Роль тонкого эндометрия в программах ВРТ

Значение тонкого
эндометрия в программах
ВРТ
Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н.
Клиника «ГЕНЕЗИС»
Кафедра акушерства и гинекологии СПБГПМА
16 декабря 2012
Новосибирск
Завещание Роберта Эдвардса

В декабре 2006 года профессор Эдвардс в
Королевском обществе акушеров и
гинекологов в Лондоне прочитал лекцию
«Имплантация человеческого эмбриона:
последний барьер ВРТ?».
Edwards RG. Human implantation: the last barrier in assisted reproduction
technologies? Reprod Biomed Online. 2006 Dec;13(6):887-904.
Пиноподии как маркер окна имплантации.
До…
Начало..
Зрелые…
После….
Прикрепление трофэктодермы бластоцисты к эндометрию
Bentin-Ley U, Sjögren A, Nilsson L, Hamberger L, Larsen JF, Horn T.Presence of uterine pinopodes at the
embryo-endometrial interface during human implantation in vitro. Hum Reprod. 1999 Feb;14(2):515-20.
Максимум развития пиноподий
Естественный цикл
пик ЛГ
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Индукция суперовуляции
пункция ооцитов
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Заместительная гормональная терапия
назначение Р4
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Nikas G. Пиноподии как маркер рецептивности эндометрия в клинической
практике. Human Reproduction, v.14, Suppl. 2, p. 99-106, 1999
O-205
Толщина эндометрия – один из наиболее важных
факторов , влияющих на частоту наступления
беременности в ВРТ. Все циклы ВРТ могут быть
разделены на 2 основных типа:



При овариальной стимуляции рост эндометрия обеспечивается
эстрадиолом продуцируемым растущими фолликулами во время
овариальной стимуляции (ЭКО, ИКСИ, ВМИ) Минимальная толщина
эндометрия при которой наблюдалась беременность – 3,7 мм.
При ГЗТ применяемой в программах ВРТ рост эндометрия
происходит под воздействием экзогенного эстрадиола. Назначение
препаратов эстрадиола в высоких дозах применяется при подготовке
эндометрия в программе донации ооцитов, суррогатном материнстве
и при разморозке эмбрионов. Минимальная толщина эндометрия при
которой наблюдалась беременность – 3,7 мм.
В обоих случаях адекватный рост эндометрия является трудной
задачей у части пациенток.
Хорошо известно, что сама по себе овариальная стимуляция часто
сопровождается тонким эндометрием.
Классическим примером является применение кломифенцитрата
(клостильбегита) при использовании которого частота овуляции
составляет 50-70%, а частота наступления беременности только 10-15%.
Основным фактором определяющим такую диспропорцию считается
антиэстрогенное действие кломифенцитрата на рецепторы Е2 в
эндометрии (Gonen and Casper, 1990).
Применение препаратов ФСГ, которое сопровождается более
выраженной толщиной эндометрия, однако и в этом случае часто
наблюдается тонкий эндометрий. Эти факты достаточно трудно
объяснимы, так как уровень эстрадиола в крови пациенток при
овариальной стимуляции значительно превышает этот уровень в
естественном цикле. Объяснение может быть связанно с тем, что
супрафизиологические уровни эстрадиола могут значительно менять
характеристики рецептивности эндометрия (Ma 2003). Также не следует
забывать, что при овариальной стимуляции могут вырабатываться
уровни прогестерона, могущие отрицательно влиять на развитие
эндометрия (Ezra Y et al, FS 1994).
Gonen Y, Casper RF. Sonographic determination of a possible adverse effect of clomiphene citrate on endometrial growth. Hum Reprod.
1990 Aug;5(6):670-4.
Ma WG, Song H, Das SK, Paria BC, Dey SK. Estrogen is a critical determinant that specifies the duration of the window of uterine
receptivity for implantation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Mar 4;100(5):2963-8
Ezra Y, Simon A, Sherman Y, Benshushan A, Younis JS, Laufer N. The effect of progesterone administration in the follicular phase of an
artificial cycle on endometrial morphology: a model of premature luteinization. Fertil Steril. 1994 Jul;62(1):108-12.
Palomino A. с соавт. «Различия в экспрессии интегрина и рецептора к прогестерону
во время окна имплантации у нормально-овулирующих женщин пролеченных с
кломифенцитратом», Fertil.Steril., т.83, стр. 587-93, 2005.
Открытие «окна имплантации» происходит на 19-20 дни нормального
менструального цикла и сопровождается потерей в эпителии эндометрия
рецепторов к эстрадиолу и прогестерону и повышением экспрессии
интегринов.
Casper R. «Время обратить внимание на
эндометрий», Fertil.Steril., т. 96, стр. 519-21,
2011
При толщине эндометрия < 7
мм может приводить к
отсутствию или слабой
выраженностью
функционального слоя, что
приводит к тому, что
бластоциста в процессе близко
соприкасается со
спиральными артериями и
находится в области высокой
концентрации кислорода. В
настоящее время
культивирование эмбрионов
происходит при пониженных
концентрациях кислорода.
Также в маточной трубе и
брюшной полости наиболее
низкие концентрации
кислорода.
Некоторые правила роста
эндометрия




Минимальный период за который эндометрий может вырасти
составляет 5-7 дней и продолжительность назначения эстрагенов 1014 дней не является необходимым. Если эндометрий не достигает
нужных параметров назначение может быть продолжен.
Продолжительность назначения может быть три недели и более.
Назначение эстрадиола с нарастающей дозировкой не является
необходимым.
Во время фолликулярной фазы толщина эндометрия может меняться в
зависимости от уровня эстрадиола и эти изменения не являются
фатальным.
Назначение агонистов у пациенток с сохраненной функцией
яичников не является обязательным.
Вероятно, эстрадиол попадает в эндометрий через общий кровоток,
по этому пероральный путь применения эстрадиола предполагает
использование высоких доз препарата и поэтому логично искать
другие пути доставки.
Tourgeman D. с соавт. «Имеется ли предпочтительная доставка яичникового
эстрадиола в эндометрий?» Fertil.Steril., т. 75, стр. 1156-8, 2001
Существует корреляция между толщиной эндометрия в естественном
цикле и при овариальной стимуляции
Basir G. и др. Измерение различия в толщине эндометрия при применении
трансвагинальной сонографии между циклами и при применении вспомогательных
репродуктивных технологий. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 May;19(5):484-9.
Корреляция между уровнем эстрадиола в сыворотке крови и толщиной
эндометрия.
Remohi J. с соавт. «Толщина эндометрия и концентрация эстрадиола в сыворотке
крови как факторы прогноза исхода в программе донации ооцитов», Hum.Repr., т. 12,
стр. 2271-6, 1997
Толщина или объем эндометрия?
Mercé L. и др. «Являются ли параметры измеренные с помощью 3-D
сонографии и допплерографии влияющими на исходы ЭКО-ПЭ?»
Fertil Steril. 2008 Jan;89(1):111-7.
Richter K. с соавт. «Соотношение между толщиной эндометрия и
имплантацией эмбриона, основанное на 1294 циклов ЭКО с переносом
двух эмбрионов на стадии бластоцисты», Fertil.Steril., т. 87, стр. 53-9,
2007
Chen S.-L. с соавт. «Комбинированный анализ толщины эндометрия и его паттерна на предсказание исхода
ЭКО-ПЭ: ретроспективное когортное исследование», Reprod.Biol.Endocr., т. 8, стр. 30, 2010
Быстрое созревание эндометрия (лютеиновая трансформация)
сопровождается крайне низкой частотой имплантации.
Что есть «тонкий эндометрий»?
Влияние толщины эндометрия на частоту
беременности?
Нет влияния толщины эндометрия…..
Есть влияние, толщина эндометрия….
Терапевтические подходы к «тонкому»
эндометрию и повышению частоты имплантации





Силденафил (Виагра) (Sher et al., Fertil.Steril.,
2002)
Аспирин (Cochrane database, 2010)
Назначение GM-CSF (Gleicher et al, Fertil.Steril.,
2011)
Увеличение дозы эстрогена (Chen et al., J. Assist.
Reprod. Genet., 2006)
Применение альтернативных путей доставки
эстрогена (Fanchin et al., Fertil.Steril., 2001)





Синдром Ашермана (АОРМ, 2008)
Аменорея или гипоменорея ассоциированная с
бесплодием или привычным невынашиванием
беременности
Основная причина – повреждение эндометрия при
выскабливании, обычно во время беременности
Различается по степени выраженности процесса
Обычный метод лечения и диагностики –
гистероскопия
Часто лечение не приводит к положительным
результатам, беременность у пациенток с
перенесенным синдромом может сопровождаться
спонтанными выкидышами, преждевременными
родами, задержкой развития плода, приращение
плаценты, предлежание плаценты и даже разрыв
стенки матки.
Наиболее достоверным
методом определения
диагностики синдрома
Ашермана является
гистероскопия, однако
такие методы как ГСГ
или контрастная
ультразвуковая
гистеросонография
(КУЗГСС) также могут
дать ценную
информацию.
Выводы






Рост эндометрия в циклах овариальной стимуляции и ГЗТ
является одним из важнейших условий успеха ВРТ
Пероральный путь назначения эстрагенов не является
идеальным в связи с метаболизмом половых стероидов и
альтернативные пути введения препаратов должны
применятся
В настоящее время нет маркеров имплантации, которые
имели бы клиническое значение
Общепризнанная толщина эндометрия при «тонком
эндометрии» не определена, однако 6 мм и менее
ассоциирована с очень низкой частотой имплантации
Клинически значимым является наличие выраженной
патологии эндометрия, с изменением морфологической
структуры эндометрия, что обычно наблюдается при
синдроме Ашермана
В настоящее время нет доказанных с научной точки
зрения методов увеличения толщины при «тонком
эндометрии
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
WWW.MYIVF.SPB.RU
BOYARSKY@POCHTA.RU
+7-911-772-03-81
Эстроген является основным фактором, который определяет
продолжительность окна имплантации в матке.
Как показано на мышиной модели, высокий уровень эстрогенов и
длительное их назначение может вызвать рефрактерность эндометрия.
Ориентация бластоцисты в полости матки
Прикрепление бластоцисты
Инвазия бластоцисты
% случаев
Дифференциальная экспрессия пиноподий в
естественных циклах, циклах индукции суперовуляции и
циклах с применением препаратов эстрадиола и
прогестерона.
80
70
60
50
40
30
20
10
0
индукция
суперовуляции
естественный цикл
циклы Э/П
17 18 19 20 21 22 23 24
День менструального цикла
G. Nikas Pinopodes as markers of endometrial receptivity in clinical practice.
Human Reproduction, v.14, Suppl. 2, p. 99-106, 1999
Пероральное назначение эстрадиола хорошо переносится пациентками.
Следует отметить, что после перорального введения, этрадиол (Е2)
активно метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и в печени. В
организме E2 легко преобразуется в эстрон (E1) и эстрон-сульфат (E1S), с
уровнем Е1 в три-шесть раз выше, чем E2. Эстрон является слабым
эстрогеном с низким сродством для обоих α и β рецепторов эстрогенов.
Таким образом, так называемый первый пассаж через печень значительно
снижает активность эстрадиола.
Paulson R. «Гормональная индукция рецептивности эндометрия»,
Fertil.Steril., т. 96, стр. 530-5, 2011
Пути назначения эстрадиола и прогестерона
Путь назначения
Эстрадиол
Прогестерон
Пероральный
Наиболее часто
применяется
Высокое соотношение Е1/Е2
Выраженный метаболизм
при первом пассаже.
Непрактично для
вспомогательной
репродукции.
Трансдермальный
Устойчивый уровень
эстрадиола, обходит
первый пассаж через
печень
Нецелесообразно ввиду
выраженного метаболизма
в коже высокий уровень 5αредуктазы
Внутримышечный
Возможен, но не
применяется
Высокий уровень в
сыворотке
Вагинальный
Высокий уровень в ткани
эндометрия.
Низкий уровень
соотношения Е1/Е2
Высокий уровень в
эндометрии
Paulson R. «Гормональная индукция рецептивности эндометрия»,
Fertil.Steril., т. 96, стр. 530-5, 2011
Krasnow J. с соавт. «Сравнение влияния трансдермального и перорального
путей применения эстрадиола на рецептивность эндометрия», Fertil.Steril.,
т. 65, стр. 332-6, 1996
В данном исследовании были изучены особенности рецептивности
эндометрия при пероральном и трандермальном применения эстрадиола.
Было показано, что трансдермальный эстрадиол может вызывать
адекватный рост эндометрия с выраженными показателями
рецептивности, несмотря на более низкую концентрацию эстрадиола в
крови. Авторы полагают, что супрафизиологические уровни эстрадиола при
пероральном применении могут отрицательно влиять на рецептивность
эндометрия.
Zhang X. с соавт. «Повышенная толщина эндометрия ассоциирована с улучшением
исходов у выбранной группы пациентов ЭКО-ПЭ», Fertil.Steril., т. 83, стр. 336-40,
2005
Использование эстрадиола во время
стимуляции.
Частота
имплантации
Толщина
эндометрия (мм)
Частота выкидыша
Эстрадиол во
время лютеиновой
фазы
Эстрадиол с 7 дня
стимуляции и во
время лютеиновой
фазы
Контроль
35,9%
49,4%
17,6%
10,3
11,6
11,1
16,1%
16,0%
20,0%
Kornilov N. et al. Эффект экзогенного эстрадиола на исход ЭКО., O-052, ESHRE-1999
Demir B. с соавт. «Назначение эстрадиола у пациенток с тонким
эдометрием в программе ИКСИ», Gynecological Endocrinology, 2012; Early
Online: 1–4
В данном исследовании изучалось назначения эстрадиола у пациенток с
тонким эндометрием в программе ИКСИ. При обнаружении эндометрия 8
мм и менее на день назначения ХГЧ, пациенты были разделены на 2
группы. 57 пациенток получали 4 мг эстрадиола перорально, 60 пациенток
вошли в контрольную группу. Не было найдено статистически значимых
различий в частоте наступления беременности, частоте имплантации и в
частоте выкидышей.
Palomino A. с соавт. «Различия в экспрессии интегрина и рецептора к прогестерону во время
окна имплантации у нормально-овулирующих женщин пролеченных с кломифенцитратом»,
Fertil.Steril., т.83, стр. 587-93, 2005.