Хронический панкреатит: современные подходы к лечению

Хронический
панкреатит:
современные подходы
к лечению
Актуальность
проблемы
Заболеваемость ХП:
4-8 случаев на 100 тыс. населения в год,
распространенность в Европе – 25 случаев
на 100 тыс. населения.
Lohr J.M., 1998
ХРП:
25% всех обращающихся к гастроэнтерологу,
9-12% гастроэнтерологических коек.
Н.Б.Губергриц, 1998
Н.Б.Губергриц, Т.Н.Христич, 2000
З.Н.Шмигель и соавт., 1999
Увеличение распространенности заболеваний
ПЖ в Украине на 97,2% (2003 г. против 1997 г.)
Ю.О.Філіппов, І.О.Скирда, 2005
Диагностика ХП :
► Абдоминальный болевой
и диспепсический синдром
► Синдром мальабсорбции
► Физикальные данные
(при неосложненном ХП малоинформативны)
► Развитие сахарного диабета
или нарушение толерантности к глюкозе
► Инструментальная диагностика
(УЗИ, КТ, ЭРХПГ, релаксационная дуоденография)
► Лабораторная диагностика
(определение эластазы-1 в кале, сывороточной
амилазы, нарушений внешнесекреторной функции ПЖ)
► Дыхательные панкреатические тесты
Инструментальная
диагностика ХП :
► УЗИ
– наличие кальцинатов, расширения
панкреатического и желчного протоков,
псевдокист, неровности контуров, неоднородности
эхоструктуры, увеличения или уменьшения
размеров различных отделов ПЖ
► ЭРХПГ
– выявление деформации,
структур протоков, кальцификатов
► Компьютерная томография
– выявление кальцинатов, некроза и кист ПЖ,
оценка степени ее плотности
► Обзорная рентгенография ОБП
– выявление кальцинатов
Принципы лечения ХП
(P.G. Lankisch, 1999)
1. Алкогольная абстиненция.
2. Диета:
→ низкое содержание жира;
→ дробное питание небольшими порциями;
→ исключение продуктов, к которым
снижена толерантность;
→ при рефрактерной стеаторее
– среднецепочечные триглицериды;
→ при эндокринной недостаточности
– диабетическая диета.
3. Устранение болевого синдрома.
Создание функционального покоя
поджелудочной железе и купирование боли
Ингибирование панкреатической секреции
ПРЯМОЕ
соматостатин
даларгин
глюкагон
холинолитики
ОПОСРЕДОВАННОЕ
Угнетение секреции HCl
(холинолитики, Н2-блокаторы, ИПП)
Уменьшение синтеза секретина и ХЦК
Уменьшение объема и ферментной
активности панкреатического сока
Снижение протокового и тканевого давления
Купирование боли
Лечебный комплекс при ХРП
► Фамотидин
►
40 мг в/в капельно – 10 дней,
40 мг per os – 24-30 дней.
Преимущество – таблетированная и
инфузионная формы.
► Пиренцепин 20 мг инфузионно – 10 дней,
50 мг per os – 24-30 дней.
► Панкреатин 10000 ЕД 3 раза в день
► Эглонил 100мг/сут – 28 дней
Улучшение клинической картины – 5-10-й день
отсутствие жалоб – 14-18 день
УСГ: - уменьшение размеров ПЖ;
- повышение оптической плотности в области головки
И.И.Дегтярева, И.Н.Скрыпник,
В.М.Потяженко и соавт., 2001
Механизмы действия
Н2-гистаминоблокаторов
► Эффективное ингибирование продукции HCl
путем воздействия на гистаминовые рецепторы
2-го типа, локализующиеся в париетальных
клетках дна и тела желудка.
► Блокада мембранной гистаминзависимой
аденилатциклазы париетальных,
главных клеток желудка и панкреацитов
способствует снижению образования цАМФ,
который наряду с Ca2+ и кальмодулином,
является основным секреторным циклом,
ответственным за синтез Н+
и панкреатических ферментов.
Поколения
Н2-блокаторов гистамина:
1. Циметидин
(гистодил, тагамет, нейтронорм,
примамет и т.д.)
2. Ранитидин
(зантак, гистак, ранисан, рантак и т.д.)
3. Фамотидин (квамател , ульфамид,
гастросидин, ульцеран, фамосан и т.д.)
4. Низатидин (аксид)
5. Роксатидин (роксан)
Эквивалентные дозы
различных Н2-блокаторов:
1. Циметидин
- 800 - 1000 мг
2. Ранитидин
- 300 мг
3. Фамотидин
- 40 - 80 мг
4. Низатидин
- 300 мг
5. Роксатидин
- 150 мг
При ночной гиперсекреции НCl:
ИПП в стандартных дозах
+
Н2-блокаторы гистамина вечером
(фамотидин 20-40 мг)
ИПП – угнетают секрецию НCl
Н2-блокаторы гистамина – ингибируют
синтез НCl
Н2-гистаминоблокаторы
фамотидин при ХРП:
► обладает выраженным антисекреторным
эффектом;
► обеспечивает функциональный «покой»
ацинарным клеткам ПЖ;
► повышает резистентность панкреацитов;
► обратное развитие аутолиза ткани ПЖ;
► улучшает микроциркуляцию в ткани ПЖ;
М1-селективный холинолитик – пиренцепин:
► ↓ синтеза НСl; ферментов ПЖ;
► устраняют дуоденостаз, спазм сфинктера Одди;
► улучшение микроциркуляции в ПЖ на 50%.
20-30 мг/сутки через 12 ч. в/в или в/м
50 мг per os через 12 ч.
ИПП: одинаковы ли они или
имеются различия?

Да, они одинаковы
по механизму
действия
Омепразол
Ланзопразол
Пантопразол
Рабепразол
Эзомепразол
Другие
создаваемые
ИПП

→
→
→
→
→
→
→
Нет, они отличаются:
по химической структуре
по метаболизму
по фармакокинетике
по рН-селективности
по быстроте действия
по времени удержания рН>4
по профилю
межлекарственных
взаимодействий
→ по безопасности
→ по антигеликобактерному
эффекту
→ по клинической
эффективности
(при ГЭРБ и язвах желудка)
Ингибиторы
протонной помпы
► протонные помпы постоянно
регенерируют
max. ↓ кислотопродукции,
если РРI воздействуют на париетальные
клетки в момент выделения HCl;
► после нагрузочной дозы РРI (болюсно)
непрерывная инфузия (инактивация вновь
генерированных протонных помп)
↑ рН
↓ внутрипротоковой гипертензии в ПЖ;
► РРI поддерживают рН>6,0
в течение 84-99% времени суток.
Как лечить НР-инфекцию
у больных ХП?
(Маастрихтский консенсус III – 2005)
Терапия «первой линии» :
► ИПП – 2 раза в сутки
► кларитромицин – 500 мг 2 раза в сутки
► амоксициллин – 1000 мг 2 раза в сутки
(если в регионе первичная резистентность НР
к кларитромицину < 15-20%)
или
► ИПП – 2 раза в сутки
► кларитромицин – 500 мг 2 раза в сутки
► метронидазол – 500 мг 2 раза в сутки
(если резистентность НР к метронидазолу < 40%)
Длительность – 14 дней.
P. Malfertheiner et al., 2002.
Как лечить НР-инфекцию
у больных ХП?
Терапия «второй линии» :
► ИПП – 2 раза в сутки
► висмута субцитрат – 120 мг 4 раза в сутки
или – 240 мг 2 раза в сутки
► метронидазол – 500 мг 2 раза в сутки
► тетрациклин – 500 мг 4 раза в сутки
Терапия «третьей линии» :
После 2-х курсов различной терапии
– определение чувствительности
к антибиотикам.
P. Malfertheiner et al., 2002.
Синдром «возврата клиники»,
постэрадикационный
синдром

Возобновление старых симптомов или
появление новых симптомов после
проведения курса антигеликобактерной
терапии (в разные сроки)





Возможные причины «возврата клиники»
после эрадикации Нр-инфекции
Кислотная
гиперсекреция
из-за
симптома
«рикошета», гиперплазии энтерохромафинных и
париетальных клеток
Повышение функции париетальных клеток
вследствие регрессии воспаления в теле желудка
и антральном отделе
Исчезновение
связанных
с
Нр-инфекцией
ощелачивающих субстанций (аммония)
Прекращение
приема
антисекреторных
препаратов
Сохранение дисмоторных нарушений в желудке и
12-перстной кишке
Синдром «возврата клиники»,
постэрадикационный синдром
В чем надо быть уверенным?



Нет ли реинфекции
Действительно ли симптоматика
обусловлена наличием открытой язвы, или
это следствие дисмоторной или
язвенноподобной диспепсии,
сопутствующих заболеваний, особенно
ГЭРБ
Возможно, это появление язвы с другой
причиной (медикаментозной и т.д.)


Одним из путей нивелирования
симптомов кислотного рикошета
является назначение антацидов
после отмены АХБ-терапии,
антисекреторной терапии
Оптимальным антацидом в этой
ситуации является маалокс
Метаболизм ИПП
Неэнзиматическое
превращение
Рабепразол,
Пантопразол
Эзомепразол
Деметилированные
производные
CYP 2C19
P 450
CYP 3A4
рабепразол сульфон
Тиоэфир рабепразола
S-гидрокси
CYP 3A4
CYP 2C19
Омепразол
лансопразол
Лопина О.Д.
гидроксисульфон
P 450
CYP 3A4
3-гидрокси
Российский журнал Гастроэнтерологии,
Гепатологии, Колопроктологии. 2002, № 2, с. 38-44
CYP 2C19
СИОЗС – III поколение
антидепрессантов
(пароксетин)
Эффекты :
►
►
тимоаналептик;
стимулирующий;
►
►
►
седативный;
анксиолитик;
антифобический;
Преимущества :
►
►
►
высокая степень безопасности;
кардиотоксичность (-);
холинолитические эффекты (-);
Пароксетин– лидер по силе
►
►
►
блокады ОЗС :
↓ основной депрессивной симптоматики;
↓ тревоги;
↓ боли (антиноцицептивный эффект).
Пароксетин
– антидепрессант
сбалансированного действия.
Механизм действия :
блокада пресинаптического захвата
преимущественно серотонина :
►
►
►
►
слабое действие на дофамин
крайне слабо связывается с Н1 и Н2рецепторами
блокирует М-рецепторы
отсутствие активных метаболитов
↓ риск побочных эффектов.
Дозы 10 мг
:
20 мг (пожилой возраст)
утром
– до 4-х недель
Эффективность лечения:
Контроль- Основная
ная группа
группа
1. Улучшение
клинической картины,
дни
2. Устранение тревоги,
депрессии, дни
3. Отсутствие жалоб, дни
4. Тревожность, баллы
5–10
4–7
10–14
7–9
14–18
16,4±1,1
10–15
10,3±0,9
УСГ : ► уменьшение размеров ПЖ
► ↑ оптической плотности в области
головки ПЖ
І.М.Скрипник, О.Ф.Гопко, 2006
Эглонил
– атипичный нейролептик
и центральный холинолитик
ЦЕНТРАЛЬНОЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЕ
действия
■ устранение действия
■
■
внешних стрессфакторов
↓ тревоги и
депрессии
(тимолептическое
действие)
антиэметический
эффект
■ улучшение
■
■
кровоснабжения ЖКТ
↑ продукции
нейтральной слизи
СОЖ и СОДК
нормализация
моторики ЖКТ
не влияет на
кислотообразование в СОЖ
Схемы назначения Эглонила
при хроническом панкреатите
► Начало лечения
– 100 мг в сутки парентерально – 3-5 дней
► При необходимости,
в условиях стационара
– 100 мг 2 раза в сутки парентерально
► Через 5-7 дней следует перевести больного
на суточную дозу
50 мг 2 раза в сутки в капсулах
► При легком течении ХП
– 50 мг 2 раза в сутки в капсулах
Синтетические пептиды :
► даларгин (лей-энкефалин):
– ↓ желудочной и панкреатической секреции;
– антиноцицептивное действие;
– стресспротекторный эффект
15-25 мкг/кг веса в/в или в/м 2 раза в сутки
► соматостатин (стиламин, сандостатин):
– ↓ входа Са2+ в клетку (париетальные,
гастриноциты, панкреациты и главные);
– ↓ гастринемии;
– ↓ спланхнокровотока (ОП, ЖКК)
– ↑ микроциркуляции в ПЖ
регрессия аутолиза и панкреонекроза
ОП – инфузия 3-3,5 мкг/кг/ч – 12 часов
затем 100-200 мкг п/к 2-3 раза 5-7 дней
ХРП – 0,05-0,1 мг п/к 2 раза в день 5-7 дней
Дротаверина
гидрохлорид
40-80 мг в первые сутки в/в; в/м
Спазмолитический эффект
на гладкие мышцы более выражен,
чем у папаверина.
Зупанец И.А., Черных В.Ф.,
Черных В.П., Коваленко С.Н., 1995
В эксперименте :
Дротаверин превосходит метамизол Na
Стефанюк А.Г.
и соавт., 1998
Миогенные спазмолитики :
Мебеверин (дуспаталин)
– миогенный спазмолитик с селективным
действием на ЖКТ:
► > 90% адсорбируется в кишечнике
при приеме per os;
► активно метаболизируется в стенке кишечника и
печени неактивные метаболиты;
► блокада Na+-каналов препятствие спазма;
► блокада Сa2+-депо
ограничение выхода
К+ из клетки
препятствие гипотонии.
200 мг 2 раза в сутки
за 30 мин. до еды – 15 дней
Ингибиторы протеаз :
► недостаточно проникают в паренхиму ПЖ и
не ингибируют активные в ней протеазы;
► антибрадикининовый эффект
устранение болевого синдрома.
При с-ме «уклонения» ферментов:
–
–
гордокс 100-300 тыс. ЕД/сут.
контрикал 50000 ЕД/сут.
в/в капельно
дробно
Аллергические реакции
при многократном введении
Препараты EPL :
эссенциале форте Н
5-10 мл в/в струйно №5-10;
затем 2 капс. 3 р. в деь – до 2-3 мес.
Хронический
алкогольный панкреатит
Традиционная терапия:
►
►
►
►
антисекреторные
ферменты
антибиотики
спазмолитики
►
►
↓ клинических проявлений
↓ «уклонения» ферментов в кровь
+
эссенциале форте Н
(в/в 10 мл – 10 дней;
per os 6 капс./сутки – 3 мес.)
► улучшение внешне- и внутрисекреторной
функций ПЖ (↓ частоты верхнего обтурационного
типа панкреатической секреции)
►
↑ однородности ткани ПЖ при сонографии
Н.Б.Губергриц, Ю.А.Загоренко, 2003




Прокинетики :
10 мг 3 раза в сут.
– домперидон
за 30 мин. до еды.
– цизаприд
Антибиотики :  Антидепрессанты :
– макролиды
– Эглонил,
пароксетин
– цефалоспорины
– фторхинолоны
Синтетические аналоги Pg Е2 :
– энпростил
– мизопростол – 800 мкг/сут.
Улучшение микроциркуляции
в СОЖ и СОДК, ПЖ :
– кавинтон
– пентоксифилин
– низкомолекулярные гепарины
(↓ активацию трипсиногена)
Диагностика
экзокринной недостаточности
поджелудочной железы
1. Клинические признаки нарушения
всасывания (возникают при потере
90% функционирующей массы ПЖ):
→ Жиров и белков
(жирный стул, нарушение пищеварения,
потеря веса)
→ Витамина В12 (анемия) и других
жирорастворимых витаминов (А, Е, К, Б)
→ Кальция (боли в костях, остеопороз)
→ Стеаторея более 10 г/сутки при пребывании
больного на рационе, содержащем не менее
100 г жира (не позволяет разграничить
панкреатическую и кишечную стеаторею)
2. Функциональные исследования
экзокринной функции):
► Прямые тесты :
→ Секретин-холецистокининовый тест
(чувствительность 75%)
→ Тест Лунда (чувствительность — 70%)
► Непрямые тесты :
→ РАВА-тест
→ Эластаза-1 в кале
(чувствительность и специфичность – 95%)
→ Химотрипсин в кале
→ Нейтральный жир в кале, суточный вес кала
► Дыхательные тесты :
→ 13С-триглицеридный дыхательный тест
→ 13С-амилазный дыхательный тест
→ Тест с 13С-меченным яичным белком
Основные современные требования
к заместительной терапии
при ХП со стеатореей :
► высокое содержание липазы;
► умеренное – амилазы,
незначительное – протеаз;
► отсутствие желчных кислот;
► ферменты животного происхождения;
► панкреатин
в минимикросферической форме
(d = 0,8-1,6 мм);
Основные современные требования
к заместительной терапии
при ХП со стеатореей :
► липаза / колипаза < 1;
► кислотоустойчивая оболочка
минимикросфер (98,6% активности
липазы после инкубации в 0,1 н. HCl)
► оптимум действия при рН желудка 4-7;
► создание в 12-перстной кишке
содержания ферментов
– 10-20% от выделяющихся
при максимальной стимуляции ПЖ
у здоровых.
ХП с внешнесекреторной
недостаточностью ПЖ
Включение Н2-гистаминоблокаторов, ИПП
в эрадикационные комплексы
► снижение дозы ферментных препаратов;
► повышение эффективности
заместительной терапии.
При стеаторее ИПП ↑ всасывание жиров:
► омепразол – на 40%;
► рабепразол – на 70%.
Ю.А.Кучерявый, 2004
E. DiMagno et al., 2001
В развитии экзокринной недостаточности
ПЖ важную роль играет:
► избыточный бактериальный рост
в 12-перстной кишке;
► ↓ интрадуоденального уровня рН.
А.В.Яковенко, Н.А.Агафонова, Э.П.Яковенко и соавт., 2005
Микробиоценоз кишечника
у больных ХП в сочетании с СРК,
ассоциированным с КД
92% больных ХП – кишечный дисбиоз I-III стадии.
lg КОЕ/г фекалий
И.И.Дегтярева, И.Н.Скрыпник, 2004
10
8
6
4
2
0
Bifidobacterium
Lactobacillus Str. faecalis
- практически здоровые
- до лечения
E. coli
- после лечения
Эндотоксин
- важный фактор в патогенезе ХП
:
Эндотоксин – специфический ЛПС,
продуцируется гр (-) протеолитической флорой
толстой кишки.
Стимулятор продукции TNFα, IL-1,4
моноцитами и макрофагами:
► активация иммуновоспалительных процессов;
► ↑ коллагенообразования, ↑ фибротизации ПЖ.
КД
усиленная транслокация эндотоксина
системная эндотоксемия
Лактулоза 20-40 мг/сутки:
► закисление рН кишечника;
► ↓ кишечного эндотоксина.