DD – light deprivation Метаболический синдром у крыс, содержащихся при постоянном или при естественном освещении Избыток веса и абдоминального жира гиперхолестеринемия бета-липопротеинемия гипергликемия и глюкозурия избыток С-пептида преждевременное включение и выключение репродуктивной функции увеличение частоты спонтанных опухолей _____________________________________________ Применение мелатонина и эпиталона предупреждает развитие метаболического синдрома, старение репродуктивной функции и возникновение опухолей Vinogradova, Anisimov, 2009 Влияние светового режима на канцерогенез молочных желез, индуцированный НММ у крыс 100 90 light:light light:dark dark:dark 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 300 350 Свет ночью промотирует, тогда как темнота угнетает канцерогенез молочной железы Anisimov et al., Adv. Pineal Res., 1994 Group N Tumor No of size, MAC/ cm mouse _________________________________________ LD 30 23 (77%) 1,9 3,3 LL-300 лк No of TBM 28 20 (71%) 1,8 5,2* LL-2500 лк 38 19 (96%) 2,9* 4,8* LL + MLT 13 (59%) 1,3* * P < 0.05 22 M Sal Sal ine Mel Mel Влияние постоянного освещения и мелатонина на развитие аденокарцином молочной железы у трансгенных мышей HER-2/neu bp 1114 900 692 501 404 320 242 190 147 124 3.5* Anisimov et al., Int. J. Cancer, 2004 Влияние светового режима на канцерогенез толстой кишки, индуцируемый 1,2-диметилгиразином у крыс * p<0,05 % * PCNA * * Нисходящая кишка EC Свет ночью стимулирурует канцерогенез в кишке, а темнота и мелатонин угнетают его Панченко А.В. и др.,2006 Влияние мелатонина на индуцируемый 1,2-диметилгидразином канцерогенез толстой кишки у крыс (Anisimov et al., 1987) Частота опухолей *p<0.05 * * * * MI AI Влияние мелатонина на канцерогенез легких, индуцируемый уретаном у мышей аденома аденокарцинома МДА еснушкин Ви др., 2007 Влияние мелатонина на индукцию бенз(а)пиреном сарком у мышей Веснушкин и др., 2007 Митотический индекс МДА в сыворотке и опухоли Влияние мелатонина на канцерогенез кожи, индуцируемый бенз(а)пиреном у мышей Митотический индекс Веснушкин и др., 2007 МДА Мелатонин, рак и старение В эксперименте введение мелатонина тормозит развитие опухолей: • молочной железы* • эндометрия • шейки матки и влагалища* • толстой кишки* • кожи* • мягких тканей* • печени • легких* * Выполнено в • НИИО им.Н.Н.Петрова Мета-анализ 10 рандомизированных исследований показал, что применеМыши-самки СВА ние мелатонина снижает риск смерти в течение 1 года до 0.66 (95% CI = 0.590.73) у больных солидными опухолями. Mills et al., J.Pineal Res,2005 Если эпифиз уподобить биологическим часам, то мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов и снижение амплитуды которого приводит к их остановке. Мелаксен,3 3мг мг Мелаксн, Влияние мелатонина на продолжительность жизни, развитие спонтанных опухолей и экспрессию генов в сердце у самок мышей СВА Влияние МЛТ на экспрессию генов: Всего клонов: 15 247 Эффект мелатонина: 233 (1,53%) Стимуляция (>2 раз): 164 Угнетение (> 2 раз): 69 SHR Клеточный цикл Клеточная пролиферация Адгезия клеток Мембранный транспорт Лейкоз Митохондриальные гены Возраст, мес. Anisimov et al., J. Gerontol. Biol.Med., 2001 Exp. Gerontol., 2003 Мелатонин продлевает жизнь мышей SAMP8 с ускоренным старением 24 mo. 23 mo. 17 mo. 22 mo. 27 mo. 25-26 mo. 24 mo. Rodríguez et al. Exptl Gerontol 2007; 43:749 Влияние мелатонина на продолжительность жизни мышей разных линий Линия Balb/c NZB C57BL/6J C3H CBA HER-2/neu NOD SAMP-8 % + 18% + 40% + 20% + 20% + 7% + 13% + 17% Авторы______________ Pierpaoli & Regelson, 1994 Pierpaoli et al., 2001 Pierpaoli & Maestroni, 1987 Oxenkrug et al., 2001 Anisimov et al., 2001 Anisimov et al., 2002 Conti & Maestroni, 1998 Rodriguez et al., 2007 Взаимоотношения светового режима, мелатонина и рака C А: 12 ч. свет/ 12 ч. темнота В: 24 ч. свет R.G.Stevens et al., EHP, 2007, 115: 1357 Постоянное освещение: молекулярные механизмы Снижение продукции мелатонина Метаболический синдром Окислительный стресс Укорочение теломер Повреждение теломер IGF-1 p53, pRb Клеточное старение p53 Репарация ДНК Апоптоз Нестабильность генома Старение Рак Эффекты мелатонина __________________________________ Нормализация циркадианных ритмов Антиоксидантный эффект Нормализация жироуглеводного обмена Снижение частоты рака Увеличение продолжительности жизни Мелаксен, 3 мг WHO International Agency for Research on Cancer, Lyon, France Рабочая группа МАИР пришла к заключению, что сменная работа, приводящая к нарушению циркадианных ритмов, канцерогенна для человека (группа 2А). IARC Monographs, 2010 Environmental Health Perspectives, 2009; Vol. 117, No. 1: p. A20 Эпифиз, старение и рак: выводы Угнетение ночного пика мелатонина: Проживание на Севере Сменная работа Jet lag Постоянное освещение ЭМП (50-60 Гц) Бессонница Нокаут часовых генов Пинеалэктомия Преждевременное старение и развитие опухолей Повышение ночного уровня мелатонина: Гибернация Темнота днем Слепота Мелатонин Эпиталамин Эпиталон Замедление старения и предупреждение развития опухолей Рекомендации: Удлините ночь до 9-10 часов. Используйте затеняющие абажуры в спальне, завесьте окна плотными шторами. Избегайте даже кратковременного воздействия света ночью. Выключайте лампы, ТВ, компьютер в спальне, когда спите. Не смотрите ТВ и не сидите за компьютером перед тем, как лечь в постель. Если вы встаете ночью, то обеспечьте освещение в туалете и ванной тусклым красным светом, который меньше подавляет мелатонин, чем свет белый или голубой. Не принимайте мелатонин без назначения врача. Всплески уровня мелатонина могут усугубить, а не устранить циркадианные нарушения ритма. Участники проекта: НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург Забежинский М.А., Попович И.Г., Панченко А.В., Семенченко А.В., Тындык М.Л. Петрозаводский государственный университет Виноградова И.А., Букалев А.В Институт биологии Карельского НЦ РАН Илюха В.А. Институт физиологии Коми НЦ УрО РАН, Сыктывкар Борисенков М.Ф. Tuebingen University, Bartsch C. & H., Gupta D. Italian National Institute on Aging. Ancona Franceschi C.; Provinciali M. Paris University Petit Salpetrie, Touitou Y. Max-Plank Institute for Demographic Research, Rostok Yashin A.I., Semenchenko A.V.
