Лекция 5. Гипертоническая болезнь Нарушения водно

Лекция 5.
Гипертоническая болезнь
Обмен Са и его нарушения
Гипотезы, объясняющие возникновение
и развитие гипертонической болезни
Гипертоническая болезнь является полигенным
заболеванием
Гены, которые участвуют в патогенезе
гипертонической болезни, как минимум, несколько
десятков
Лишь небольшая часть этих генов в конкретном
случае отвечает за повышение давления, причем их
комбинация может быть разной у разных больных
Вклад каждого генетического локуса может быть
небольшим
Имеет место феномен взаимодействия генов
(наблюдается как аддитивность, так и взаимное
ослабление или усиление эффекта)
Эффект генов может модифицироваться факторами
среды (повышенное потребление соли, хронический
стресс)
Исследование генов кандидатов
Ренин-ангиотензин-альдостероновая
система
Эндокринные (АКТГ, вазопрессин,
предсердный натрийуретический
гормон и местные системы регуляции
давления (эйкозаноиды, эндотелин,
брадикинин).
Симпато-адреналиновая система
Мутации в ангиотензин-превращающем
ферменте (АПФ)
Обнаружен полиморфизм гена АПФ
(делеция/вставка в районе 16 интрона
длиной 257 нп). В некоторых популяциях у
носителей DD-аллеля риск повышения
давления составляет около 10%.
Наличие определенных вставок или
делеций в гене, кодирующем АПФ, не
влияло на артериальное давление при
нормальном потреблении соли, но
коррелировало с развитием АГ при
повышенном потреблении соли (японская
популяция).
Мутации в ангиотензиногене
Ангиотензиноген - белок из класса глобулинов,
состоит из 453 аминокислот. Уровень
ангиотензиногена повышается под действием
кортикостероидов, эстрогена, тироидного
гормона и ангиотензина II.
Мутация Меt235Thr в ангиотензиногене,
сопровождающаяся изменением в структуре
промотора гена, приводит к увеличению
количества ангиотензиногена на 20% и к
повышению артериального давления. Связь АГ
с величиной экспрессии ангиотензиногена
подтверждена в исследованиях, проведенных
на разных популяциях.
Мутации в рецепторе ангиотензина и аддуцине
Выявлено несколько десятков одиночных нуклеотидных
замен в гене рецептора АТ1, для части из которых
обнаружена связь мутации с повышением давления.
Аддуцин –белок цитоскелета, состоящий из трех
субъединиц (γ). Мутации обнаружены во всех трех
субъединицах, с повышенным уровнем артериального
давления коррелирует замена Gly460Trp в -субъединице
аддуцина. У мышей линии МHS около 50% изменчивости
давления обусловлено полиморфизмом этого гена.
Аддуцин регулирует активность Na,K-АТФазы,
участвующей в переносе Na через базолатеральную
мембрану эпителия почек. Мутация аддуцина снижает
интернализацию и эндоцитоз Na,K-АТФазы, что
увеличивает реабсорбцию Na.
Дефект гена, кодирующего
альдостерон
АКТГ
Ген, кодирующий
синтез кортизола
Ген, кодирующий
синтез альдостерона
Мутации натрийуретического фактора
предсердия
По-видимому, в возникновении гипертензии у мышей с
отсутствием гена, кодирующего проANP (мыши (-/-))
ответственен высокий уровень катехоламинов в плазме
крови. У этих мышей в надпочечниках существенно
возрастает активность тирозингидроксилазы, фермента,
являющегося скорость-лимитирующим в цепи
ферментативного синтеза катехоламинов.
Мутация по рецептору ANP у мышей приводит к
повышенному давлению и хронической сердечной
недостаточности. У этих мышей к повышению давления
приводит увеличение уровня ANG II и альдостерона.
-Андренэргические рецепторы
При молекулярном клонировании гена и
кДНК бета-адренергических рецепторов
(1-477 аминокислот, 2-413
аминокислот) млекопитающих
выявились неожиданные особенности.
В этом гене нет интронов, вместе с
генами гистонов и интерферона он
составляет единственную группу генов
млекопитающих, лишенных этих
структур.
Мутации в -адренорецепторах (-AR)
У людей с гипертонической болезнью частоты
мутаций Arg16Gly и Gln27Glu в 2-AR выше, чем
у здоровых. Однако это обеспечивает увеличение
давления лишь на 2% и не во всех популяциях.
На скандинавской популяции показано, что
мутации гена 1-AR Gly389Arg и Ser49Gly
ассоциирует с достоверным увеличением
уровнем диастолического давления.
Мутации, вызывающие изменение
периферического сопротивления
Периферическое сопротивление отражает
суммарный баланс между вазоконстрикторными
и вазодиляторными механизмами. Для
гипертонической болезни человека и животных
моделях гипертензии описаны дефекты в
вазодиляторных механизмах и усиление
вазоконстрикторных механизмов. Центральными
в этих механизмах были изменения в
сигнальных путях, включаемых рецепторами,
сопряженными с G-белками
Роль дефектов в сигнализации через Gбелки в возникновении АГ
Наилучшим образом изменения в путях передачи сигнала
при гипертензии, по-видимому, объясняются изменениями,
происходящими на пути, расположенном после рецептора,
то есть, на уровне G-белков. Для путей, связанных с Gs и
аденилатциклазой (вазодилятация), повреждение
сопряжения G-белка с рецептором обеспечивает снижение
функции G-белка, а также увеличение экспрессии/
активности киназ, связанных с G-белком, которые
препятствуют прохождению сигнала через G-белки.
Для механизмов, связанных процессом вазоконстрикции
(осуществляемых через Gi- или Gq- белки), изменения
происходят при влиянии на различные рецепторы, что
также согласуется с расположением эффекта ниже
рецепторов
Для систем, связанных с Gi, описано усиление функции Gi
при гипертензии
Механизм передачи сигнала через Gбелки и роль RGS
Gβγ гетеродимер служит для сопряжения Gα с рецептором и для ингибирования
спонтанного освобождения GDP (действует на Gα как ингибитор диссоциации
гуаниловых нуклеотидов “GDI”). После связывания лиганда 7TM рецепторы
стимулируют вход сигнала, действуя на Gα как фактор обмена гуаниловых
нуклеотидов (GEF), облегчая освобождение GDP и связывание GTP, а также
освобожение Gβγ димера. Gα со связанным GTP и комплекс Gβγ действуют как
модуляторы ферментов и ионных каналов. Регулятор передачи сигнала через Gбелки (RGS) обеспечивает терминацию сигнала, действуя как белок,
активирующий GTPaзу (GAPs) Gα, увеличивая скорость гидролиза GTP.
Мутации в сигнальных каскадах
G-белки. В геноме человека идентифицировано
более 20 генов, кодирующих различные
субъединицы G, 5 генов - G и 12 генов –Gγ.
Мутация гена -субъединицы Т393С
ассоциирована с повышенным АД, причем оно
увеличивается у людей курящих и
злоупотребляющих алкоголем.
Мутация в гене -субъединицы С825Т
свидетельствует об ассоциации этого аллеля с АГ.
У европейцев преобладает ЕС-аллель,
африканцев – Т у азиатов частота аллелей
одинакова.
Структура и функции белков семейства RGS
Белки RGS регулируют GTPазную активность G-белков. Известно 17
RGS человека. Первыми у человека были обнаружены в В и Тлимфоцитах RGS1 и RGS2. Все RGS белки содержат RGS-бокс (120
аминокислот), обеспечивающий взаимодействие с Gα.
Для RZ- или A-подсемейства, например, RGS17, характерно наличие Nконцевой полицистеиновой области (“Cys”), которая может быть
обратимо пальмитилирована. R4- или B-подсемейство ( RGS2 и RGS21)
такого домена не содержат. RGS 6 и 7содержат Gγ-подобный или
“GGL” домен.
RGS-бокс обнаружен у членов семейства киназ, сопряженных с Gбелками (GRK-подсемейство) и у белокв АКАР
RGS2 экспрессируется в мозге, особенно в больших количествах в
базальных ганглиях, где он, взаимодействуя с альфа-актинином,
влияет на функцию NMDA рецепторов.
Мыши, гомозиготные и гетерозиготные по одному из аллелей,
кодирующих дефектный RGS2, имеют повышенное давление, дефекты
в сосудах сетчатки, обусловленные сокращением сосудов сетчатки, и
продленным действием веществ, влияющих на вазоконстрикторную
функцию in vivo.
Структура белков семейства RGS
Изменения в системе передачи сигнала
через G-белки, ассоциированные с
гипертензией
Схематическое представление каскада G-белок-эффекторы в
сочетании с регуляторными белками, включая G-белок рецепторную
киназу (GRK) и белок, регулирующий передачу сигнала через G-белки
(RGS). Стрелки показывают примеры генетических вариантов, которые
описаны как ассоциированные с АГ.
Белки-регуляторы,
ассоциированные с G-белками
RGS2 является членом семейства белковых
регуляторов, ассоциированных с G-белками, которые
облегчают проявление GTPазной активности,
включая, таким образом, G-белки.
Их эффект, в частности, обеспечивается действием
на белки семейства Gq (хотя некоторые эффекты
RGS2 обусловлены ослабление сигнала через Gsбелки). У мышей с нокаутом RGS2 наблюдается
повышенное артериальное давление.
Таким образом, изменения в функции RGS2, по
видимому, являются критичными для регуляции
суммарного эффекта активации вазодиляторных и
вазоконстрикторных сигнальных путей. Очевидно,
этот ген может быть тем геном, который вовлечен в
развитие гипертензии.
Дефекты в системах передачи
сигнала через G-белки
ß3 субъединица G-белков (GNB3, который
связан с активацией через Gi),
Субъединица Gs (GNAS1)
Киназа рецепторного G-белка GRK4, которая
преимущественно действует через белок Gs и
является важным регулятором путей,
проходящих через G-белки при гипертензии
Дополнительным кандидатом, дефект
которого может вызвать повышение
давления, является регулятор 2 передачи
сигнала через G-белки (RGS2).
Фосфолипазы А2
Фосфолипазы A2 включают несколько неродственных
семейств белков с общей ферментативной активностью.
Два наиболее существенных семейства представляют
собой секретируемые и цитоплазматические фосфолипазы
A2. Кроме того, есть семейства, включающие Ca2+
независимые фосфолипазы А2 (iPLA2) и липопротеидассоциированные PLA2s (lp-PLA2).
Цитоплазматические PLA2 также могут быть Caзависимыми, но они отличаются от секретируемых по массе
и трехмерной структуре PLA2 (они содержат более 700
остатков). Цитоплазматические PLA2 имеют C2-домен и
большой каталитический домен.
Эти фосфолипазы вовлечены в сигнальные пути, например
в сигнализацию при воспалении. Они производят
арахидоновую кислоту, являющуюся сигнальной молекулой
и предшественником эйкозаноидов.
iPLA2 участвует в индуцированной Ang II
регуляции транскрипции RGS2 в гладких
мышцах сосудов
Для мышей, дефицитных по гену Rgs2, характерна тяжелая
гипертензия, генетические варианты RGS2 наблюдаются у
гипертензивных пациентов. Регуляция уровня иРНК для RGS2
ангиотензином II (Ang II) в гладких мышцах сосудов является важным
механизмом в регуляции кровяного давления.
Существенную роль в регуляции уровня иРНК для RGS2 под действием
Ang II играет фосфолипаза A2 (iPLA2 ), класс VIA. Ингибирование этого
фермента тремя независимыми способами: фармакологическим
(бромфеноллактоном), подавлением экспрессии iPLA2 антисенснуклеотидами и удалением гена (iPLA2 - ноль мыши) устраняет
индуцированную Ang II регуляцию уровня иРНК для RGS2.
Восстановление экспрессии iPLA2 в гладких мышцах сосудов у iPLA2 –
ноль мышей восстанавливает способность Ang II регулировать
экспрессию иРНК RGS2. Восстановление экспрессии рецептора Ang II
не оказывает влияния на этот процесс. У мышей дикого типа, но не у
iPLA2 –нуль мышей, Ang II значительно стимулирует активность iPLA2.
Продукты реакции, осуществляемой iPLA2, арахидоновая кислота и
лизофосфатидилхолин, обеспечивают регуляцию уровня иРНК RGS2
Точный механизм действия iPLA2 на экспрессию RGS2 неизвестен
Другие мутации, вызывающие
повышение АД
Сокращение гладких мышц сосудов обусловлено активацией
миозина, что связано с увеличением уровня внутриклеточного Са.
Но при гипертонической болезни происходит также пролиферация
клеток и утолщение стенок сосудов, что дополнительно повышает
давление. Используемый в настоящее время набор лекарств в
основном направлен на расслабление мышц сосудов, но не влияет
на пролиферацию клеток сосудов, вследствие чего утолщение
стенок сосудов необратимо.
Установлено наличие избытка активированной формы миозина у
SHR. Активация миозина вызвана мутацией, затрагивающей ген
киназы легких цепей миозина, что увеличивает количество иРНК,
кодирующей эту киназу.
Мутация (небольшая вставка (CT)22-28(AG)22 ) находится в
промоторе гена. Вставка слегка меняет форму гена, и увеличивает
ацетилирование гистона в области промотора, что делает
регуляторный элемент более доступным для связывания фактора
регуляции транскрипции.
Фактор регуляции транскрипции, который легче связывается с
мутированным геном, является частью сигнального пути, который
активируется белком Ras. При блокаде сигнального пути за счет
мутации Ras у SHR ингибируется пролиферация гладкомышечных
клеток сосудов и развитие гипертензии.
Эндотелин и его роль в регуляции АД
Эндотелин-1 (EDN1), пептид, состоящий из 21
аминокислоты, является сильным
вазоконстриктором. EDN1 синтезируется из
белка-предшественника, содержащего 212аминокислот, препроEDN1, через несколько
стадий протеолиза. Эндотелин-превращающий
фермент (ECE) представляет собой
нейтральную Zn-зависимую эндопротеазу и
расщепляет пептидную связь Trp73-Val74 в
предшественнике EDN1 с получением зрелого
EDN1
Мутации в эндотелин-превращающем
ферменте
Выявление мутаций в гене ECE1 у 1873
индивидуумов в Японии идентифицировали одну
замену аминокислоты, ассоциированную с
гипертензией у женщин. Систолическое давление у
женщин, гомозиготных по дефектному гену, было на
6,44 мм рт столба выше, чем у женщин с
нормальным генотипом.
У одного из гипертензивных пациентов была
идентифицирована миссенс-мутация в ECI1 (G36R),
но не наблюдалось мутаций в EDN1. У тучных
субъектов наличие замены Lys198Asn в EDN1
ассоциировано с гипертензией.
Эти данные показывают, что вазоконстрикция через
EDN-ECE может быть важной системой, вовлеченной
в повышение давления, по крайней мере, в японской
популяции.
Гипертензия и метаболический синдром
Инозитол-полифосфатфосфатаза 1 (INPPL1, SHIP2)
является негативным регулятором передачи сигнала от
инсулина, мутации в этом ферменте ассоциированы с
гипертензией, тучностью и диабетом 2 типа в семьях с
наследуемым диабетом в Великобритании, у которых
имеется метаболический синдром.
В соответствии с данными, полученными при
исследовании людей с моногенетическими
расстройствами, приводящими к возникновению
гипертонии, установлено, что у крыс генетические
вариации в механизмах регулирующих транспорт
хлорида натрия также могут вносить вклад в
наследуемые изменения кровяного давления. Кроме
того, природные изменения в этих генах по неизвестной
причине вносят вклад в нарушение метаболизма
жирных кислот и аккумуляцию жира, приводя к развитию
метаболического синдрома.
Скрининг генома SHR
Идентифицировано 376 генов, которые
по-разному экспрессируются у SHR и
WKY (контрольная линия) которые, в
основном, связаны с 17
метаболическими/сигнальными путями.
Некоторые из них относятся к регуляции
деятельности сердечно-сосудистой
системы, однако есть гены, не
относящиеся к регуляции давления.
Скрининг генома человека
В Англии проведено исследование на
1599 семьях. Обнаружено несколько
локусов (на 2, 5, 6 и 9 хромосомах),
которые могут иметь отношение к
развитию гипертонической болезни.
В других исследованиях показано
наличие таких локусов на 1, 2, 8, 11, 12,
15, 16, 18 и 19 хромосомах.
Кальций и его роль в организме: общие
характеристики
Содержание кальция в организме взрослого человека
составляет примерно 1 кг.
Распределение кальция в организме человека: 99%
кальция локализовано в костях , где вместе с фосфатом
он образует кристаллы гидроксиапатита , составляющие
неорганический структурный компонент скелета.
Кость - это динамическая ткань, претерпевающая
перестройку в зависимости от нагрузки; в состоянии
динамического равновесия процессы образования и
резорбции костной ткани сбалансированы. Большая
часть кальция кости не может свободно обмениваться с
кальцием внеклеточной жидкости .
В дополнение к своей роли механической опоры кости
служат огромным резервуаром кальция. Около 1%
кальция скелета легко обменивается с кальцием
раствора , еще 1% общего количества находится в
надкостнице, и вместе эти два источника составляют
мобильный запас кальция .
Регуляция уровня кальция в
плазме крови
Количество кальция во внеклеточной
жидкости регулируют два гормона путем
изменения транспорта кальция через
мембрану, отделяющую внеклеточную
жидкость от периостальной жидкости.
Паратиреоидный гормон и кальцитриол
(витамин D) увеличивают концентрацию
кальция в плазме. Кальцитонин способен
предотвращать эти эффект.
Мишени этих гормонов - костная ткань, почки
и тонкий кишечник
Дополнительные факторы,
регулирующие уровень кальция в плазме
В регуляции метаболизма кальция и
фосфора участвуют и другие факторы: ПТГподобные пептиды , цитокины ( интерлейкин1, интерлейкин-2, интерлейкин-6;
трансформирующие факторы роста: TGF
альфа и TGF бета; факторы некроза
опухолей TNF альфа и TNF бета),
тромбоцитарный фактор роста PDGF,
инсулиноподобные факторы роста ИФР-I
(IGF-I), ИФР-II (IGF-II), а также ИФРсвязывающие белки.
Паратиреоидный гормон
Паратироидный гормон (ПТГ), синтезируется в
паращитовидных железах в виде предшественника
- препроПТГ , содержащего 115 аминокислот. В
ходе процессинга препроПТГ превращается в
проПТГ (90 аминокислот) и затем в зрелый
секретируемый ПТГ. Зрелый ПТГ содержит 84
аминокислоты ( ПТГ1-84 ). В печени , почках ,
костях и самих паращитовидных железах ПТГ1-84
метаболизируется с образованием C-концевого, Nконцевого и среднего фрагментов. Гормональной
активностью обладает ПТГ1-84 и N-концевой
фрагмент (содержащий, по крайней мере, первые
26 аминокислот). Именно эта часть молекулы ПТГ
отвечает за связывание с рецепторами на клеткахмишенях.
Паратиреоидный гормон
ПТГ - одноцепочечный пептид, состоящий из
84 аминокислотных остатков (мол.масса 9500)
и не содержащий углеводов или каких-либо
других ковалентно-связанных компонентов.
Вся биологическая активность принадлежит
N-концевой трети молекулы: ПТГ (1-34)
полностью активен. Область 25-34
ответственна в первую очередь за
связыванием с рецептором .
N-концевые фрагменты 1-34 и даже 1-29
обладают значительной биологической
активностью. Вместе с тем фрагмент 2-34
этой активностью не обладает. По-видимому,
N-концевой аланин крайне важен для
осуществления функции гормона.
Секреция и регуляция уровня ПТГ
Скорость секреции ПТГ зависит прежде всего от
концентрации Ca2+ в сыворотке крови. На клетках
паращитовидных желез имеются рецепторы ионов кальция,
сопряженные с G-белками.
Даже незначительное снижение концентрации кальция
быстро стимулирует секрецию ПТГ. На секрецию влияют
также изменения концентрации магния в крови и изменения
запасов магния в тканях: повышение концентрации Mg2+
подавляет секрецию ПТГ. Транскрипция гена ПТГ и синтез
препроПТГ контролируются витамином D.
Присутствие биологически активного ПТГ в сыворотке
крови в случаях, когда уровень кальция достигает 10,5 мг%
и более, служит признаком гиперпаратиреоза .
В паращитовидных железах сравнительно мало
накопительных гранул , и количество гормона в них может
обеспечить максимальную секрецию лишь в течение 1,5 ч.
Таким образом, процессы синтеза и секреции ПТГ должны
идти непрерывно.
Гомеостаз фосфора и ПТГ
Кристаллы гидроксиапатита в костях состоят
из фосфата кальция . Когда ПТГ стимулирует
растворение минерального матрикса кости,
фосфат высвобождается вместе с кальцием.
ПТГ повышает также выведение фосфата
через почки. В итоге суммарный эффект ПТГ
на кости и почки сводится к увеличению
концентрации кальция и снижению
концентрации фосфата во внеклеточной
жидкости
Тем самым предотвращается возможность
перенасыщения плазмы крови кальцием и
фосфатом и выпадения кристаллов фосфата
кальция
Гомеостаз кальция и ПТГ
ПТГ восстанавливает нормальный уровень кальция во
внеклеточной жидкости путем прямого воздействия на
кости и почки и опосредованного (через стимуляцию
синтеза кальцитриола) на слизистую кишечника.
ПТГ :
повышает скорость растворения кости (вымывание как
органических, так и неорганических компонентов), что
обеспечивает переход кальция во внеклеточную
жидкость;
снижает экскрецию кальция почками, способствуя
повышению концентрации этого катиона во внеклеточной
жидкости;
стимулируя образования кальцитриола увеличивает
эффективность всасывания кальция в кишечнике.
Быстрее всего проявляется действие ПТГ на почки, но
самый большой эффект дает воздействие на кости.
Таким образом, ПТГ предотвращает развитие
гипокальциемии при недостаточности кальция в пище ,
но этот эффект осуществляется за счет вещества кости.
Паратиреоидный гормон:
патофизиология
Недостаток ПТГ приводит к гипопаратиреозу .
Биохимические признаки этого состояния - сниженный
уровень кальция и повышенный уровень фосфата в
сыворотке крови.
Симптомы: высокая нейромышечная возбудимость,
приводящая (при умеренной тяжести) к судорогам и
тетанические сокращения мышц. Тяжелая острая
гипокальциемия ведет к тетаническому параличу
дыхательных мышц, ларингоспазму, сильным
судорогам и смерти. Длительная гипокальциемия
сопровождается изменениями в коже, развитием
катаракты и кальцификацией базальных ганглиев
мозга.
Причиной гипопаратиреоза обычно служит случайное
удаление или повреждение паратиреоидных желез при
операциях на шее (вторичный гипопаратиреоз), но
иногда болезнь возникает вследствие аутоиммунной
деструкции паратиреоидных желез (первичный
гипопаратиреоз).
Псевдогипопаратиреидоз
При псевдогипопаратиреозе - наследственном
заболевании - эндокринная железа
продуцирует биологически активный ПТГ, но
органы-мишени к нему резистентны, т.е. он не
оказывает эффекта, в результате возникают те
же биохимические сдвиги, что и при
гипопаратиреозе. Они сопряжены обычно с
такими нарушениями развития как малый рост,
укороченные пястные и плюсневые кости,
задержка умственного развития. Существует
несколько типов псевдогипопаратиреоза; их
связывают: 1) с частичным дефицитом
регуляторного Gs-белка аденилатциклазного
комплекса, 2) с нарушением какого-то этапа, не
относящегося к механизму образования цAMФ
Гиперпаратиреоз
Гиперпаратиреоз , избыточная продукция ПТГ, возникает
обычно вследствие аденомы паратиреоидных желез, но
может быть обусловлен гиперплазией или продукцией ПТГ
злокачественной опухолью. Биохимические критерии
гиперпаратиреоза - повышенные уровни кальция и ПТГ и
сниженный уровень фосфата в крови. В запущенных
случаях гиперпаратиреоза можно наблюдать выраженную
резорбцию костей скелета и различные повреждения почек
, включая камни в почках , частое инфицирование мочевых
путей и (в отдельных случаях) снижение функции почек.
Вторичный гиперпаратиреоз, характеризующийся
гиперплазией паратиреоидных желез и гиперсекрецией
ПТГ, можно наблюдать у больных с почечной
недостаточностью. Развитие гиперпаратиреоза у этих
больных обусловлено снижением синтеза 1,25-(OH)2-D3 из
25-OH-D3 в патологически измененной паренхиме почек и,
как следствие, нарушением всасывания кальция в
кишечнике ; это нарушение в свою очередь вызывает
вторичное высвобождение ПТГ как компенсаторную
реакцию организма, направленную на поддержание
нормальных уровней кальция во внеклеточной жидкости
Рецептор ПТГ
ПТГ связывается с мембранным рецептором с м. м. 70 000.
В клетках почек и кости рецепторы идентичны; в клетках, не
являющихся мишенями ПТГ, этот белок отсутствует.
Взаимодействие гормона с рецептором инициирует
типичный каскад событий: активация аденилатциклазы увеличение содержания кальция в клетке фосфорилирование специфических внутриклеточных
белков киназами - активация внутриклеточных ферментов
или белков, определяющих биологическое действие
гормона
Рецепторы ПТГ присутствуют на остеобластах и остеоцитах
, но отсутствуют на остеокластах.
При повышении уровня ПТГ происходит активация
остеокластов и усиливается резорбция костной ткани . Этот
эффект ПТГ опосредуется остеобластами: под влиянием
ПТГ они начинают секретировать ИФР-I и цитокины
(например, интерлейкин-1 и гранулоцитарномакрофагальный колонийстимулирующий фактор (GM-CSF)
.Эти вещества активируют остеокласты. Возрастание
концентрации кальция в сыворотке наблюдается уже через
30-60 мин после усиления секреции ПТГ.
Действие ПТГ на костную ткань
Внутриклеточным посредником ПТГ служит,
видимо, ион кальция . Первое проявление
эффекта ПТГ состоит в снижении концентрации
кальция в перицеллюлярном пространстве и
возрастании его внутри клетки. Опосредованное
ПТГ увеличение внутриклеточного кальция
стимулирует синтез РНК в клетках кости и
высвобождение ферментов, участвующих в
резорбции кости.
Эти процессы опосредованы присоединением
кальция к кальмодулину . В отсутствие
внеклеточного кальция ПТГ по-прежнему
повышает концентрацию cAMP , но уже не
стимулирует резорбцию кости.
Действие ПТГ на почки
ПТГ оказывает целый ряд эффектов на почки, а
именно: он влияет на транспорт ионов и регулирует
синтез кальцитриола . В нормальных условиях
свыше 90% кальция содержащегося в клубочковом
фильтрате, подвергается реабсорбции, но ПТГ
увеличивает реабсорбцию кальция в дистальных
извитых канальцах до 98% и более и тем самым
снижает экскрецию кальция с мочой
Резорбция фосфата в норме составляет 75-90% в
зависимости от диеты и некоторых других факторов;
ПТГ тормозит ресорбцию фосфата независимо от ее
базального уровня. ПТГ ингибирует также транспорт
ионов натрия , калия и бикарбоната
ПТГ стимулирует синтез 1,25(ОН)2D3 из 25(ОН)D3 в
проксимальных извитых канальцах. 1,25(ОН)2D3
усиливает всасывание кальция в тонкой кишке .
Тиреокальцитонин и кальцитонины
Тиреокальцитонин — гормон, вырабатываемый у
млекопитающих и у человека С-клетками щитовидной
железы. У низших животных, например, у рыб,
аналогичный по функциям гормон производится не в
щитовидной железе и называется просто кальцитонином.
По химической природе тиреокальцитонин является
полипептидным гормоном (м.м. 3600). Молекулы всех
кальцитонинов содержат по 32 аминокислотных остатка в
одной полипептидной цепи и кольцо из 7 аминокислотных
остатков на N–конце, последовательность которых не
одинакова у разных видов.
Препараты кальцитонина представлены синтетическим
кальцитонином человека и кальцитонином лосося.
Поскольку кальцитонин лосося обладает более высоким
сродством к рецепторам (по сравнению с кальцитонинами
млекопитающих), его эффект выражен в наибольшей
степени по силе и по продолжительности действия.
Функции тиреокальцитонина
Тиреокальцитонин принимает участие в регуляции
обмена кальция и фосфора в организме, влияя на
баланс активности остеокластов и остеобластов
Тиреокальцитонин снижает уровень кальция и
фосфата в плазме крови за счёт усиления поглощения
кальция и фосфата остеобластами. Он стимулирует
размножение и функциональную активность
остеобластов. Одновременно тиреокальцитонин
тормозит размножение и функциональную активность
остеокластов и процессы резорбции кости.
Кальцитонин обладает также анальгезирующим
действием, особенно при болях костного
происхождения. По-видимому, этот эффект обусловлен
действием кальцитонина на центральную нервную
систему.
Эффекты тиреокальцитонина
Кальцитонин действует через мембранные рецепторы с
7 трансмембранными доменами (в костях, почках),
изменяя уровень цАМФ, в результате чего тормозится
резорбция костей (под действием остеокластов),
стимулируется минерализация костей (под действием
остеобластов). На уровне организма это, в частности,
может проявляться снижением уровня кальция и
фосфатов в сыворотке крови и уменьшением экскреции
с мочой гидроксипролина.
Одновременно кальцитонин снижает реабсорцию Са и
фосфата в канальцах, что может привести к обратному
эффекту: увеличению уровня Са и фосфата в моче.
Краткосрочное применение кальцитонина приводит к
снижению объема и кислотности желудочного сока, а
также к снижению продукции панкреатического секрета
и к снижению содержания в нем трипсина и амилазы.
На этом действии основана его клиническая
эффективность при остром панкреатите
Остеопороз
Остеопороз - системное заболевание скелета,
характеризующееся потерей общей костной массы, в связи с
чем кости становятся хрупкими и ломаются даже при
небольших нагрузках. В буквальном переводе с греческого
слово «остеоропоз» означает «пористые кости».
Около 86% костной массы формируется в 10 — 14 лет.
Возраст достижения пика костной массы в разных частях
скелета варьирует от 17 до 25-ти лет. Затем кости начинают
терять плотность. Снижение плотности костей у мужчин
составляет 0,5, а у женщин 1—4% в год и постепенно
приводит к остеопорозу. При этом заболевании соотношение
органической и минеральной составляющих костного
вещества не меняется, но повышенная активность
остеокластов приводит к тому, что рассасывание кости идет
интенсивнее, чем ее формирование.
Остеопороз поражает весь скелет, но особенно кости бедра,
предплечья и позвонки. При отсутствии своевременного
лечения этого заболевания кости становятся очень хрупкими
и ломаются даже при незначительном падении или ушибе.
Остеопороз поражает также суставы, несущие тяжесть тела
(особенно тазобедренный и коленный), а также и все прочие:
обычно они становятся туго подвижными и болезненными.
Внешние проявления
остеопороза
Симптомы остеопороза
Уменьшение роста
Искривление позвоночника (т.е. кифоз). В некоторых
случаях кифоз развивается до такой степени, что
подбородок упирается в грудь, что может даже
затруднять дыхание.
Необъяснимые боли в спине
Хрупкость костей и образование трещин. При
значительном утончении костной структуры (низкой
костной массе) даже простой кашель или чихание
могут вызвать образование трещины в ребре. По
данным статистики, у людей старше 65 лет ежегодно
образуется около 60 000 трещин
Риск остеопороза и его
распространенность
Наибольшему риску заболевания остеопорозом
подвержены женщины постклимактерического
возраста. Это объясняется тем, что яичники
прекращают вырабатывать эстрадиол. Эстрадиол половой гормон, помогающий удерживать кальций и
другие минералы в костной ткани, что обеспечивает
прочность и здоровье костей, поэтому резкое
снижение уровня эстрогена после климакса приводит
к потере плотности костной ткани.
После 65 лет риск заболевания остеопорозом
повышается и у мужчин, так как мужcкие половые
гормоны (тестостерон) также способствуют
удержанию кальция в кости
В России остеопорозом страдают около 10 млн.
человек
Классификация
Первичный остеопороз (80-95%).
I. Постменопаузальный (тип I, женщины старше 55, мужчины старше
65).
II. Сенильный или старческий (тип II, у мужчин и женщин старше 70). В
происхождении этой формы остеопороза большая роль отводится
снижению активности гидролазы почек, приводящая к снижению
образования активной формы витамина D3 (кальцитриола) с
последующим уменьшением всасывания кальция в кишечнике.).
III. Ювенильный (10-14 лет, остеопороз неизвестной этиологии )
Вторичный остеопороз.
I. Заболевания эндокринной системы.
1. Эндогенный гиперкортицизм (при болезни или синдроме ИценкоКушинга).
2. Тиреотоксикоз.
3. Гипогонадизм.
4. Гиперпаратиреоз.
5. Инсулин-зависимый сахарный диабет.
6. Полигландулярная эндокринная недостаточность.
7. Длительное применение глюкокортикоидов.
Лечение остеопороза
Увеличение ежедневной дозы кальция
(1 – 2 г в день)
Кальцийтриол (витамин D)
Кальцитонин
Эстрогены (для женщин старшего
возраста) и тестостерон (для мужчин)
Микроэлементы (Мg, Cu, Zn)
Препараты, содержащие F