Генетическая Эпидемиология в Популяциях Человека Казима Б. Булаева ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ МИГРАЦИЙ ГОРЦЕВ В наших работах выявлен факт отсутствия значительной частоты тяжких генетических патологий в современных поколениях горских народов Дагестана, проживающих в своей исторической среде. Это может быть обусловлено "самоочищением" этих изолятов на протяжении сотен поколений в стабильных и суровых условиях высокогорья. Такое "самоочищение" от генетического груза первичных изолятов с длительным инбридингом в историческом развитии обнаружено также и в других регионах мира Индии, Пакистане [Bittles et al, 1998]. • При изучении генетических последствий переселений горцев Дагестана в 1940-х годах на равнину выявлен эффект «бутылочного горлышка» у мигрантов с гор, при котором в равнинных условиях с новыми природноклиматическими и инфекционными факторами относительно более адаптивными оказались горцы с меньшими уровнями инбридинга, большей гетерозиготностью и пониженной физиологической сенситивностью к среде... • В новой равнинной в первые 2-3 года после переселения на равнину в 1944 году погибли 30- 35 % горцев с относительно большими уровнями инбридинга, гомозиготностью и физиологической сенситивности. На Рис 4 ниже показаны уровни смертности и рождаемости у горцев в исторической среде до переселения в 1933 г, и после переселения (горцы-2F/М, зеленый цвет, мигранты-1F/М, голубой цвет), а также генетические и физиологические свойства погибшей части мигрантов (стрелки). Рис 4 Эпидемиология комплексной патологии в изолятах Дагестана Многие из горных изолятов характеризуются доминирующей агрегацией определенной комплексной патологии. Так, в одних изолятах Дагестана отмечается высокое накопление конкретной психической патологии – шизофрении или депрессии или маниакально-депрессивного психоза, а в других изолятах нет ни одного случая психических заболеваний, зато много сердечно – сосудистых или онкологических и др. заболеваний. • Для оценки распространенности шизофрении в разных популяциях использовался эпидемиологический индекс «lifetime Morbid Risk (MR)», разработанный Вайнбергом. MR отражает вероятность того, что субъект, который дожил до возраста манифестации шизофрении в интервале 15 - 45 лет будет болен: • MR = a / [N - (no + 0.5nw)], где • a - число больных с шизофренией; N - тотальный объем популяции, no - число субъектов моложе 15 лет), nw - число здоровых субъектов 15-45 лет. Эпидемиологический показатель MR позволяет оценивать степень отягощенности разных популяций. Результаты наших исследований свидетельствуют о высокой дисперсии MR в Дагестанских изолятах, который варьирует в пределах от 0% до 5%, т.е. max MR превышает среднее значение для популяций человека равное 1% в 5 раз. При этом все обследованные больные с однородным заболеванием в изучаемых изолятах располагаются на одной родословной с ограниченным числом родоначальников. • Возраст манифестации шизофрении в обследованных изолятах в среднем равен 20.84 0.568. При этом потомки от инбредных браков демонстрируют более поздний возраст менархе (Рис 5 ) и возраст манифестации шизофрении по сравнению с потомками от аутбредных: у потомков от родственных браков составляет 19.5 лет, а потомков от экзогамных браков – 16.5 лет (t=2,63, df=36, P=0.012). • Установлена генетическая дискриминация больных шизофренией, сгруппированных по возрасту манифестации (16-19, 20-25 и 26-35 лет), что может свидетельствовать в пользу вовлеченности разных генетических систем в детерминацию ранних и поздних форм проявления шизофрении (2=89,7б, P=0.040) (см Рис 6). Рис.5 3,57 7,039 10,509 13,978 17,448 20,918 24,387 27,857 31,327 34,796 above Рис. 6 6 5 4 3 2 2 1 0 -1 -2 -3 -4 -4 -3 -2 -1 0 1 1 2 3 4 17-20 20-25 26-35 •На рис.7 приводится пример родословной с агрегацией шизофрении из высокогорного изолята (красный цвет). Однако у 9 членов обнаружена умственная отсталость(зеленый цвет). 1 5 7 20 3 19 4 8 10 9 23 25 2 21 76 77 22 29 12 44 24 30 34 33 89 102 18 171 187 38 48 99 87 104 83 81 84 97 95 96 98 50 52 55 86 56 49 57 42 39 193 194 40 195 190 191 151 150 148 149 153 152 59 79 164 58 122 198 107 108 121 197 140 135 105 112 113 116 117 114 53 173 93 41 177 185 51 67 85 63 54 69 28 82 183 75 62 106 101 35 120 175 64 186 92 174 73 68 90 91 71 32 37 11 60 61 31 36 72 16 17 15 47 45 88 26 14 46 13 70 6 115 111 110 Рис. 7 123 133 134 132 184 ВЛИЯНИЕ ИНБРИДИНГА НА АГРЕГАЦИЮ КОМПЛЕКСНОЙ ПАТОЛОГИИ • В наших исследованиях показан существенно больший риск появления больных с комплексными заболеваниями у потомков от инбредных браков по сравнению с потомками от аутбредных браков (Тест на однородность вариансы Левена F=9.55, df=1, p=0.003). • Ниже представлен фрагмент родословной с агрегацией шизофрении у потомков кузенных браков в 5 последовательных поколениях: из 9 сибсов 8 диагностированы в психиатрических клиниках Дагестана (см Рис.8). п Рис. 8 • На рис. 9 и 10 приводятся фрагменты родословных из горных изолятов с агрегацией артериальной гипертонии (сплошная окраска), где 4 члена семьи перенесли или умерли от инфаркта и главной рекуррентной депрессии. 4 члена данной семьи с депрессией покончили жизнь самоубийством. Всего в родословной с депрессией установлено 11 самоубийств. 1 3 30 4 48 31 41 34 52 6 35 7 12 8 9 36 11 15 13 17 14 40 38 18 20 19 42 61 16 44 21 22 23 25 26 Рис. 9 59 58 57 24 55 54 60 10 51 39 53 49 5 32 33 50 2 56 63 62 64 65 66 45 46 47 27 28 29 1 5 6 4 7 2 3 8 9 24 25 26 28 11 10 13 12 14 27 16 17 15 Рис 10 20 21 22 23 АССОЦИАЦИИ ДНК МАРКЕРОВ С ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ ЖИЗНИ Показана ассоциации ДНК маркеров хромосом 1,3,17,18 и 22 с возрастом от 8 до 87 лет в обследованных горных изолятах. На рис. 10 представлен пример распределения аллелей локуса D18S877 в разных возрастных группах: 817, 18-45, 46-69 свидетельствующие and в пользу 70-87 лет, снижения нуклеотидных повторов от 8 до 87 лет (Rs = - 0,185, t=2,74, P=0,006). 55 Рис. 11 45 35 25 15 5 -5 117 121 125 129 133 137 <17 18-45 46-69 >70